Le brain-derived neurotrophic factor (BDNF) est une protéine de la famille des neurotrophines ayant été initialement découverte au système nerveux central, où elle est impliquée dans la mémoire et l‘apprentissage par la régulation de la croissance et de la survie neuronale. Les effets du BDNF sont médiés par le tropomyosin receptor kinase B (TrkB) et le récepteur pan-neurotrophique de 75 kDa (p75NTR). Le BDNF est le résultat du clivage d’une protéine précurseur, le proBDNF, laquelle a plutôt des effets pro-apoptotiques sur les neurones. Malgré sa découverte au cerveau, le BDNF est retrouvé en concentrations beaucoup plus importantes dans la circulation sanguine, où il est majoritairement contenu dans les plaquettes. Il est rapporté que ces cellules peuvent contenir des concentrations de BDNF allant de 100 à 1000 fois celles retrouvées au cerveau et que celles-ci peuvent être altérées par certaines maladies neurologiques. Malgré les importantes concentrations de BDNF qu’elles contiennent, très peu d’études ont investigué la présence du proBDNF ainsi que des récepteurs TrkB et p75NTR dans les plaquettes. Dans ces études, l’identification de ces protéines au niveau plaquettaire ne représentait pas un objectif primaire et les résultats obtenus ne sont souvent pas présentés. Jusqu’à présent, le proBDNF et les récepteurs TrkB et p75NTR n’ont pas été répertoriés dans les plaquettes. L’objectif principal de ce mémoire était d’investiguer la présence du proBDNF ainsi que des récepteurs TrkB et p75NTR dans les plaquettes de volontaires sains humains et de caractériser ces protéines dans le cas où elles seraient présentes. Les résultats obtenus suggèrent que les plaquettes expriment chacune de ces trois protéines, mais que les isoformes retrouvées au niveau plaquettaire diffèrent de celles retrouvées au cerveau. Les résultats proposent également que ces différences ne résident pas dans le profil de N-glycosylation des protéines. L’identité exacte des protéines étudiées n’a pas pu être confirmée par séquençage et leur nature demeure donc à confirmer. La présence plaquettaire du proBDNF et des récepteurs TrkB et p75NTR pourrait s’avérer intéressante au niveau des biomarqueurs périphériques de certaines maladies neuronales et psychiatriques. Leur présence pourrait aussi permettre la progression des connaissances dans le domaine de la biologie plaquettaire. / The brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is a protein that was initially identified in the central nervous system, where it is involved in learning and memory by promoting neuronal growth and survival. These effects of BDNF are mediated through its binding to the tropomyosin receptor kinase B (TrkB) and the 75 kDa pan-neurotrophic receptor (p75NTR). Mature BDNF results from the cleavage of its precursor protein proBDNF, which rather has a proapoptotic effect on neurons. While discovered in the brain, BDNF is found in much higher abundance in the blood circulation, where it is mostly contained within platelets. It has been shown that BDNF concentration in platelets can reach up to 1000 times those of the brain, and that peripheral BDNF levels are altered in certain neurological and psychiatric diseases. Despite these important BDNF concentrations in platelets, very few studies assessed the presence of proBDNF, TrkB and p75NTR in these cells. Furthermore, identification of these proteins in platelets was not a main objective of the studies that did assess that question. Consequently, methodology is not always described, and the results are mostly reported as data not shown. Until now, proBDNF, TrkB and p75NTR have not been reported in platelets. The main objective of this master’s thesis was to investigate the presence of proBDNF as well as receptors TrkB and p75NTR in healthy human platelets, and to characterize them if they were found in these cells. The results suggest that platelets express all three proteins, but that the isoforms found in platelets differ from the ones found in the brain. Also, the results show that these differences are not explained by differential N-glycosylation patterns. The identity of the proteins of interest could not be verified by protein sequencing, and their exact nature is yet to be confirmed. The presence of proBDNF as well as the TrkB and p75NTR receptors in platelets could be of interest in the search of peripheral biomarkers for neurological diseases. In addition, presence of these proteins at the platelet level could pave the way for further studies investigating their functions in platelets, and possibly result in advances in our knowledge of platelet biology.

