Las LAM que acontecen tras un TPH efectuado a pacientes con LAM siempre han sido consideradas recaídas de la LAM inicial. Sin embargo, estos pacientes han recibido tratamientos con regímenes que incluyen antraciclinas y citarabina y, posteriormente, se han consolidado con un TPH, previo acondicionamiento con agentes alquilantes, antimetabolitos e ICT. Dado que la quimioterapia previa recibida, principalmente la dosis total acumulada de agentes alquilantes, se considera el factor de riesgo más importante para desarrollar una t-NM, alguna de estas LAM post-TPH podrían tratarse en realidad de una t-LAM. En la presente tesis doctoral, con el objetivo de analizar las características genéticas de las LAM post-TPH, se han analizado los datos citogenéticos y moleculares, en el momento del diagnóstico, de 151 pacientes trasplantados por una LAM y se han comparado con las características citogenéticas y moleculares que posteriormente presentaron los 58 pacientes de la serie que desarrollaron una LAM post-TPH. Al mismo tiempo, se han analizado en estos pacientes las variables descritas en la bibliografía que pueden tener una posible influencia en el desarrollo de una LAM post-TPH, así como la incidencia de las deleciones de TP53 (mediante hibridación in situ fluorescente) y su relación con el cariotipo complejo, el cariotipo monosómico y la deleción del cromosoma 5q. En este trabajo, los pacientes que desarrollaron una LAM post-TPH recibieron con más frecuencia un auto-TPH y presentaron, en el momento del diagnóstico, más s-LAM, más cariotipos complejos, un mayor número de alteraciones citogenéticas y más alteraciones desequilibradas. Por otro lado, las LAM post-TPH presentaron alteraciones cromosómicas relacionadas con la exposición previa a inhibidores de la topoisomerasa II y a agentes alquilantes con poca frecuencia. En una tercera parte de los casos se observaron las mismas alteraciones cromosómicas, asociadas o no a otras alteraciones, presentes en la LAM inical. Además, las LAM post alo-TPH presentaron más alteraciones citogenéticas y de mayor complejidad que las LAM post auto-TPH. La edad y el estado mutacional del gen de la NMP1, FLT3-ITD y FLT3-D835 al diagnóstico, la fase de la enfermedad y el número de ciclos de quimioterapia administrados previamente al TPH, el tipo de acondicionamiento recibido (agentes alquilantes vs ciclofosfamida e ICT), la profilaxis de la EICH (tratamiento inmunodepresor vs tratamiento inmunodepresor y metotrexato) y la presencia de EICH no se relacionaron, en el presente estudio, con el desarrollo de una LAM post-TPH. Todo ello parece indicar que el daño acumulado en el ADN de las CPH infundidas y el tratamiento previo al trasplante (inducción, consolidación y acondicionamiento) tiene menos influencia que la complejidad citogenética en el momento del diagnóstico, en el desarrollo de las LAM post-TPH. / Acute myeloid leukemias (AML) appearing after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) performed in patients with AML have always been considered as relapse of the original AML. However, these patients have been treated before HSCT with regimens that include anthracyclines and cytarabine and subsequently have been consolidated with HSCT, with conditioning regimens including alkylating agents, antimetabolites and, for some patients, total body irradiation (TBI). As the cumulated dose of alkylating agents is considered the most important risk factor for developing a therapy-related myelodysplasia or AML, some of these AML developing after-HSCT could be in fact therapy-related AML In order to characterize the genetic features of AML after-HSCT we have analyzed the cytogenetic and molecular characteristics at diagnosis in 151 AML patients submitted to HSCT and we have performed a comparison with the cytogenetic and molecular characteristics of 58 patients who developed an AML after-HSCT. In addition, we have analyzed the variables described in the literature that may have a potential impact on the development of AML after-HSCT, as well as the incidence of TP53 deletions (assessed by fluorescent in situ hybridization) and their relationship with the presence of complex karyotype, monosomal karyotype and deletion of chromosome 5q. In this study, patients who developed AML after-HSCT were submitted more often to an autologous HSCT and showed more frequently secondary AML, complex karyotypes, unbalanced karyotypic abnormalities and a higher number of cytogenetic abnormalities at diagnosis. On the other hand, AML after-HSCT showed a low frequency of chromosomal alterations related with previous exposure to topoisomerase II inhibitors and alkylating agents. One third of patients with AML developed after HSCT showed the same chromosomal alterations (either associated or not with additional alterations) as those detected at AML diagnosis. In addition, AML developed after allo-HSCT showed a higher number of cytogenetic abnormalities and more complex karyotypes than the AML arising after auto-HSCT. Age, mutational status of NMP1, FLT3-ITD and FLT3-D835 at diagnosis, disease state, the number of cycles of chemotherapy given prior to HSCT, the type of conditioning regimens (alkylating agents or cyclophosphamide and TBI), GVHD prophylaxis (immunosuppressive therapy and methotrexate or immunosuppressive therapy only) and the presence of GVHD have not been significantly associated with the development of AML after-HSCT. The results of our study suggest that the pre-transplant treatment (induction, consolidation and conditioning regimen) and the cumulative damage in the DNA of the HSC infused (in cases of auto-HSCT) have less influence in the development of AML after-HSCT than the cytogenetic complexity of AML at the time of diagnosis.

El principal objetivo de esta tesis consiste en demostrar que las intervenciones psicosociales específicas mejoran el sufrimiento y el malestar de los pacientes en situación de final de vida que reciben cuidados paliativos, especialmente en aquellos que tienen un alto nivel de sufrimiento o malestar emocional. Para ello se ha analizado la evolución de parámetros psicológicos y espirituales de 8333 pacientes, visitados por 137 profesionales de 29 equipos de atención psicosocial en un estudio de diseño cuasi-experimental, prospectivo, multcéntrico de un solo grupo pre-test post-test. Se ha analizado la evolución del estado de ánimo, la ansiedad, el malestar emocional, el sentido de la vida, la sensación de paz y perdón, y el sufrimiento referido por el paciente en las visitas realizadas porel equipo de atención psicosocial así como la valoración global del estado del paciente por parte del profesional. Así mismo, se ha analizado la evolución de estos parámetros en función de la complejidad que presentaba el paciente en la primera visita, considerándose complejos aquellos pacientes que en la visita inicial presentaban elevados niveles de ansiedad, malestar y estado de ánimo, que a pesar de tener creencias espirituales valoraba que no le ayudaban en la situación actual, y que percibían el paso del tiempo como lento además de tener una valoración global parte del profesional de un bajo nivel de adaptación . Los resultados obtenidos nos permiten afirmar que la intervención psicosocial tiene un efecto positivo en la reducción de los parámetros psicológicos y espirituales evaluados, demostrándose eficaz en el contexto de la atención a personas con enfermedades avanzadas que reciben cuidados paliativos. Asimismo, se puede afirmar que estas intervenciones son más efectivas en aquellos pacientes con un sufrimiento muy elevado, confirmando así que tal y como recomiendan la mayoría de sociedades científicas, hay un grupo de pacientes con una complejidad mayor que requieren de intervenciones de profesionales del ámbito psicosocial. El nivel de sufrimiento en éste grupo de pacientes parte de un nivel más elevado que el de los pacientes sin criterios de complejidad en la visita basal, y tras las sucesivas intervenciones psicosociales va disminuyendo hasta situarse prácticamente al mismo nivel que el de los pacientes no complejos. Por último nos parece importante remarcar la necesidad de atender a la globalidad de las necesidades de la persona, abarcando tanto aspectos de naturaleza psicológica como social, englobando en ellas a los aspectos emocionales y a las necesidades espirituales de los pacientes. / The main thesis ‘object is to demonstrate that specific psychosocial interventions ease suffering and discomfort of end-of-life and palliative care patients, particularly those with high levels of pain or emotional distress. The evolution of psychological and spiritual parameters of 8333 patients has been analyzed in a quasi-experimental, prospective, multi-centred, one group and pre-test/post-test study. Patients were visited by 137 professionals of 29 psychosocial care teams. We have analyzed the evolution of mood, anxiety, emotional distress, meaning, peace and forgiveness and suffering referred by the patient in the visits with the psychosocial team and the global assessment made by the professionals. Additionally, the evolution of these parameters has been analyzed in regards to the complexity shown by the patient at the basal visit. Complex patients presented high levels of anxiety, unease and mood. Moreover, these patients considered their spiritual beliefs were not helpful in their situation and their perception of time passing was slow. Finally, professionals assessed these complex patients had low level of adaptation. Results show that psychosocial interventions have a positive effect to decrease the psychological and spiritual parameters evaluated. Psychosocial interventions are, thus, effective for care provision towards persons with advanced illnesses. Such interventions prove to be more effective for those patients with high levels of pain and suffering, which confirms there is a group of patients with a major complexity who require intervention from experts in psychosocial issues, as most scientific societies claim. The level of suffering in this group of patients is higher at the basal visit than patients without complexity criteria and, after successive psychosocial interventions, such level decreases up to almost reach the same level of non-complex patients. Finally, it is relevant to take care of the global needs of the person, which includes psychosocial and social aspects and incorporate the emotional and spiritual needs of patients.

