Bien que l’exposition professionnelle et chronique aux solvants organiques constitue un problème de santé publique, les effets neurotoxiques engendrés, notamment sur la fonction d’équilibration, sont encore mal connus. Cette thèse a pour objectif d’identifier les signes précoces d’une atteinte neurotoxique provoqués par une exposition chronique et subchronique à des solvants organiques à des concentrations inférieures aux valeurs limites d’exposition professionnelle. Ainsi, l’organisation sensorielle, la régulation posturale et la stabilisation du regard, ont été évaluées par différents examens posturographiques et vidéonystagmographiques, chez des salariés régulièrement exposés à des solvants. Une première étude exposés – non-exposés, menée au CHU de Nancy, a montré qu’une exposition chronique, en particulier au toluène et à l’éthanol, altérait la qualité du contrôle postural, notamment en situations de conflits sensoriels nécessitant le traitement des informations vestibulaires. Le temps de réaction oculomotrice était également plus long chez les exposés à des solvants, suggérant ainsi une atteinte des structures corticales et sous-corticales régulant la stabilisation du regard. Une seconde étude exposés – non-exposés, menée à Sfax (Tunisie), a montré qu’une exposition chronique et subchronique, en particulier au n-hexane et au toluène, générait des effets neurotoxiques précoces, qui ont été confirmés par évaluation du contrôle postural sur une plateforme ambulatoire de posturographie. Ainsi, une dégradation de la qualité du contrôle postural, notamment lors d’une situation de conflit sensoriel nécessitant des informations vestibulaires, a été observée, suggérant ainsi des atteintes des structures corticales, sous-corticales et des voies vestibulaires régulant l’équilibre. La qualité du contrôle postural lors de situations de conflits sensoriels peut constituer un indicateur prédictif de mise en évidence d’atteintes précoces, non seulement par les solvants, mais aussi par d’autres agents neurotoxiques, par l’utilisation de la posturographie, outil d’investigation performant et non invasif. / Occupational and chronic exposure to organic solvents is a public health problem. However, there is limited knowledge of effects on equilibrium function after this exposure. The aim of this study was to identify predictive signs of neurotoxic alterations due to a chronic and subchronic exposure to certain organic solvents below the threshold limit value. Thus, the sensorial organisation and the postural and gaze control have been evaluated by posturography and videonystagmography in chronically exposed workers. A first study exposed – non-exposed, was carried out in the university hospital of Nancy, has shown that chronic exposure, mainly to toluene and ethanol, altered on the one hand, quality of balance control specifically during sensorial conflict situations managed by vestibular information, and, on the other hand, saccadic reaction time. These results suggest an alteration of the cortical and subcortical structures involved in postural and gaze control. A second study exposed – non-exposed, was carried out in Sfax (Tunisia), has shown that chronic and subchronic exposure, mainly to n-hexane and toluene, generated neurotoxic predictive effects on balance control, which was evaluated on a posturography ambulatory platform. Thus, balance control was lower in chronically exposed workers, and got worse after subchronic exposure, particularly during conflict situations where vestibular information was important. These results suggest an alteration of the cortical and subcortical structures and vestibular pathway involved in balance control. Balance control performance during sensorial conflict situations could be considerate as a predictive indicator of neurotoxicity induced by an exposure to solvents and to other chemical substances, evaluated by posturography which is a discriminating and not-invasive method.

Thèse de doctorat : Génie des procédés et des produits : INPL : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse de doctorat : Santé Publique et Epidémiologie : Nancy 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Le chloroplaste est un organite totalement intégré dans le métabolisme de la cellule végétale. Il possède des voies métaboliques qui lui sont propres comme la photosynthèse, la synthèse d'acides gras, la synthèse d'acides aminés. Le chloroplaste est limité par l'enveloppe, constituée de deux membranes distinctes et d'un espace intermembranaire. Par sa localisation, l'enveloppe du chloroplaste constitue un site privilégié de transport de métabolites, d'ions, de protéines et d'informations entre le stroma du chloroplaste et le cytosol de la cellule végétale. Ainsi, l'enveloppe doit renfermer de nombreux systèmes de transport permettant ces échanges. Malgré l'importance de ces transporteurs, très peu d'entre eux ont été totalement caractérisés. La limitation principale provient de la très faible représentation de ces protéines et de leur hydrophobicité. Afin de caractériser de nouveaux systèmes de transport, nous avons développé une nouvelle approche qui nous a permis d'identifier de nouvelles protéines. Nous avons ensuite poursuivi la caractérisation fonctionnelle de ces protéines.