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L’athérosclérose est un important facteur de risque des maladies cardiovasculaires ischémiques. Cette pathologie est caractérisée par la formation de plaques lipidiques dans l’intima des vaisseaux sanguins. Le récepteur éboueur cluster de differentiation-36 (CD36) est impliqué dans l’internalisation et l’accumulation de lipoprotéines au sein des macrophages qui vont devenir des cellules spumeuses, ce qui est à l’origine de la formation de lésions athérosclérotiques. Notre hypothèse est que les azapeptides, dérivés du peptide de relâche de l’hormone de croissance 6 (GHRP-6), vont interférer avec l’internalisation des lipoprotéines par les macrophages et ainsi réduire la progression des lésions. Nous avons utilisé des souris déficientes en apolipoprotéine E (apoe-/-) qui ont été traitées quotidiennement par une injection sous-cutanée de 300 nmol/kg de MPE-001 ou de MPE-003. Les effets des azapeptides ont été étudiés sous deux régimes alimentaires, soit le maintien d’une diète enrichie en lipides et en cholestérol (HFHC) pendant la durée de l’étude, ou par une diète HFHC suivie d’une diète normale pendant la période de traitement. Nos résultats montrent que les azapeptides ont réduit la progression des lésions à différents sites aortiques et artériels et induit leur régression au niveau des sinus aortiques du coeur. Ces effets ont été associés à une diminution de médiateurs pro-inflammatoires au niveau plasmatique et à une augmentation des marqueurs caractéristiques des macrophages anti-inflammatoires (M2). Nos travaux ont montré que l’effet athéroprotecteur des azapeptides dépend de la présence du récepteur CD36. Ces résultats appuient le développement de ligands sélectifs du récepteur CD36 dans le traitement de l’athérosclérose. / Atherosclerosis is an important risk factor for the development of ischemic heart disease. This pathology is characterized by the formation of lipid plaques in the intima of the blood vessels. The receptor cluster of differentiation 36 (CD36) is involved in the internalization and retention of lipoproteins within macrophages that will become foam cells, which induce the formation of atherosclerotic lesions. Our hypothesis is that azapeptides, derived from growth hormone release peptide-6 (GHRP-6), will interfere with the internalization of lipoproteins by macrophages and thereby reduce the progression of lesions. We used apolipoprotein E-deficient mice (apoe-/-) which were treated daily with a subcutaneous injection of 300 nmol / kg of MPE-001 or MPE-003. The effects of azapeptides were studied under two diets regimen, the mice were either maintained under a diet enriched in fat and cholesterol (HFHC) for the duration of the study or were given a HFHC diet followed by a normal diet during the treatment period. Our results show that azapeptides reduced the progression of lesions at different aortic and arterial sites and induced their regression in the aortic sinuses of the heart. These effects have been associated with a decrease in pro-inflammatory mediators in plasma and an increase in markers characteristic of anti-inflammatory macrophages (M2). Our work has shown that the atheroprotective effect of azapeptides depends on the presence of the CD36 receptor. These results support the development of selective ligands for the CD36 receptor in the treatment of atherosclerosis.

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) représente environ 25% des cancers pédiatriques diagnostiqués chaque année. Dans 80 % des cas, une rémission complète est observée. Cependant, les patients résistants aux traitements ainsi que les patients en rechute présentent un mauvais pronostique. Les altérations épigénétiques sont des facteurs essentiels dans le développement et la progression de la maladie, ainsi qu’à la résistance aux traitements. Lors d’un criblage de médicaments approuvés par la FDA, nous avons découvert des molécules ayant des caractéristiques anticancéreux et épigénétiques. Pour évaluer l’activité de ces molécules, nous avons procédé à un criblage secondaire sur plusieurs lignées cellulaires leucémiques. Nous avons découvert qu’une de ces molécules, un glucoside cardiotonique appelé la proscillaridine A, avait une activité anticancéreuse spécifique pour des cellules leucémiques. Nous faisons donc l’hypothèse que la proscillaridine A pourrait avoir des effets épigénétiques et anticancéreux dans des modèles précliniques de LLA. Pour tester cette hypothèse, nous avons traité deux lignées cellulaires de LLA Nalm-6 (LLA pre-B) et Molt-4 (T-LLA) in vitro pendant 2 à 96 heures à des doses pertinentes