INTRODUCCIÓN: La peritonitis bacteriana espontánea(PBE) es una complicación grave de la cirrosis descompensada. La traslocación bacteriana (TB) y la inmunodepresión asociadas a la cirrosis desempeñan un papel clave en su desarrollo. Las células inmunitarias del tejido linfoide asociado al intestino (GALT) desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la respuesta inmunológica intestinal y la prevención de la entrada de patógenos. Antibióticos como el norfloxacino presentan un efecto inmunomodulador que podría favorecer la respuesta inmunológica en los pacientes con cirrosis descompensada. Sin embargo, no se conoce el funcionalismo de los macrófagos del GALT en la cirrosis y su implicación en el desarrollo de TB y de PBE, y se desconoce cuál es el efecto del norfloxacino en las células del GALT. OBJETIVOS: En un modelo experimental de rata con cirrosis y ascitis, determinar si existe un déficit y a qué nivel (opsonización, fagocitosis y/o killing intracelular) en la función de los macrófagos del GALT y del líquido ascítico. Determinar el efecto del norfloxacino sobre estas células. MATERIAL Y MÉTODOS: Se incluyeron un grupo control (n=10) y 3 grupos de ratas cirróticas por CCl4 (A: Cirrosis con ascitis, n=10; B: Cirrosis con ascitis+norfloxacino, n=10; C: Cirrosis+PBE, n=10). Se obtuvieron el lavado peritoneal/ascitis (LA), los ganglios mesentéricos (GM), las placas de Peyer (PP) y la lámina propria de colon (LP). De cada compartimento del GALT se obtuvo una suspensión celular mediante digestión mecánica y enzimática. Mediante citometría, se cuantificó la fagocitosis de E.coli de los macrófagos CD11b+ de cada compartimento, el efecto de la opsonización con un“pool” de sueros de ratas cirróticas y controles, y la capacidad bactericida. Se cuantificaron los niveles de TNF-α, IFN-γ, PCR, complemento C3, NO y endotoxina plasmáticos de cada animal. RESULTADOS: No hubieron diferencias en la capacidad fagocítica de los macrófagos de los diferentes compartimentos entre los 4 grupos. La fagocitosis aumentó significativamente cuando se opsonizaron las bacterias con “pool” de sueros control frente a “pool” de sueros cirróticos, en todos los compartimentos y con independencia del grupo de estudio. El Killing intracelular fue significativamente menor en todos los compartimentos de los grupos A y C en comparación con el control y se correlacionó de forma inversa con los niveles plasmáticos de endotoxina, NO, PCR , TNFα y IFNγ, y de forma directa con los niveles de C3. La administración de norfloxacino mejoró significativamente el killing intracel·lular. CONCLUSIONES: La funcionalidad de los macrófagos del sistema GALT en ratas cirróticas con ascitis está alterada globalmente, con una menor capacidad de opsonización y un menor killing intracel·lular. La alteración de la capacidad bactericida se correlaciona con la endotoxemia y los marcadores plasmáticos de inflamación. La administración de norfloxacino consigue restaurar parcialmente su funcionalidad. / BACKGROUND: Spontaneous bacterial peritonitis (SBP) is a serious complication of decompensated cirrhosis. Bacterial translocation (TB) and immunosuppression associated with cirrhosis play a key role in its development. Immune cells in the gut-associated lymphoid tissue (GALT) play an important role in maintaining intestinal immune response and prevent the entry of pathogens. Antibiotics such as norfloxacin have an immunomodulatory effect that could favour the immune response in patients with decompensated cirrhosis. However, GALT macrophages function in cirrhosis and its involvement in the development of TB and PBE and the effect of norfloxacin on GALT cells is not known. AIMS: To determine in an experimental rat model of cirrhosis and ascites, whether there is a deficiciency and at what level (opsonization, phagocytosis and / or intracellular killing) in the macrophage function of the GALT and ascites. To determine the effect of norfloxacin on these cells. METHODS: A control group (n = 10) and 3 groups of cirrhotic rats with ascites by CCl4 (A: cirrhosis and ascites, n=10; B: cirrhosis and ascites + norfloxacin, n=10; C: cirrhosis+SBP, n=10) were included. Peritoneal lavage / ascites (LA), mesenteric lymph (GM), Peyer's patches (PP) and colonic lamina propria (LP) macrophages were obtained. A cell suspension from every GALT compartment was obtained by mechanical and enzymatic digestion. E.coli phagocytosis of CD11b + macrophages of each compartment, the opsonization effect of a "pool" of cirrhotic rats sera and controls rats sera, and the bactericidal capacity were assessed by flow citometry. TNF-α, IFN-γ, CRP, complement C3, NO and endotoxin plasma levels from each animal were quantified. RESULTS: There were no differences in the phagocytic capacity of macrophages of the different compartments between the 4 groups. Phagocytosis significantly increased when bacteria were opsonized with "pool" of control sera versus "pool" of cirrhotic sera, in all compartments and regardless of the study group. Intracellular Killing was significantly lower in all compartments of the A and C groups compared to control ghroup and was inversely correlated with plasma levels of endotoxin, NO, CRP, TNFα and IFNγ, and directly correlated with levels C3. The administration of norfloxacin significantly improved intracellular killing. CONCLUSIONS: GALT system macrophages functionality is globally impaired in rats with cirrhotic ascites, with a decreased opsonic capacity and intracellular killing. Impaired intracellullar killing correlates with plasma endotoxemia and inflammatory markers. Treatment with norfloxacin partially improves GALT macrophage functionality.