<br />L'approche que nous avons développée repose sur le caractère hydrophobe des transporteurs qui permet de les solubiliser dans des mélanges de solvants organiques, comme le chloroforme/méthanol. Cette approche permet l'extraction de protéines hydrophobes et mineures de l'enveloppe, elle est spécifique de la localisation subcellulaire. D'autre part, suivant leur hydrophobicité, les protéines peuvent être extraites de façon différentielle en fonction des rapports de solvants organiques. Les protéines extraites sont séparées par électrophorèse en conditions dénaturantes, et analysées par microséquençage. Plusieurs protéines ont été identifiées dont les protéines IE16 et IE18.<br />Nous avons poursuivi la caractérisation fonctionnelle de IE16 et IE18 en analysant d'une part les homologies de séquences avec des protéines de fonction connue. D'autre part, nous avons obtenu des mutants de cyanobactéries et d'Arabidopsis thaliana dont les gènes correspondant aux protéines IE16 et IE18 ont été interrompus. L'analyse des phénotypes peut fournir des informations sur la fonction des protéines mutées. Notamment, la protéine IE18 pourrait être impliquée dans le transport des ions K+ et/ou H+. Afin d'effectuer des analyses biochimiques sur ces protéines, elles ont été exprimées dans des systèmes hétérologues. Ces protéines sont produites dans le système d'expression cellules d'insecte/baculovirus alors qu'aucune expression n'est détectée dans le système E. coli. Ces protéines forment des homodimères. Les analyses fonctionnelles par électrophysiologie sont en cours actuellement.<br />Lors des premiers séquençages des protéines extraites dans les solvants organiques, une séquence correspondant à une annexine a été obtenue. Nous avons poursuivi l'étude de cette protéine. Le sulfolipide, lipide spécifique du plaste, est un site à haute affinité permettant l'interaction de l'annexine avec l'enveloppe. L'annexine copurifie avec les chloroplastes et des vésicules d'enveloppe en présence de calcium. Cette protéine ne forme pas de canal ionique lorsqu'elle est insérée dans des bicouches lipidiques planes. Elle ne présente pas non plus d'activité péroxydase. La signification de son interaction avec l'enveloppe du chloroplaste reste à être déterminée.<br />L'approche que nous avons développée peut être utilisée de façon systématique pour l'étude des transports dans différents systèmes membranaires.

Thèse doctorat : Mécanique : Villeurbanne, INSA : 2000. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 171-184.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le risque chimique est indissociable de toute activité humaine. La prise de conscience des industriels et des pouvoirs publics a permis une relative maîtrise du risque toxique.<br><br>Utilisé dans de nombreux domaines, les solvants organiques entrent dans la composition de divers produits tels que les peintures, les encres, les pesticides, les dégraissants les diluants et les colles. Parmi ces domaines la fabrication de chaussures représente un grand consommateur de colles, de diluants et de décapants à bases de solvants organiques. Par conséquent, les employés de ce secteur industriel sont susceptibles de présenter des pathologies suite à cette exposition à ces solvants organiques volatiles.<br><br>Dans le cadre de l'évaluation du risque nous nous sommes intéressés à l'impact sanitaire des expositions professionnelles aux solvants organiques dans l'industrie de fabrication des colles et leurs applications dans l'industrie de chaussures dans la région de Sfax en Tunisie. En effet, elles sont parmi les industries les plus développées dans notre région.<br><br>Les deux objectifs principaux de cette étude ont été :<br>* de hiérarchiser le risque chimique des différentes expositions professionnelles aux solvants et/ou aux colles en tenant compte à la fois du secteur d'activité et du poste de travail, et d'en préciser les niveaux atmosphériques ;<br>* d'évaluer les impacts sanitaires des expositions aux principaux solvants en milieu professionnel par la mesures des indicateurs d'expositions biologiques couplés à des indicateurs de neurotoxicité par des mesures posturales.<br><br>Les objectifs secondaires sont :<br>* d'établir la liste des salariés exposés aux solvants des colles, en vue du suivi professionnel ;<br>* et d'appliquer les dosages bio-métrologiques dans la surveillance médicale professionnelle.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Ce projet s'intéresse à l'une des composantes importantes des programmes de surveillance de la santé en milieu de travail, c'est-à-dire la surveillance biologique de l'exposition interne à des agents potentiellement nocifs. L'interprétation de la relation exposition externe/exposition interne est souvent déficiente et notre capacité de prévoir les conséquences des modifications des conditions de travail n'est pas très élevée. Puisque la réalité du milieu de travail est telle que l'exposition ne peut être envisagée comme se déroulant sous des conditions standards, la disponibilité d'un outil facilitant l'interprétation des données de surveillance biologique représenterait un avantage certain. Dans la recherche de tests de surveillance biologique de l'exposition en milieu de travail, l'utilisation de l'air expiré comme matrice biologique présente un intérêt certain. Dans le but de faciliter l'interprétation de ces tests, nous avons développé des modèles de simulation pharmacocinétique à base physiologique. Bien que déjà disponibles dans le cas de certains solvants organiques volatiles liposolubles, ces modèles