sur le plan clinique. Nous avons alors pu observer une inhibition de croissance qui était dépendante de la dose administrée dans les deux lignées cellulaires, avec des valeurs de 50% d’inhibition de croissance (CI50) de 3.0 nM pour les Nalm-6 et de et 2.3 nM pour les Molt-4. De plus, nos études sur le cycle cellulaire par BrdU démontrent un arrêt en phase G2/M. Nous avons également détecté par immunobuvardage de type western des baisses significatives de l’acétylation de résidus de l’histone 3. Les niveaux d’expression des enzymes responsables de cette acétylation, les histones acétyltransférases CBP, P300 et TIP60 ainsi que de l’oncogène C-MYC étaient également diminuées. Par des analyses de séquençage de l’ARN, nous avons observé une augmentation de l’expression des gènes impliquées dans les processus d’apoptose et de différentiation cellulaire, ainsi qu’une diminution des gènes impliqués dans la prolifération cellulaire comme en particulier les gènes cibles de C-MYC. Ces résultats prometteurs suggèrent le potentiel prometteur de la proscillaridine A comme nouvelle thérapie pour les patients atteints de LLA. / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) represents approximately 25% of all pediatric cancers diagnosed every year. In about 80% of cases, pediatric patients will attain a 5-year event-free survival. Unfortunately, patients who are resistant to treatment or who relapse have a poor prognosis. Hence, novel therapeutic approaches are necessary to increase survival rates. Epigenetic alterations, such as DNA methylation and histone modifications, are involved in disease development, progression, and in particular, resistance to treatment. These reversible alterations represent novel targets in ALL. We recently discovered candidate epigenetic drugs in FDA-approved drug libraries. We performed a secondary screen to test the activity of these drugs in a panel of cancer cell lines. We found that a cardiac glycoside, called proscillaridin A, had anticancer specificity against pediatric leukemia cell lines. Thus, we hypothesize that proscillaridin A has some drug repositioning potential in pediatric ALL. To characterize its epigenetic mechanism of action, we treated two ALL cell lines Nalm-6 (pre-B ALL) and Molt-4 (T-ALL) in vitro for different time points (2-96h) with clinically relevant concentrations of proscillaridin A and analyzed cell growth, cell cycle, gene expression and chromatin modifications. We observed dose-dependent growth inhibition in both cell lines, where 50% of growth inhibition (IC50) was obtained at 3.0 and 2.3 nM in Nalm-6 and Molt-4, respectively. Our results using BrdU staining indicate a cell cycle block in the G2/M phase. By western blot, we detected significant decreases in histone 3 acetylation levels (H3K14ac, H3K9ac, and H3K27ac). Decreases in histone acetylation were associated with a significant reduction in histone acetyltransferase expression (CBP, P300 and TIP60) as well as the CMYC oncogene. By RNA sequencing and gene set enrichment analysis, we observed an upregulation of apoptosis and cell differentiation genes, as well as a decrease in cell proliferation and C-MYC target genes. These promising results illustrate the potential of using the cardiac glycoside proscillaridin A as a novel drug in treatment of relapsed or refractory ALL.

Le neuroblastome pédiatrique est un des cancers extra-crâniens des plus fréquents chez les enfants. Malgré une amélioration du taux de survie avec les thérapies actuellement disponibles, les stades avancés de neuroblastome ou en rechute présentent un très mauvais pronostic. De nouvelles approches thérapeutiques doivent donc être développées afin d'augmenter la survie des patients. Une de ces approches est la thérapie épigénétique. Le neuroblastome, comme plusieurs autres cancers pédiatriques, contient plusieurs altérations épigénétiques au niveau de la méthylation de l'ADN et des modifications des histones. Lors d'un criblage de médicaments déjà approuvés par la FDA, nous avons découvert quelques molécules ayant des caractéristiques de médicaments épigénétiques jusqu’alors jamais découvertes. Notre étude cherche donc à démontrer l'efficacité de ces molécules dans le traitement de lignées cellulaires de neuroblastome. Suite à des tests préliminaires, une des molécules approuvées par la FDA s'est démarquée : le disulfirame, un médicament approuvé pour le traitement de l’alcoolisme chronique. Nous avons donc traité des lignées cellulaires de neuroblastomes (IMR-32, N91, SK-N-DZ, SK-N-SH et SK-N-AS ) pendant 48 heures avec du disulfirame à des concentrations pertinentes sur le plan clinique (10nM