Los problemas de los jóvenes en el ciberespacio son múltiples y variados. Especial interés requieren las conductas antisociales generales online, el fenómeno de sexting y el de ciberbullying. A través de esta investigación, con una muestra de 297 escolares de Educación Secundaria de Institutos Públicos de la Comunidad de Madrid, se pone de manifiesto que existe un 5,1% de agresores y un 10,3% de víctimas en un total de 8 conductas de ciberbullying en el último año. Además se halla que la conducta antisocial en general, es decir, dirigida contra cualquier persona en el ciberespacio, se concreta en el envío de rumores, cotilleos o bromas pesadas (23,9%) o la difusión de secretos (12,6%); los comportamientos de sexting en los que se solicita la fotografía íntima de otra persona suponen el 10,1% y el envío de fotografías íntimas propias por solicitud de terceros en el 16,7% del total de la muestra analizada. Se puede observar que las conductas menos graves (conducta antisocial online en general) son las que se producen en mayor medida, mientras que las menos frecuentes son las más graves: las conductas de ciberbullying, donde los rasgos característicos es que se produzca en el contexto escolar, que sean frecuentes y en las que exista una desproporción de poder entre agresores y víctimas, en las que se busca la exclusión de las víctimas, incluso del ámbito offline. Asimismo no se encuentran diferencias estadísticamente significativas en cuanto al sexo de los implicados o el curso en el que se producen las conductas de acoso. Sí se observa en un primer momento, una alta correlación entre las 16 conductas de agresión y victimización por ciberbullying, con un índice correlacional de .93. De igual forma, mediante la aplicación de los principales postulados del modelo del Triple Riesgo Delictivo (TRD), se trata de llegar a un modelo explicativo del ciberbullying, donde los factores de riesgo del grupo de agresores (el 26,7% de la muestra) se dividen en: a) personales: baja autoestima y alta impulsividad; b) carencias de apoyo prosocial: percepción de falta de apoyo por parte del profesorado; y c) oportunidades delictivas: precipitadores situacionales o percepción de la facilidad de agresión en el ciberespacio. Por último el modelo estadístico que reúne todas las variables de riesgo indica que la alta impulsividad y la existencia de precipitadores situacionales es capaz de explicar hasta un 30% de la varianza de la conducta de ciberbullying. Entre las principales conclusiones se encuentra que las conductas de agresión en el ciberespacio son variadas y diferentes a las del ámbito offline, porque operan diferentes factores de riesgo en cada una de ellas. De igual forma, uno de los principales factores de riesgo para el ciberbullying es la percepción de los agresores de la falta de apoyo por parte del profesorado, por lo que se pone de manifiesto la importancia de esta figura en la prevención del ciberbullying. Junto a este riesgo interactúan los riesgos personales de baja autoestima y alta impulsividad, y los riesgos de oportunidades delictivas en el ciberespacio relativos a la percepción de la facilidad de la agresión en el ciberespacio (precipitadores situacionales). Las implicaciones de este estudio se concretan en que se debe contar con los factores de riesgo que se detectan en esta investigación en los programas preventivos para hacer frente al problema de ciberbullying, así como poner el énfasis en la importancia del apoyo que puedan brindar los adultos a los jóvenes en la prevención del ciberbullying, y más en concreto los profesores. / There are a lot of juvenile problems in cyberspace, but the worst ones are antisocial behaviour, sexting and cyberbullying. The consequences for the victims are quite serious and they are likely to affect their future lives. This study aims to know and explain the cyberspace problems detected in 297 Secondary School students in Madrid in the last year. It reveals a percentage of 10,3% of cyberbullying victims and 5,1% of bullies . 10,1% of the sample asked another person for intimate pictures (sexting perpetrators) and 16,7% were solicited to send intimate pictures . The most frequent cyberbullying behaviour is to make defaming comments (18,7% of bullies and 18,3% of victims). No difference has been found by sex or age in bullies and victims . However, there is a strong victims-bullies relationship (correlational index in the 16 ciberbullying behaviours=.93) The second part of the study shows risk and protective factors in the Triple Offending Risk Model (TORM). This theoretical model proposes that offending depends on personal risk factors, on social deficits and on offending opportunities. In cyberbullying, the Model founds that the personal risks are impulsiveness and self-steem; social deficits imply the perception of lack of teachers support; and opportunities in cyberspace are situational precipitators. The set of impulsiveness and situational precipitators explain 30% of ciberbullying variability. In conclusion, cyberbullying and other cyberspace problematic behaviours are different because they depend on a variety of risk factors. For example, the most characteristic ciberbullying behaviours are the victim-perpetrator power imbalance and the total exclusion of the victim. Consequently, cyberbullying can be specially prevented with the support of teachersand the integration of prevention programmes addressed to reducing impulsiveness in students and showing the consequences of the use of the Internet

Tesi realitzada al Dept. d'Endocrinologia de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau / Endogenous Cushing’s syndrome is a rare disease due to an excess of circulating cortisol. Chronic cortisol excess can lead to different comorbidities which may persist after biochemical cure, including brain volume decrease, neuropsychological impairment, mood disorders and high cardiovascular risk. This PhD thesis aims to study some of the effects of Cushing’s syndrome on the brain, and its relationship to other clinical parameters. More specifically, the aims of this thesis include analyzing cerebellar volume in patients with Cushing’s syndrome and establishing associations with neuropsychological performance, cortisol levels and other clinical parameters. On the other hand, it pretends to analyse brain white matter lesions in patients with Cushing’s syndrome and the relationship between cardiovascular risk, white matter lesions, neuropsychological performance and brain volume. Our results showed smaller cerebellar cortex volumes in active patients, but not in patients in remission, in comparison to controls. Cerebellar cortex positively correlated with visual memory performance and quality of life, and negatively correlated with age at diagnosis and triglyceride levels. Active patients had worse memory performance than controls. Both patient groups had higher anxiety and depression levels than controls. Patients in remission (but not active patients) had a higher degree of white matter lesions than controls. White matter lesions where correlated to diastolic blood pressure and duration of hypertension. Patients in remission on hydrocortisone replacement had higher level of white matter lesions than patients in remission not taking hydrocortisone. Finally, both patient groups (active and in remission) had higher cardiovascular risk than controls. Cardiovascular risk negatively correlated with cognitive function and cerebellar volume in patients in remission. In conclusion, Cushing’s syndrome leads to different comorbidities in the two phases of the disease (active and in remission). Some of the alterations found in active patients may be, at least, partially reversible, although the cardiovascular risk associated with Cushing’s syndrome may lead to further comorbidities in the future if it is not controlled. These data highlight the importance of providing psychological support to the patients if necessary and controlling cardiovascular risk in order to prevent brain damage and to reduce the risk of stroke or heart attack. / El síndrome de Cushing endógeno es una enfermedad rara debida a un exceso de cortisol circulante. El exceso crónico de cortisol puede provocar una serie de alteraciones que no en todos los casos revierten tras la curación hormonal, y que incluyen disminución del volumen cerebral, alteraciones neuropsicológicas y del estado de ánimo y riesgo cardiovascular elevado. Esta tesis pretende estudiar algunos de los efectos que provoca el síndrome de Cushing a nivel cerebral, analizando su relación con otros parámetros clínicos. Concretamente, los objetivos de la tesis incluyen por un lado analizar el volumen cerebelar en los pacientes con síndrome de Cushing, así como establecer su relación con el rendimiento neuropsicológico, los niveles de cortisol y otros parámetros clínicos. Por otro lado, se pretende analizar la presencia de lesiones de sustancia blanca cerebral en los pacientes con síndrome de Cushing y la relación entre riesgo cardiovascular, lesiones de sustancia blanca, rendimiento neuropsicológico y volumen cerebral. Se encontraron menores volúmenes del córtex cerebelar bilateral en los pacientes activos, pero no en los pacientes curados, en comparación con los controles. El córtex cerebelar correlacionó positivamente con el rendimiento en memoria visual y la calidad de vida y negativamente con la edad en el momento del diagnóstico y el nivel de triglicéridos circulantes. Los pacientes activos presentaban peor rendimiento a nivel de memoria, y ambos grupos de pacientes presentaban mayores niveles de ansiedad y depresión que los controles sanos. Por otro lado, los pacientes en remisión, pero no los pacientes activos presentaron mayor nivel de lesiones de sustancia blanca cerebral que los controles sanos. Estas lesiones estaban relacionadas con los niveles de tensión diastólica y la duración de la hipertensión. Los pacientes en remisión que tomaban hidrocortisona presentaban mayor nivel de lesiones que los pacientes en remisión que no tomaban el fármaco. Finalmente ambos grupos de pacientes (activos y en remisión) presentaban mayor riesgo cardiovascular que los controles sanos. El riesgo cardiovascular correlacionó negativamente con la función cognitiva y el volumen cerebral en los pacientes en remisión. En conclusión, el síndrome de Cushing determina diferentes comorbilidades en las distintas fases de la enfermedad. Algunas de las alteraciones halladas en los pacientes activos podrían ser al menos parcialmente reversibles, aunque el riesgo cardiovascular asociado a la enfermedad puede llevar a otras comorbilidades en el futuro si no se controla. Estos datos remarcan la importancia de proporcionar un soporte psicológico a los pacientes en caso necesario y de controlar el riesgo vascular para prevenir la posible afectación cerebral futura y reducir el riesgo de complicaciones cardiovasculares.