n'ont pas connu une utilisation très répandue dans le cas des solvants hydrosolubles. Leur utilisation était limitée du fait d'une modélisation inadéquate de l'élimination des solvants inchangés dans l'air expiré. L'objectif général de notre projet était de jeter les bases théoriques et pratiques d'un programme de surveillance biologique de l'exposition aux solvants organiques volatiles suivants par la mesure de leurs vapeurs dans l'air expiré : le toluène (TOL), le xylène (XYL), le trichloroéthylène (TRI), le 1,1,1-trichloroéthane (1,1,1-TRI), tous liposolubles, et l'acétone (ACE), hydrosoluble. En utilisant à la fois une approche expérimentale faisant appel à des sujets humains et une approche de simulation toxicocinétique, nous avons donc : Développé des modèles de simulation toxicocinétique à base physiologique décrivant l'absorption par inhalation, ainsi que la distribution et l'élimination de ces solvants chez l'humain et permettant éventuellement de prédire leur cinétique dans l'air expiré, le sang et l'urine ; Expérimenté en laboratoire, chez des volontaires sains, l'influence de la concentration d'exposition, et de la répétition de l'exposition (scénario 1), de la durée de l'exposition (scénario 2), de la variation intra-journalière de la concentration d'exposition (scénario 3) et de la charge de travail (scénario 4) sur la cinétique d'absorption et de disposition de ces solvants, au moyen de la mesure de la concentration des solvants ou de leur(s) métabolite(s) dans l'air expiré, le sang et l'urine des volontaires ; Calibré les modèles développés à l'étape 1 à l'aide des résultats expérimentaux obtenus à l'étape 2 lors des études portant sur l'influence de la concentration d'exposition et de la répétition de l'exposition (scénario 1) ; Validé les modèles développés à l'étape 1 en comparant les valeurs des mesures effectuées à l'étape 2 (scénarios 2 à 4) avec les prédictions faites à l'aide des modèles calibrés à l'étape 3. Ces travaux ont démontré que la modélisation toxicocinétique à base physiologique (TCBP) représente un outil très performant pour l'interprétation des données de surveillance biologique. Une fois validés, ces modèles permettent d'analyser de multiples situations d'exposition, sans avoir à recourir systématiquement à l'expérimentation animale ou humaine. Cette approche est de plus en plus reconnue comme permettant de faire des choix judicieux quant à la matrice à utiliser en surveillance biologique, et quant au moment propice pour recueillir les échantillons biologiques.

L'objectif général de ce travail était d'étudier la relation entre exposition professionnelle maternelle aux solvants organiques et malformations congénitales.Ce projet s'est appuyé sur les données de la cohorte PELAGIE. Il s'agit d'une cohorte mère enfant avec inclusion de 3 421 femmes en début de grossesse en population générale en Bretagne. L'exposition aux solvants était définie par différentes méthodes (expositions déclarées, matrices emplois-expositions, dosages urinaires de métabolites de solvants chlorés et d'éthers de glycol).Nous avons mis en évidence une relation entre l'exposition aux solvants mesurée par des méthodes indirectes et les malformations congénitales. Puis, pour un échantillon aléatoire de451 femmes, nous avons étudié les déterminants de la détection urinaire des métabolites de solvants. Enfin, dans le cadre d'une étude cas-témoins dans la cohorte, la relation entre métabolites urinaires de solvants et malformations congénitales a été étudiée.

L’objectif général de ce travail était d’étudier la relation entre exposition professionnelle maternelle aux solvants organiques et malformations congénitales.Ce projet s’est appuyé sur les données de la cohorte PELAGIE. Il s’agit d’une cohorte mère enfant avec inclusion de 3 421 femmes en début de grossesse en population générale en Bretagne. L’exposition aux solvants était définie par différentes méthodes (expositions déclarées, matrices emplois-expositions, dosages urinaires de métabolites de solvants chlorés et d’éthers de glycol).Nous avons mis en évidence une relation entre l’exposition aux solvants mesurée par des méthodes indirectes et les malformations congénitales. Puis, pour un échantillon aléatoire de451 femmes, nous avons étudié les déterminants de la détection urinaire des métabolites de solvants. Enfin, dans le cadre d’une étude cas-témoins dans la cohorte, la relation entre métabolites urinaires de solvants et malformations congénitales a été étudiée. / The aim of this project was to study the relation between maternal occupational exposure to solvents and congenital malformations.This project used data from the PELAGIE study. This is a mother child cohort which had included 3 421 women from the general population at the beginning of their pregnancy in Britany. Occupational exposure to solvents was assessed by different methods (self-report, job exposure matrix, and urinary determination of glycol ethers and chlorinated solvents metabolites).We have shown an association between solvent exposure using indirect method of assessment and congenital malformations. Using a randomized sample of 451 women, we have studied the occupational and non occupational determinants of urinary detection of glycol ethers and chlorinated solvents metabolites. Finally, we have studied in a nested case-control study, the relation between urinary solvent metabolites and congenital malformations.