à 50 µM). Nos résultats démontrent une inhibition de croissance de 50 % (IC50) d'environ 80 nM pour les lignées cellulaires testées. De plus, après analyse par cytométrie de flux, on observe un blocage du cycle cellulaire en G2/M. Nous avons également observé une diminution du facteur de transcription MYCN ainsi qu’une baisse d’acétylation de plusieurs marques d’histones (H3K9ac, H3K14ac, H3K27ac). Une analyse par séquençage d'ARN a confirmé le bloc en G2/M par une baisse d'expression de gènes associés à cette phase ainsi que la diminution de MYCN par une baisse de gènes cible de MYC. Des travaux sont en cours afin de déterminer le mécanisme d’action du disulfirame. Cette recherche permettra d’évaluer l’efficacité du disulfirame dans le traitement du neuroblastome / Pediatric neuroblastoma is one of the most common extracranial cancer in children. Despite an improvement in survival with the currently available therapies, neuroblastoma with an amplification of the transcription factor MYCN has a very poor prognosis. New therapeutic approaches must be developed to increase the survival of patients. One such approach is epigenetic drug therapy. Neuroblastoma, like many other pediatric cancers, contains several epigenetic alterations at the level of DNA methylation and histone modifications. In a screening of FDA-approved drugs, we discovered some molecules having characteristics of epigenetic drugs that were unknown until now. Our study seeks to demonstrate the efficacy of these molecules in the treatment of neuroblastoma cell lines. Following preliminary tests, one of the molecules approved by the FDA stood out: disulfiram, a medication approved for the treatment of chronic alcoholism. We treated neuroblastoma cell lines (MYCN amplified: IMR-32, N91 and SK-N-DZ; MYCN non-amplified: SK-N-AS and SK-N-SH) for 48 hours with disulfiram at clinically relevant concentrations (from 10 nM to 20 µM). Our results demonstrate a 50% growth inhibition (IC50) of 80nM for the cell lines tested. In addition, after analysis by flow cytometry, we found a cell cycle block in G2/M. RNA sequencing also revealed that disulfiram affects a many genes (downregulated n=508, upregulated n=207). We also observed a decrease in the transcription factor MYCN and a reduction in acetylation of several histone marks by Western blot’s analysis. Further studies are underway to determine the mechanism of action of disulfiram. This study shows the potential of disulfiram in the treatment of neuroblastoma.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Le but de cette étude est d'évaluer les caractéristiques associées à la mobilité de la colonne vertébrale chez les patients ayant une scoliose idiopathique. Selon les études antérieures, une augmentation de la flexibilité et de la mobilité de la colonne vertébrale serait reliée à une courbure scoliotique. Une meilleure compréhension de ce phénomène serait utile à révolution et au traitement de cette maladie. De plus, la caractérisation des mouvements normaux pourrait servir d'indicateur complémentaire au pronostique. Cette étude porte sur l'évaluation de la mobilité de la colonne vertébrale chez les patients scoliotiques. Les résultats ont été comparés à ceux de sujets témoins normaux afin d'établir s'il existe une relation entre la mobilité de la colonne vertébrale et certaines variables biodémographiques. Soixante-cinq adolescents ayant une scoliose idiopathique ont constitué le groupe patient alors que des sujets (13 garçons et 7 filles) d'âge comparable formaient le groupe témoin. Les patients avaient un âge moyen de 14 ans et n avaient pas été opères' à la colonne vertébrale bien qu' une scoliose était présente. Tous les sujets ont été mesurés et évalués à la clinique de scoliose de l' hôpital Sainte-Justine. L'âge, la hauteur et le poids ont été mesurés. Les mesures de la mobilité ont été effectuées dans les trois plans à l'aide d'un inclinomètre. Un test-t de Student et une analyse de régression multiple ont été utilisées pour déterminer la présence de différences significatives entre les deux groupes et l'importance relative des variables biodémographiques sur la mobilité de la colonne vertébrale. Une valeur de p < 0.001 pour le test-t et de p < 0.05 pour les corrélations et les régressions multiples ont été arbitrairement choisies. La mobilité de la colonne vertébrale du groupe sujets était significativement différente de celle du groupe témoin. Elle était plus petite chez les 'atients dans les plans sagittal et transverse, un résultat qui n'appuie pas l'hypothèse d'une flexibilité excessive chez les patients scoliotiques. Très peu de corrélation a été