La enfermedad coronaria es la primera causa de mortalidad en nuestro medio. El estudio mediante angiografía con contraste o coronariografía se realiza en más de 140.000 casos al año en España, y en más de 70.000 casos se acompaña de tratamiento intracoronario para solucionar las dificultades al flujo coronario. Inicialmente el acceso a los ostia coronarios se realizaba vía femoral o braquial pero el desarrollo de los materiales y la calidad de imagen radiológica permite que en nuestro medio en más de un 90% de los casos se acceda por la vía arterial radial. Este acceso se ha ido adoptando progresivamente en la comunidad médica en gran parte porque se asocia con una reducción de acontecimientos clínicos El estudio que hemos llevado a cabo para estudiar la incidencia de la oclusión de la arteria radial tras la canulación además estudia la posible influencia del método utilizado para lograr la hemostasia y el potencial impacto en la funcionalidad de la mano. En otros accesos arteriales sabemos que la compresión influye en el grado de trombosis y oclusión arterial y también que los métodos de cierre percutáneo han aportado comodidad en la movilización del paciente pero no evitan las complicaciones asociadas al acceso arterial. Se diseñó un estudio exhaustivo con tres métodos de evaluación de la permeabilidad arterial (Test de Allen clínico, Pulsioximétrico y estudio con Eco Doppler) basal, a la semana y a los tres meses aleatorizando el método de compresión entre los pacientes consecutivos atendidos en nuestro centro en un período de 18 meses. A todos los pacientes se les realizaba un test de fuerza prensil de la mano estudiada con un dinamómetro específico y analizando la respuesta a dos protocolos distintos de fuerza prensil: una mantenida y otra de múltiples repeticiones. Se analizaron un total de 274 pacientes, 124 tratados finalmente con un método de compresión elástico o Tensoplast® y 150 pacientes con un método de compresión neumática Terumo®. A pesar de no detectarse diferencias en las características basales de los pacientes entre los grupos, en nuestro estudio la incidencia de oclusión arterial fue mayor a la semana en el grupo de compresión neumática independientemente del método usado para analizar la oclusión arterial. Esta diferencia se perdía a los tres meses por la mayor tasa de repermeabilización en el grupo de compresión neumática que fue superior al doble de la tasa de permeabilización tardía en el sistema elástico. La incidencia de oclusión de aparición exclusivamente tardía, a los 3 meses, era igual entre grupos mientras que la oclusión persistente en los dos controles fue superior en el grupo de compresión neumática. El análisis funcional de la mano con los tests de fuerza mantenida y los de repeticiones múltiples no detectaron diferencias según el método compresivo utilizado y tampoco mostraban diferencias si lo que analizábamos eran los pacientes con la arteria radial ocluida y los que ésta se mantenía permeable. El análisis anatómico en cambio sí que detectaba variaciones en los diámetros de las arterias del arco palmar si la radial estaba ocluida en el seguimiento: la radial canulada a la semana mostraba una tendencia a aumentar su calibre siempre, y si ésta estaba ocluida la cubital aumentaba significativamente su diámetro a la semana y también a los 3 meses. El flujo sólo mostraba cambios en la fase sistólica a la semana si la radial estaba ocluida, no en las otras situaciones. En definitiva la compresión neumática se asocia a mayor incidencia de oclusión radial a la semana, ésta no tiene impacto funcional pero sí se detecta en cambio un mecanismo adaptativo anatómico en la arteria contralateral: la cubital. / Coronary artery disease is the first cause of death in our environment. Contrast angiography and coronariography was performed in more than 140.000 cases in Spain last year, in more than 70.000 cases an interventional coronary procedure was also done to treat coronary flow disturbances. The initial arterial access to the coronary ostia was historically through femoral or brachial access but recent material development and improvement in quality Rx image has helped to switch to radial artery access in more than 90% of the cases done in our hospital. Rapid and progressive adoption of radial access has been boosted in the medical community due to the better clinical results published in patients in whom radial access is used. The study that we have conducted to analyze the incidence of radial artery occlusion after transradial catheterization aimed to detect the influence of the compression method used to achieve homeostasis in artery occlusion and also studied the potential functional impairment of the patient’s hand affected. We know from previous studies that type of compression influences thrombosis and artery occlusion after catheterization. We also know that percutaneous closure devices contribute to faster patient mobilization but do not avoid arterial access typical complications. We designed a study with three different methods to explore radial artery permeability (Allen Clinical Test, Pulsioximetric Test and Eco Doppler exploration) at basal, 1 week after and 3 month after catheterization and the compression method being randomized to pneumatic force (Terumo®) or elastic compression (Tensoplast®) between all the patients treated consecutively in our center during a 18 month period time. We did a functional test of hand strength following two different protocols: one to test maintained strenght and the other to test Rapid Exchange repetitions with two interval specified tests. We analized 274 patients, 124 submitted finally to the elastic compression method Tensoplast® and 150 patients treated with a pneumatic compression method Terumo®. Despite there were not statistically significant differences in basal characteristics between both groups our study showed higher radial artery occlusion rate at one week in the Terumo ® group. This was consistently confirmed with the three different methods of radial artery occlusion used. The difference in the occlusion rate lost statistical significance at the analysis performed at 3 month due to a higher rate of recanalization of the radial artery occluded in the pneumatic group, being more than double of the one raised with the elastic method. Incidence of late occlusion detected only at 3 month period was equivalent in both groups while persistent occlusion was clearly higher in the Terumo® patients. Functional strength analysis with all the prespecified tests did not show any differences between methods of compression nor between patients that suffered radial occlusion against those whose radial was kept permeable. By the other hand anatomic analysis showed variation between arterial diameters related to radial occlusion: if these was present ulnar diameter was bigger at 1 week and also at 3 month time. Arterial blood flow increased at one week if radial was occluded specifically at its systolic phase, not at all the other possible situations. In summary pneumatic compression is associated with a higher incidence of radial artery occlusion at 1 week. This phenomenon has not functional impact in the patient’s hand strenght but an adaptive anatomic change is found in the contralateral vessel: the ulnar artery.

Objetivo; Se ha utilizado la ecocardiografía transesofágica intraoperatoria en cirugía de reparación de la válvula mitral, y se han comparado los modos ecocardiográficos bidimensional (Eco2D) y tridimensional (Eco3D) con el fin de evaluar si la Eco3D es superior a la Eco2D, para la detección y localización precisa de prolapsos valvulares, rotura de cuerdas (flail) y detección de hendiduras (cleft). Métodos; Se estudiaron de manera prospectiva 90 pacientes que se sometieron a reparación de la válvula mitral, ya fuese como procedimiento único o asociado. La válvula fue inspeccionada por el cirujano y sus hallazgos considerados como el “gold standard” y por tanto determinaron la precisión diagnóstica. Para cada paciente se realizó intraoperatoriamente mediante la utilización de una sonda transesofágica 3D, un estudio ecocardiográfico completo y detallado, tanto en modo bidimensional (2D) como en modo tridimensional (3D) y se grabaron todas las imágenes. Resultados; La inspección quirúrgica de la válvula realizada por el cirujano, detectó la presencia de prolapso en 72 de las 90 válvulas inspeccionadas. La presencia o ausencia de prolapso valvular mitral se diagnosticó correctamente en 81 de los casos con una precisión del 90% cuando se utilizó la Eco3D, y en 71 de los casos cuando se aplicó la Eco2D con una precisión diagnóstica del 78.89%. La Eco3D se asoció más intensamente con los hallazgos quirúrgicos que la Eco2D para la detección de prolapsos valvulares (diferencia de proporciones = 11,1%; IC [1,56%, 22,18%], p=0,042). Además, cuando se hizo un análisis por segmentos o festones valvulares, la Eco3D fue significativamente más precisa en detectar prolapsos de los segmentos A2 (diferencia de proporciones = 10.0%, IC [3.43%, 18.36%], p = 0.012), A3 (diferencia de proporciones = 7.78%, IC [1,59%, 16,67%], p =0.039), P1 (diferencia de proporciones = 8.36%, IC [4.35%, 19.67%], p = 0.006), y P2 (diferencia de proporciones = 14.45%, IC [7,13%, 23,55%], p = 0.001). La inspección quirúrgica también reveló la presencia de ruptura cordal en 53 casos. La presencia o ausencia de rotura de cuerdas se diagnosticó correctamente en 85 de los casos con una precisión del 94,44% cuando se utilizó la Eco3D, y en 64 de los casos cuando se aplicó la Eco2D con una precisión diagnóstica del 71,11% (diferencia de proporciones = 23,33%; IC [13,85%, 33,71%], p < 0.001). El análisis por segmentos evidenció superioridad de la Eco3D para detectar la ruptura cordal para los segmentos A2 (diferencia de proporciones = 10.0%, IC [2,85%, 10.86%], p =0.004), P1 (diferencia de proporciones = 8,8 %, IC [1,58%, 17.46%], p =0.039, y P2 (diferencia de proporciones = 19,89 %, IC [10,87 %, 28.54%], p = 0.0001). Conclusión: Aunque la Eco2D sigue siendo actualmente la herramienta estándar intraoperatoria como estudio de imagen de la válvula mitral, la Eco3D mejora la visualización de la patología valvular y aumenta la precisión diagnóstica facilitada por la orientación espacial que permite este modo tridimensional de imagen. / Objective; We used the intraoperative transesophageal echocardiography in mitral valve repair surgery, and compared both echocardiographic modes (Eco2D versus Eco3D) in order to assess whether Eco3D is superior to Eco2D, for detection and accuracy of location of valve prolapse, chordal rupture (flail) and cleft. Methods; 90 patients have undergone repair surgery of mitral valve as a single or associated procedure were studied prospectively. The valve was inspected by surgeons and theirs findings were considered the “gold standard” and thus determined the accuracy. For each patient a comprehensive intraoperative transesophageal study was performed using a 3D probe, a complete and detailed, two-dimensional and three-dimensional echocardiography study were performed and all pictures were recorded. Results; Surgical inspection detected the presence of prolapse in 72 of the 90 valves inspected. In 18 patients no presence of prolapsed was found as a cause of valvular insufficiency. The presence or absence of mitral valve prolapsed was diagnosed correctly in 81 cases with an accuracy of 90% when Eco3D was used and in 71 cases Eco2D when applied with an accuracy of 78.89%. The Eco3D correlated more strongly with surgical findings than Eco2D (difference of proportions = 11,1%; IC [1,56%, 22,18%], p=0,042). Furthermore, when the different scallops of the valve were analysed, the Eco3D was significantly better for detecting prolapses in the scallops A2 (difference in proportions = 10.0%, CI [3.43%, 18.36%], p = 0.012), A3 (difference in proportions = 7.78%, CI [1,59%, 16,67%], p =0.039), P1 (difference in proportions = 8.36%, CI [4.35%, 19.67%], p = 0.006), and P2 (difference in proportions = 14.45% CI [7.12% 23.54%], p = 0.0010). Surgical inspection also identified 53 and 37 patients with and without chordal rupture, respectively. Eco3D correctly diagnosed the presence or absence of chordal rupture in 85 of these patients (94.44%) as opposed to 43 patients (71.11% ) using Eco2D (difference in proportions = 23.33% CI [13.85%, 33.71%], p <0.001). The analysis by scallop showed that the accuracy of Eco3D was significantly higher for the most frequent lesions; scallop A2 (difference in proportions = 10.0% CI [2.85% 10.86%], p = 0.004), scallop P1 (difference in proportions = 8,8 %, CI [1,58%, 17.46%], p =0.039), and scallop P2 (difference in proportions = 19,89 %, CI [10,87 %, 28.54%], p = 0.0001). Conclusion: Although Eco2D remains the standard tool as intraoperative imaging for studying mitral valve, the Eco3D improves visualization of the valve pathology and increases the accuracy of the interpretation facilitated by the spatial orientation that allows the three-dimensional image mode.