trouvée entre les différentes variables biodémographiques et plus particulièrement avec l'angle de Cobb qui indique la sévérité des courbures. L'implication clinique de ce travail porte sur l'importance possible de maintenir une amplitude normale de mouvement dans les régions thoraco-lombaire. / The primary purpose of this study was to evaluate the characteristics of spinal mobility in adolescent idiopathic scoliosis. Earlier studies have indicated that an increase in flexibility and spinal mobility may be of importance in producing deviation of spine. Knowledge of the effect of adolescent idiopathic scoliosis on spinal mobility could be useful in the evaluation and treatment of the disease. Furthermore, characterization of the abnormal motion may be of prognostic value. This study focused on the assessment of spinal mobility in adolescent idiopathic scoliosis as compared to that of normal subjects and tried to establish a relationship between the likely spinal mobility differences and some biodemographic variables. Sixty five girls with progressive adolescent idiopathic scoliosis formed the patient group while 20 age-matched controls (13 boys and 7 girls) with normal spine comprised the able-bodied group. The scoliofcic patients were girls with a mean age of 14 years, and all had combined thoracic and lumbar nonoperated curves. All subjects were measured and evaluated in the scoliosis clinic of Sainte-Justine Hospital. Age, height, and weight were determined. Measurements of the mobility were done in three planes with an inclinometer. Student t-test technique and multivariate regression analysis were used to determine the significant differences between the two groups and the relative importance of the biodemographic variables on spinal mobility with a p value of 0.001 for t-test and 0.05 for correlation and mutivariate regression. Spinal mobility of the patient group was found to be significantly different from those of normals. Spinal mobility was more restricted among scoliotic patients in the sagittal and transverse planes, a finding which does not support the hypothesis of excessive flexibility of the spine in idiopathic scoliosis. Very little correlation could be detected between biodemographic variables, and specially the Cobb angle which measured severity of curves even though the spinal mobility was reduced in scoliotic patients. The clinical implication of this work may be that preservation of a normal range of motion in the thoracolumbar spine should be one of the aims of treatment.

Mise en contexte : Le délirium est une pathologie largement décrite dans la littérature scientifique chez les adultes, et elle est maintenant bien reconnue en pédiatrie. Les antipsychotiques sont fréquemment utilisés pour traiter le delirium, tant chez l’enfant que chez l’adulte, malgré le peu d’évidence supportant leur utilisation. L’objectif de cette étude est de décrire l’utilisation de l’olanzapine, un antipsychotique de deuxième génération, dans l’unité de soins intensifs pédiatrique au CHU Sainte-Justine, d’identifier les facteurs de risque prédisposants l’utilisation de cette médication, et son impact sur les doses de médicaments concomitantes, ainsi que sur les scores de delirium, de sédation et de douleur. Méthode : Il s’agit d’une étude rétrospective monocentrique. Une collecte de données a été réalisée sur l’ensemble des patients admis pendant une durée de 2,5 ans. Les caractéristiques des patients recevant de l’olanzapine ou non ont été comparées en utilisant les tests statistiques de Wilcoxon-Mann-Whitney, Khi-2, et de Student. Puis, une analyse multivariée par le biais de régression logistique a permis d’identifier les facteurs de risque prédisposants l’administration d’olanzapine. Finalement, les épisodes de delirium ont été isolés et évalués de plus près. Afin de décrire l’impact de l’olanzapine sur la prise de médicaments analgésiques et sédatifs et sur les scores de delirium et d’agitation, les tests de Wilcoxon-Mann-Whitney ont été utilisés pour comparer les valeurs 24 heures avant la première dose d’olanzapine, et 24, 48 et 72 heures suivant cette dose. Résultats : Environ 6% des admissions aux soins intensifs pédiatriques et 21% des épisodes de delirium ont été traités avec de l’olanzapine. Les facteurs de risque prédisposants l’administration de l’olanzapine inclus le sexe masculin, le delirium, la ventilation non-invasive ainsi que l’administration de benzodiazépines, de kétamine, de dexmédétomidine et de clonidine. Nous avons observé une diminution du score de delirium des patients (le Cornell Assessment of Pediatric Delirium, CAPD) à la suite de l’administration