Los virus de influenza A (IAVs) son los responsables de brotes pandémicos y de la mayoría de las epidemias anuales en los seres humanos, aves y cerdos. Los virus de influenza A se dividen en subtipos, basado en la naturaleza de sus glicoproteínas de superficie, hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA). La HA es una glicoproteína de superficie homotrimérica que media la entrada del virus de influenza a través de la unión celular y eventos de fusión de membranas. El bolsillo de unión al receptor de HA está rodeado por los sitios de unión de anticuerpos antigénicamente variables. Por lo tanto, los anticuerpos limitados a estos sitios debería, en principio, bloquear la unión a las proteínas del receptor, inhibiendo la entrada del virus, lo que demuestra actividad de inhibición de la hemaglutinina y la actividad de neutralización viral. Sin embargo, la subunidad 1 de HA (HA1) es altamente variable a través de los virus de influenza y tiende a cambiar bajo presión inmune; por lo tanto, fácilmente evade los anticuerpos neutralizantes inducidos por la vacunación o infecciones anteriores. Las consecuencias negativas de las infecciones por virus de influenza incentivan al mundo de la ciencia para promover el desarrollo de vacunas multivalentes contra la gripe, que tengan eficaz protección frente a todas las cepas de influenza. Por consiguiente, el campo de la bioinformática se ha convertido en una parte importante de la identificación y validación temprana de nuevas dianas terapéuticas que podrían ser un primer paso esencial en el desarrollo de una vacuna eficaz para el virus de influenza, que representa la alta variabilidad de sus determinantes antigénicos. En esta tesis se postuló que la HA1 podría representar una diana potencial para una vacuna multivalente frente a la infección por influenza virus. Por ende; el objetivo general de esta tesis fue seleccionar péptidos conservados de la subunidad 1 de la proteína hemaglutinina del virus de la gripe, para evaluar la eficacia de los candidatos seleccionados, para inducir la inmunidad que pueda proteger a los animales contra la infección. Para desarrollar este objetivo, se llevaron a cabo tres estudios experimentales: en ratones (Capítulo 1), cerdos (capítulo 2) y pollos (Capítulo 3). En el primer estudio, se evaluó el efecto protector de la mejora de péptidos HA1 contra la pandemia del virus H1N1 2009 (pH1N1) y el virus de la influenza de alta patogenicidad H7N1 en un modelo de ratón (Capítulo 1). En este estudio, los ratones fueron vacunados por vía intraperitoneal con la mezcla de péptido sintético (NG34 + DC89) y desafiados ya sea con el pH1N1 ó H7N1 del virus de influenza. Una mortalidad del 85% fue observada en los ratones de control, independientemente del virus utilizado para el desafío, 80% y 66% de los ratones vacunados con péptido sobrevivieron al desafío con pH1N1 y H7N1, respectivamente, sin la detección de virus de la influenza (IV). Los ratones vacunados supervivientes se correlacionaron con la presencia de anticuerpos neutralizantes de reactividad cruzada en sueros antes de la exposición. La inmunización con NG34+DC89 también indujo respuesta inmune en mucosas; demostrándose con la presencia de IgA en lavado broncoalveolar en el 50% de los animales. Nuestros resultados también muestran que la vacunación de NG34+DC89 es capaz de inducir anticuerpos y la protección cruzada neutralizante frente a dos cepas heterólogas, pH1N1 y H7N1. Por lo tanto, péptidos NG34+DC89 representan un inmunógeno atractivo, lo que podría ser aún más optimizado para futuras formulaciones de vacunas multivalentes frente el virus de influenza. En el segundo estudio, hemos probado la inmunogenicidad de un cóctel HA1-péptido en un modelo porcino para evaluar si esta nueva formulación puede conferir inmunidad a una amplia gama de virus de influenza in vitro (Capítulo 2). En este estudio, hemos utilizado cuatro péptidos de la HA1 del subtipo H1 del virus de influenza (NG34, DC55, RA22 y SS35), evaluamos su inmunogenicidad en cerdos convencionales de granja frente a virus de influenza homólogos y heterólogos. Las vacunas de péptidos sintéticos indujeron anticuerpos con capacidad neutralizante y de inhibición frente a virus homólogos. Aquellos también cros-reaccionaron frente a los virus heterólogos de origen aviar como el virus H7N1 y virus de influenza de baja patogenicidad H5N2 y además el virus circulante H3N2 de origen porcino. Por otra parte, se detectaron anticuerpos específicos de IgA-secretora en hisopos nasales. Los resultados muestran que los péptidos evaluados fueron inmunogénicos en cerdos. La respuesta humoral con la actividad neutralizante y de inhibición de hemaglutinina generada después de la inmunización podría ser utilizada en otros estudios de inmunidad protectora heterosubtípica. En el tercer estudio se evaluó el efecto protector de la mejora de péptidos de HA1 contra el virus altamente patógeno virus de la influenza H7N1 en pollos, un modelo huésped natural (capítulo 3). En este estudio, se utilizaron dos péptidos sintéticos NG34 y SS35 para vacunar pollos de granja. La vacunación tanto con péptidos NG34 ó SS35 indujeron anticuerpos específicos que reconocen virus heterólogos, como H7N1 y H5N2 in vitro. La vacunación con péptido NG34 provocó una respuesta de anticuerpos protectores que confirió una protección parcial frente un desafío letal con H7N1. Además, el péptido NG34 indujo una respuesta inmune de la mucosa, que correlacionaba con la diseminación viral reducida en hisopos orofaríngeos/ cloacales y la pulpa de la pluma. Por el contrario, animales vacunados con el péptido SS35 no pudieron producir una eficiente respuesta inmune protectora frente el desafío letal H7N1. Es necesario recalcar, que todos los péptidos HA1 del subtipo H1 del virus de influenza, fueron seleccionados mediante el Método de espectros informativo (ISM). Cuatro principales conclusiones generales pueden extraerse de estos estudios: (i) Péptidos HA1 son inmunogénicos en todos los modelos animales estudiados (ratones, cerdos y pollos) e inducen una respuesta immune humoral y de mucosa. (ii) Péptidos inmunogénicos de la subunidad 1 de la proteína hemaglutinina del virus de la influenza confieren una protección parcial contra diferentes subtipos virales en ratones; (iii) Los cerdos vacunados con péptidos HA1 provocan una respuesta de anticuerpos neutralizantes con actividad de inhibición de la hemaglutinina frente a diferentes subtipos de Influenza A virus y (iv) Péptidos HA1 confieren una protección parcial contra un virus altamente patógeno/ H7N1 en modelo de pollo. En general, nuestros resultados proporcionan ideas sobre nuevos enfoques para la vacunación de la gripe y la comprensión de la respuesta inmune frente al virus de influenza en ratones, cerdos y pollos. / Influenza A viruses (IAVs) are responsible for pandemic outbreaks of influenza, and for most of the well-known annual flu epidemics, in humans, poultry and pigs. IAVs are divided into subtypes, based on the nature of their surface glycoproteins, hemagglutinin (HA) and neuraminidase (NA). The HA is a homotrimeric surface glycoprotein that mediates influenza viral entry via cellular attachment and membrane fusion events. The receptor-binding pocket of HA is surrounded by antigenically variable antibody binding sites. Therefore, antibodies bounded to these sites should, in principle, block the binding to receptor proteins, inhibiting viral entry, demonstrating hemagglutinin inhibition activity and viral neutralization activity. However, the subunit 1 of HA (HA1) is highly variable across viruses and tends to change under immune pressure and, hence, easily evades the neutralizing antibodies induced by previous vaccinations or infections. The negative implications of influenza virus infections push the world to promote the development of multivalent flu vaccines that protect against all human influenza strains. Therefore, the field of bioinformatics has become a major part of the identification and early validation of new therapeutic targets and could be an essential first step in the development of an effective vaccine for influenza virus that represents the high variability of its antigenic determinants. Therefore, in this thesis it was postulated that the HA1 could represent a potential target for a multivalent vaccine of influenza infection. Consequently, the general objective of this thesis was to select conserved peptides from the HA1 of influenza viruses and to evaluate the efficacy of the selected candidates to induce immunity that can protect animal against infection. To achieve this objective, three studies were undertaken in mice (Chapter 1), pigs (chapter 2) and chickens (Chapter 3). In the first study, we evaluated the protective effect of improved HA1-peptides against the pandemic H1N1 2009 virus and a H7N1 highly pathogenic influenza virus (HPAIV) in a mouse model (Chapter 1). In this study, mice were intraperitoneally vaccinated with the peptide mix (NG34+DC89), and next challenged with either the pH1N1 or the H7N1 strain of Influenza virus. Conversely to the 85% mortality observed in control mice, independently of the virus used for challenge, 80% and 66% of the peptide-vaccinated mice survived the challenge with pH1N1 and H7N1, respectively, without detection of influenza viruses (IV). Vaccinated mice surviving correlated with the presence of cross-reactive neutralizing antibodies in sera prior to challenge. The immunization with NG34+DC89 also induced mucosal immune responses demonstrated with the presence of IgA in bronchoalveolar lavage in 50% of the animals. Our results also show that NG34+DC89 is capable to induce cross-neutralizing antibodies and protection against two heterologous IV, pH1N1 and H7N1. Thus, NG34+DC89 represent an attractive immunogen, which could be further optimized for future multivalent vaccine formulations against influenza virus. In the second study, we tested the immunogenicity of a HA1-peptide cocktail in a pig model to assess whether this new formulation can confer immunity to a wide range of IAVs in vitro (Chapter 2). Four peptides (NG34, DC55, RA22 and SS35) within the HA1 from H1 viruses were selected, and evaluated their immunogenicity in conventional farm pigs against homologous and heterologous viruses of influenza. Peptides immunizations induced HA neutralizing and inhibiting antibodies against homologous viruses. Those also cross-reacted against heterologous viruses like H7N1 and H5N2 and, most importantly, the circulating H3N2. Moreover, secretory IgA-specific HA antibodies in nasal swabs were detected. Altogether, the results show that the peptides tested were immunogenic in pigs. The humoral response with hemagglutinin-inhibiting and cross-neutralizing activity generated after immunization could be used in further studies of protective heterosubtypic immunity. In the third study we evaluated the protective effect of improved HA1-peptides against H7N1 highly pathogenic influenza virus (HPAIV) in chickens, a natural host model (Chapter 3). In this study, based on ISM, we selected two highly conserved peptides (NG34 and SS35) of a H1 influenza virus strain and used them to vaccinate free-range chickens. The vaccination with both NG34 and SS35 peptides induced specific antibodies that recognized heterologous viruses, as H7N1 HPAIV and H5N2 Low pathogenic avian virus (LPAIV) in vitro. Vaccination with NG34 peptide elicited a protective antibody response that conferred partial protection against a lethal challenge with H7N1 HPAIV. Furthermore, NG34 peptide induced a mucosal immune response, which correlated with reduced viral shedding in oropharyngeal/cloacal swabs and feather pulp. On the contrary, SS35 peptide vaccinated animals failed to produce an efficient protective immune response as no survival against lethal H7N1 challenge was achieved. Finally, it remains to point out that all HA1-peptides from H1 subtype of influenza virus were selected by the method of informative spectra (ISM). Four main general conclusions can be drawn from these studies: (i) HA1-peptides are immunogenic in all the animals models tested (mice, pigs and chickens) and induce humoral and mucosal immune response. (ii) Novel conserved immunogenic peptides from the hemagglutinin subunit 1 protein of influenza viruses confer partial protection against different viral subtypes in mice; (iii) Pigs vaccinated with HA1 peptides elicit neutralizing and hemagglutination-inhibiting antibody responses against different subtypes of Influenza A virus and (iv) Synthetic peptides from the hemagglutinin of influenza viruses confer partial protection against highly pathogenic A/H7N1 virus in a free-range chicken model. Overall, these data provide insights on new approaches for vaccination in influenza and understanding of the immune response against influenza viruses in mice, pigs and chickens.

Los pacientes que presentan dolor radicular secundario a una hernia discal (HD) y que no han respondido a tratamiento conservador serían candidatos a cirugía por escaso control del dolor. Hipótesis: La administración de anestésico local y corticoides depot por vía epidural modifica y/o acelera la recuperación de los pacientes con dolor radicular secundario a HD , disminuyendo el dolor y evitando la cirugía. El objetivo principal, evaluar la eficacia terapéutica de el tratamiento intervencionista minimamente invasivo administrado a nivel epidural mediante la valoración de la Escala visual numérica (EVN) al final del periodo de seguimiento a 6 meses, definiendo el éxito del tratamiento como una EVN menor o igual a 3 y no ser operado. Objetivos secundarios: 1. Determinar la efectividad analgésica mediante la EVN en los periodos de control al mes, tres y seis meses; 2. Cuantificar el número de pacientes que se intervienen en el periodo de un año de seguimiento ; 3. Valorar otros parámetros que pueden influir en la evolución del proceso a fin de definir factores predictivos de respuesta al tratamiento como: a. Factores demográficos y tiempo previo con dolor, b. EVN previa al tratamiento, c. Características anatómicas: disposición axial, localización, extrusión, migración y afectación radicular de la HD, d. Presencia de patología estructural del raquis. Pacientes y Método: Se realizó un estudio ambiespectivo en una cohorte final de 146 pacientes con radiculalgia secundaria a HD y escasa respuesta a tratamiento conservador. Tras valoración clínica y concordancia radiológica se realizó tratamiento intervencionista administrando ropivacaina 0,2% y corticoide depot (triamcinolona) vía epidural según protocolo. Se objetivó: tiempo previo con dolor, intensidad del dolor mediante la escala visual numérica (EVN) basal, al mes , tres y seis meses de forma prospectiva e intervención quirúrgica al año de seguimiento. Retrospectivamente se analizaron los hallazgos radiológicos mediante TC/RNM: anatomía axial, extrusión ,migración de la HD y si había afectación radicular y estructural del raquis. Estudio estadístico; se realizó un estudio descriptivo de las variables analizadas. La existencia de relación entre variables cualitativas con un test de Chi-cuadrado o un test exacto de Fisher en función de las condiciones de aplicación. Se evaluó la existencia de correlación lineal entre variables cuantitativas con un test de correlación de Pearson. La comparación entre los valores continuos de variables cuantitativas en función de una variable cualitativa se utilizó el Student-t test para grupos independientes, el Student-t test para datos apareados, o un test de ANOVA en función de las características de la variable dependiente. Se consideraron como significativos valores de P<0.05. Se realizaron estudios multivariantes mediante regresión logística, árboles de clasificación a partir de un análisis de partición recursiva, utilizando el modelo Classification and Regression Tree. El estudio estadístico mediante el programa SPSS 17.0. Resultados y conclusiones: 1. Considerando resultado satisfactorio global del tratamiento que el paciente no hubiese requerido una intervención quirúrgica y que el valor de la EVN a los 6 meses fuese igual o inferior a 3, el tratamiento consiguió el éxito en un 69.9% de los pacientes. 2. El periodo de máxima rentabilidad del tratamiento fue al mes de control, la EVN disminuyó un promedio de 3,56 puntos. 3. 