de l’olanzapine, mais également chez les patients non traités. Toutefois, les patients ayant reçu de l’olanzapine ont eu un épisode de delirium plus prolongé. Conclusion : À la lumière des résultats obtenus, des études randomisées sont nécessaires afin de démontrer l’efficacité de l’olanzapine dans le traitement du delirium pédiatrique. / Context: Delirium is a pathology widely documented in the scientific literature in adults, and increasingly recognized in pediatrics. Despite few evidence supporting their use, antipsychotics are often used to treat delirium in adults and children. This study aims to describe the use of olanzapine, a second-generation antipsychotic, in a pediatric intensive care unit at CHU Sainte-Justine, to identify the factors associated with the use of this medication, and its impact on concomitant drug doses, as well as delirium, sedation and pain scores. Method: This is a single-center retrospective study. Data were collected on all patients admitted to the CHU Sainte-Justine Pediatric Intensive Care Unit for a period of 2.5 years. Characteristics between patients receiving or not olanzapine were compared using the nonparametric statistical tests of Wilcoxon-Mann-Whitney, Chi-2 and Student test. Subsequently, a multivariate analysis using logistic regression made it possible to identify the factors associated with the administration of olanzapine. To describe the impact of olanzapine on analgesics and sedatives administration and delirium and agitation scores, Wilcoxon-Mann-Whitney tests were used comparing values prior to first dose and 24, 48, and 72 hours post-dose. Results: Nearly 6% of admissions to the pediatric intensive care unit and 21% of delirium episodes were treated with olanzapine. The factors associated with its use included male sex, delirium, non-invasive ventilation and administration of benzodiazepines, ketamine, dexmedetomidine and clonidine. We demonstrated a decrease in delirium scores (Cornell Assessment of Pediatric Delirium; CAPD) following the administration of olanzapine, but also in untreated patients. However, the length of the delirium episode was longer in children receiving olanzapine. Conclusion: In the light of the results obtained, randomized studies in children are needed to demonstrate olanzapine’s efficacy in pediatric delirium.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / L'introduction de la cyclosporine A (CyA) dans les régimes d'immunosuppression a permis d'augmenter de façon significative la survie des greffés. Cependant, l'utilisation de la CyA est limitée par ses deux effets secondaires les plus fréquents : l'hypertension artérielle et la néphrotoxicité. Ces effets sont reliés aux propriétés vasoconstrictrices de la CyA. Les effets de la CyA sur la régulation du tonus vasculaire sont multiples et varient selon les territoires vasculaires étudiés. La dysfonction induite par la CyA sur les mécanismes d'autorégulation de la vasomotricité a été documentée dans différents modèles expérimentaux : l'aorte thoracique, l'artère fémorale, les artères coronaires, la veine saphène et la veine jugulaire. Les propriétés pharmacologiques de la CyA nous ont amenés à évaluer son action sur la circulation pulmonaire, puisqu'aucune étude n'a documenté, de façon précise, son action sur ce réseau vasculaire. Compte tenu de l'effet vasoconstricteur de la CyA déjà décrit dans différents réseaux vasculaires, nous avons émis comme première hypothèse que l'infusion de CyA dans le réseau vasculaire pulmonaire du chien produirait une vasoconstriction. In vivo, dans un modèle d'auto-perfusion du poumon gauche, l'administration de 5, 10 et 20 mg de CyA sur une période de 10 minutes n'a pas entraîné de hausse significative des pressions de perfusion pulmonaires. Cependant, in vitro, la CyA a affecté la réponse vasomotrice des artères pulmonaires isolées. En effet, sur les artères pulmonaires de troisième génération précontractées, la CyA produit une vasoconstriction dose-dépendante. Cette vasoconstriction est absente sur les vaisseaux qui n'ont pas d'endothélium, suggérant un mécanisme endothélium-dépendant. De plus, la contraction induite par la CyA sur les artères pulmonaires isolées a été abolie par l'indométhacine (un bloqueur de la cyclooxygénase) et par la pinane thromboxane (un antagoniste de la thromboxane A2), suggérant que la CyA induit une vasoconstriction sur l'artère pulmonaire reliée à une production de thromboxane. In vitro, la CyA affecte la vasomotricité de l'artère pulmonaire. Notre deuxième hypothèse était que la CyA pourrait affecter la relaxation endothéliale-dépendante médiée par l'oxyde nitrique (NO). In vivo, dans le modèle d'auto-perfusion pulmonaire, l'administration de CyA a affecté la réponse endothéliale-dépendante de façon significative à deux agonistes : la bradykinine et la substance P. Cependant, la réponse endothéliale-dépendante à un autre agoniste, l'acétylcholine, n'a pas été affectée par la CyA. De plus, la vasorelaxation à un agent donneur de NO, la nitroglycérine, n'a pas été diminuée de façon significative par la CyA, indiquant une fonction intacte du muscle lisse. La CyA a donc affecté de façon spécifique la réponse endothéliale à deux agonistes : la bradykinine et la substance P. Cette dysfonction endothéliale induite par la CyA était réversible par l'administration de L-arginine, un substrat de la NO-synthase. Notre dernière hypothèse était que la CyA augmente l'activité de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). L'ECA est une ectoenzyme présente à la surface des cellules endothéliales responsable de la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II. L'ECA est également responsable du métabolisme de la bradykinine et de la substance P. Pour vérifier cette hypothèse, nous avons, dans le modèle in vivo, utilisé la technique de courbe de dilution avec un substrat inactif de l'ECA, le [3H]BPGP. Le pourcentage d'hydrolyse ainsi que le paramètre de cinétique de premier ordre, Amax/Km, n'ont pas été affectés par la CyA. Indiquant que in vivo, l'administration en aiguë de CyA n'affecte pas l'activité de l'ECA pulmonaire. En conclusion, la CyA affecte certains mécanismes responsables de la régulation du tonus vasculaire pulmonaire. Ceci est en accord avec l'atteinte des différents territoires vasculaires déjà documentés et avec l'hétérogénéité des mécanismes impliqués. De plus en plus, il est reconnu que l'endothélium participe à plusieurs mécanismes physiopathologiques. L'intégrité de l'endothélium serait nécessaire pour assurer la circulation sanguine et maintenir certaines activités métaboliques essentielles. Bien qu'il soit difficile d'interpréter ces résultats en regard de la clinique, cette étude ajoute aux connaissances des mécanismes divers et complexes reliés à la toxicité vasculaire de la CyA.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / En réadaptation, des aides techniques sont prescrites aux personnes en situation de handicap afin de compenser leur incapacité, augmenter leur autonomie et ainsi améliorer leur qualité de vie. Malgré les développements technologiques et l'amélioration des produits commerciaux, il s'exerce peu de suivi sur l'utilisation post-attribution des aides techniques et sur la satisfaction des consommateurs. Or, le système de santé actuel demande des preuves objectives de la rentabilité et de l'efficacité des aides techniques. De plus, il émane du milieu de la réadaptation, un consensus envers la nécessité d'évaluer les résultats des interventions à l'aide d'outil de mesures fiables et valides, de même que la pertinence de placer le consommateur au coeur du processus d'évaluation. La présente étude s'intègre aux activités de la Chaire industrielle CRSNG sur les aides techniques à la posture, dont les activités sont vouées à la recherche, au développement et à la formation dans le domaine de l'ingénierie de la réadaptation touchant la posture assise. À ce jour, aucune étude valide n'avait encore été menée afin d'étudier la perspective du consommateur d'aides techniques à la posture par l'évaluation de son degré de satisfaction. Le but de la présente étude était de connaître le degré de satisfaction des utilisateurs envers leur aide technique à la posture. À cette fin, le nouvel instrument de mesure ÉSAT (Évaluation de la Satisfaction envers une Aide Technique, Demers, 1995) a été utilisé et a permis de répondre aux quatre questions de recherche suivantes; quel est le degré d'importance accordé par les utilisateurs à divers facteurs reliés à leur aide technique à la posture?, quel est le degré de satisfaction des utilisateurs envers leur aide technique à la posture?, quelles sont les sources d'insatisfaction des utilisateurs en regard de leur aide technique à la posture? et, existe-t-il une relation entre le profil de distribution de pressions, la position du bassin et le degré de satisfaction de l'utilisateur d'aide technique à la posture? Pour ce faire, 24 sujets ont été recrutés au Centre de réadaptation Lucie-Bruneau. La collecte de renseignements généraux a permis de cerner le contexte d'utilisation de l'aide technique à la posture. La deuxième partie d'ÉSAT comprenait deux tâches visant à connaître l'importance et la satisfaction des utilisateurs envers certaines caractéristiques de leur