24 pacientes (16,45%) fueron operados desde el inicio del tratamiento y antes de finalizar el periodo de seguimiento al año. 4. Los factores predictivos asociados a una respuesta inadecuada al tratamiento: el sexo masculino, la edad inferior a los 34 años, y una EVN basal superior o igual a 8, también determinadas características anatómicas de la HD como la localización central y presentar estenosis de canal. La no respuesta al mes de control discriminaría pacientes con HD de peor pronóstico . / Patients with radicular pain secondary to herniated disk (HD) and not responding to conservative treatment would be candidates to surgery because of limited pain control. Hypothesis: Epidural administration of local anaesthetic and depot corticosteroid changes and/or promotes the recovery of patients with radicular pain secondary to HD, while diminishing pain and avoiding surgery. Main objective: to evaluate the therapeutic efficacy of the minimally invasive interventional treatment administered by epidural route through assessment on the Numeric Pain Rate Scale (NPRS) at the end of the 6 months follow-up period; treatment success was defined as a NPRS score ≤3 and not having had surgery. Secondary objectives: 1. To measure the analgesic effectiveness with the NPRS at 1, 3, and 6 months after treatment. 2. To quantitate the number of patients having had surgery within a 1 year follow-up. 3. To assess other parameters that may influence the process in order to define predictive factors for treatment response: a. Demographic factors and duration of pain before treatment. b. NPRS score before treatment. c. HD anatomical characteristics: axial disposition, location, extrusion, migration and radicular involvement. d. Presence of structural abnormalities of the spine. Patients and Method. An ambispective study was conducted with a final cohort of 146 patients with radicular pain secondary to HD and limited response to conservative treatment. The interventional treatment was performed after clinical assessment and radiographic documentation, and consisted of the epidural administration of 0.2% ropivacaine and depot corticosteroid (triamcinolone) according to protocol. The following data were recorded: duration of pain before treatment, pain intensity according to NPRS at baseline, and prospectively at 1, 3 and 6 months, and surgery within 1 year of follow-up. CT/MRI radiographic findings by were retrospectively analysed: HD axial anatomy, extrusion, and migration, and whether there was radicular and structural involvement of the spine. Statistical analysis: a descriptive study of the variables was performed. The occurrence of an association between qualitative variables was assessed by a Chi-squared test or a Fisher’s exact test depending on the application conditions. Linear correlation between quantitative variables was evaluated by a Pearson correlation test. Comparison of continuous variables depending on a qualitative variable was performed with a Student t-test for independent groups, a Student t-test for paired data, or with an ANOVA test according to the characteristics of the dependent variable. P values <0.05 were regarded as significant. Multivariate analyses were performed using logistic regression and classification trees based on a recursive partitioning analysis, using the Classification and Regression Tree model. The statistical analysis was carried out with the SPSS 17.0 software. Results and Conclusions: 1. Considering as overall successful outcome of the treatment that the patient did not require surgery and had a NPRS score ≤3 at 6 months, the treatment was successful in 69.9% of the patients. 2. The maximal effectiveness of the treatment was at 1 month, with mean decrease of 3.56% on the NPRS. 3. Twenty four patients (16.45%) underwent surgery since the treatment initiation and before completion of the 1 year follow-up period. 4. The following were found to be predictive factors associated to an inadequate response to the treatment: being male, <34 years of age, NPRS ≥ 8 at baseline, as well as certain HD anatomical features such as central location and the occurrence of canal stenosis. Lack of response at 1 month would differentiate those patients with worse prognosis.

La investigación con animales sigue siendo esencial para el avance del conocimiento de los procesos biológicos, especialmente los relacionados con la salud y la enfermedad humana y animal. Los animales más usados en investigación biomédica son los pequeños mamíferos, y más particularmente, los pequeños roedores. Sin embargo, entre estos y el humano hay diferencias esenciales derivadas del tamaño corporal y la longevidad, por lo que el uso de modelos animales de gran tamaño, como la oveja, proporciona en muchos casos una alternativa idónea, principalmente en modelos de ortopedia. Para ello, los animales son normalmente sometidos a anestesia general y por lo tanto, resulta necesario desarrollar nuevas técnicas de refinamiento que disminuyan el dolor en procedimientos experimentales, especialmente en el ovino, cuya evaluación del dolor supone un desafío debido a su especial comportamiento. El presente estudio tuvo como objetivo buscar un refinamiento de la técnica anestésica en ovejas sometidas a un procedimiento ortopédico de defecto óseo segmentario (DOSD), mejorando el bienestar animal y permitiendo disminuir la aplicación de fármacos de rescate, minimizando así el uso de aquellos fármacos que podrían interferir con los objetivos de la investigación. Para la realización de esta tesis se realizó, en primer lugar, una descripción del estudio anatómico correlacionado con la imagen ecográfica de forma detallada del nervio ciático y femoral en la oveja. En segundo lugar, se desarrolló la técnica de bloqueo nervioso ciático y femoral guiado por ultrasonografía y con neuroestimulación. Finalmente, el bloqueo nervioso periférico del nervio ciático pudo aplicarse en la oveja intraoperatoriamente, y prolongarse de forma continua durante el primer periodo postoperatorio con un sistema de infusión. Como conclusión podemos decir que se consiguió reducir el dolor postoperatorio tras la cirugía para la creación del DOSD, haciendo que los animales recuperaran con rapidez la capacidad de carga de la extremidad pélvica. Esto supone un refinamiento de la técnica anestésica, que repercute en una mejora del bienestar animal durante el procedimiento experimental. Creemos, además, que la aplicación de esta técnica podría ser útil en otros procedimientos ortopédicos experimentales en oveja. / Animal research remains essential to advance the understanding of biological processes, especially those related to health and human and animal diseases. The most common animals used in biomedical research are small mammals. However, there are some studies that require larger animals, as rodents often do not faithfully replicate the human disease. Furthermore, between mice and humans there are essential differences in body size and longevity, for which the use of large animal models, among which includes sheep, provides a suitable alternative. Animal models in orthopedic research are usually induced under general anesthesia. Therefore, it is necessary to develop new refining techniques that reduce pain in experimental procedures, especially in sheep, which pain assessment involves a challenge because of the special behavior of these animals. The main objective of this study was to refine the anesthetic technique in sheep that have been included in a segmental diaphyseal bone defect orthopedic study. This suppose a refinement of the anesthetic technique, which results in an improved animal welfare during the experimental procedures, it can allow providing lower doses of rescue medication and also minimizing the use of those drugs that could interfere with the objectives of scientific research. In this Thesis Project, a detailed anatomical description was done, correlated with the echography images of the sciatic and femoral nerves in sheep. Secondly, that peripheral nerve blocking of the sciatic nerve guided with ultrasonography and neurostimulation was applied intraoperatively in sheep. Finally, peripheal nerve blocking of sciatic nerve could be applied intraoperatively and could be extended continuously during the first postoperatory period with an infusion system. As a conclusion, we can expose that pain lowering was achieved after surgery of the segmental diaphyseal bone defect. So, the animals could present a rapid recovery of the load bearing ability of the pelvic limb. This suppose a refinement of the anesthetic technique, which results in an improved animal welfare during the experimental procedures. This new refinement of experimental anesthesia with continuing blockading in sheep could be useful in orthopedic procedures.