aide à la posture. En dernier lieu, les sujets ont expliqué les sources de leur insatisfaction envers les variables moins satisfaisantes. Les résultats obtenus avec ÉSAT ont également été comparés avec des mesures géométriques et biomécaniques relevées sur les sujets, dans le cadre d'un projet de recherche connexe. Les résultats ont démontré que le confort, le service de réparation et d'entretien et la sécurité sont les variables les plus importantes et qu'inversement, l'apparence, le poids et la réaction des autres sont les variables les moins importantes pour les sujets de l'étude. Par ailleurs, la variable -le coût- a été considérée non-applicable par un sujet sur trois (8/24). D'autre part, les sujets ont affirmé être globalement assez ou très satisfait à 95.8%. Les variables dont ils sont le plus satisfait sont la sécurité, la durabilité et l'installation. À l'opposé, les variables dont ils sont le moins satisfaits sont la polyvalence, le transport et le confort. En définitive, les sujets estiment que le confort est le facteur le plus important et celui dont ils sont le moins satisfaits et à cet égard, le confort a été identifié comme étant un aspect problématique de l'aide technique à la posture. Les résultats ont aussi démontré que les femmes et les sujets vivant en institution ont tendance a être plus satisfaits envers certaines variables que les hommes et les sujets vivant à domicile. En dernier lieu, l'approche utilisée dans cette recherche n'a pas permis de mettre en lumière l'existence de relations entre le profil de distribution des pressions, la position du bassin et la satisfaction envers le confort de l'aide à la posture. Cette recherche exploratoire a permis de connaître le point de vue du consommateur d'aide technique à la posture et bien qu'elle comporte des limites, il en ressort plusieurs pistes pour des recherches futures visant à mesurer les résultats des interventions en matière des aides techniques.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Le but de cette étude était de vérifier l'applicabilité de la définition classique de la dysplasie bronchopulmonaire (DBP) chez les enfants extrêmement prématurés en déterminant si les enfants oxygénodépendants à 28 jours et plus de vie, mais non à 36 semaines de gestation, seront plus à risque de morbidité à 18 mois que les enfants sans DBP. La population était constituée de 217 enfants, nés dans un centre tertiaire à 24-28 semaines de gestation, entre 1987 et 1992, et classifiés en 3 groupes : groupe de comparaison (C) : O₂ ≤ 28 jours de vie (n = 76) ; DBP-1 : O₂ > 28 jours et < 36 semaines d'âge gestationnel (n = 48) ; et DBP-2 : O₂ ≥ 36 semaines (n = 93). Les mesures étudiées étaient la croissance, les problèmes respiratoires persistants (asthme, trachéostomie, oxygène à la maison), les chirurgies, les réhospitalisations, l'état neurologique et le développement à 18 mois. Résultats : Aucune différence de poids, de taille et de périmètre crânien n'a été trouvée entre les 3 groupes. Il n'y avait pas de différence dans le nombre de jours de réhospitalisation pour toutes causes, dans le nombre de jours de réhospitalisation aux soins intensifs et pour le taux de problèmes respiratoires permanents. Les enfants du groupe DBP-2 ont eu davantage de jours de réhospitalisation pour des causes pulmonaires en comparaison aux deux autres groupes (C : 2.0 vs DBP-1 : 2.0 vs DBP-2 : 6.3 (DBP-1 vs DBP-2 : p < .05)). Ils ont aussi eu plus souvent besoin d'herniotomies (C : 9 % vs DBP-1 : 5 % vs DBP-2 : 18 %, p < .01), mais il n'y avait aucune différence au niveau des chirurgies otorhinolaryngologiques. Le quotient de développement moyen des enfants du groupe DBP-2 était inférieur (C : 97.4 ± 15.0 vs DBP-1 : 97.9 ± 11.6 vs DBP-2 : 90.7 ± 19.3, p < .05). Il n'y avait aucune différence dans le taux de paralysie cérébrale ou de déficits sensoriels. La présence de lésions cérébrales sévères, une adversité familiale élevée et une ventilation prolongée étaient les facteurs qui influençaient le plus le devenir des enfants. Conclusion : Les enfants du groupe DBP-1 sont similaires à ceux du groupe de comparaison à tous les niveaux. Les enfants du groupe DBP-2 sont identiques à ceux des autres groupes pour la croissance, la santé et le statut neurologique, mais diffèrent par un nombre supérieur de jours de réhospitalisation pour des problèmes pulmonaires, un besoin plus grand d'herniotomies et davantage de retards de développement. Pour les enfants nés très prématurément, nous favorisons l'utilisation d'une dépendance à l'oxygène à 36 semaines d'âge gestationnel au lieu de 28 jours de vie pour identifier les enfants à risque.