Afin d'avancer sur la fonction du sommeil paradoxal, il est nécessaire d'étudier son impact sur le fonctionnement cortical. Nous avons ainsi comparé l'expression génique corticale à l'aide de puces à ADN chez trois groupes de rats présentant différentes quantités de sommeil paradoxal (SP) : témoins, privé de SP ou en hypersomnie de SP. 71 et 83 transcrits montrent un niveau d'expression modifié par notre protocole dans le néocortex et l'hippocampe, respectivement. Ces résultats moléculaires ont été confirmés par PCR quantitative. Dans l'hippocampe l'expression des gènes de plasticité (Fos, Arc, Cox2, Homer1...) augmente en hypersomnie de SP. Au contraire, dans le néocortex le niveau d'expression de ces gènes augmente après privation de SP. Au niveau systémique, les aires limbiques (le gyrus dentelé, le cortex cingulé antérieur et rétrosplénial et le claustrum) contiennent un nombre de neurones immunoréactifs au FOS, un marqueur d'activation indirect, élevé après hypersomnie de sommeil paradoxal. En revanche, le nombre de neurones immunoréactifs au FOS dans les cortex sensoriels est diminué après hypersomnie par rapport à la privation de sommeil paradoxal L'éjection de traceurs rétrogrades dans le gyrus dentelé, le cortex rétrosplénial et le cortex cingulaire antérieur des rats en hypersomnie de SP a permis d'observer des neurones afférents et actifs dans les noyaux supramamillaires et le claustrum. Nous avons ensuite observé que le nombre de neurones immunoréactifs pour FOS, ARC dans le gyrus dentelé, le claustrum et certaines structures limbiques est fortement diminué pendant l'hypersomnie de SP chez des rats porteurs d'une lésion des noyaux supramamillaires. De plus, la lésion du Sum est accompagnée d'une diminution de la puissance du thêta enregistrée par l'électroencéphalogramme pendant le sommeil paradoxal en hypersomnie. Il semble donc que les projections des noyaux supramamillaires soient responsables de l'activation des régions limbiques corticales pendant le SP / To move forward on the PS function, it is necessary to study its impact on the cortical functioning. We so compared the cortical genic expression by using DNA microarrays in three groups of rats with different PS amounts: control, deprived of PS and in PS hypersomnia. 71 and 83 transcripts have an expression level modified by our protocol in the neocortex and the hippocampal formation, respectively. These molecular results were confirmed by quantitative PCR. In the hippocampal formation the genes involved in synaptic plasticity (Fos, Arc, Cox2, Homer1) have an expression level increased after PS hypersomnia. In the contrary, in the neocortex the expression level of these genes increases after PS deprivation. At the systemic level, limbic areas (the dentate gyrus, anterior cingulate and retrosplenial cortex and claustrum) contain a number of FOS immunoreactive neurons, an indirect marker of neuronal activation, increased after PS hypersomnia. On the other hand, the number of FOS immunoreactive neurons in the sensory-motor cortices is decreased after PS hypersomnia compare to PS deprivation. The ejection of retrograde tracers in the dentate gyrus, retrosplenial and anterior cingulate cortex in PS hypersomniac rats showed that active neurons project to the supramammillary nucleus and claustrum. We then observed that the number of FOS and ARC immunoreactive neurons in the dentate gyrus, claustrum and limbic structures is strongly decreased during PS hypersomnia in rats bearing a supramammillary nucleus lesion. Furthermore, the supramammillary nucleus lesion leads to a decrease of the theta power recorded by electroencephalogram during PS in hypersomnia. It thus seems that the supramammillary nucleus projections are responsible for the limbic cortical regions activation during PS

La narcolepsie de type 1 (NT1) est une maladie neurologique rare caractérisée par une hypersomnolence diurne et des cataplexies - pertes de tonus musculaire pendant l'éveil provoqué par une émotion forte. Chez l'homme, la NT1 est due à la mort spécifique et postnatale des neurones à orexine (Orex) promoteurs de l'éveil, et est considérée comme une pathologie de l'éveil. Toutefois, les observations cliniques suggèrent une dérégulation du sommeil paradoxal (SP) dans cette pathologie. Les patients NT1 ont une latence d'apparition du SP très courte et de fréquents endormissements en SP. De plus, la similitude entre l'atonie musculaire de la cataplexie et celle caractéristique du SP nous mène à penser que la narcolepsie serait également une pathologie du SP. Cette hypothèse a été testée à travers deux études menées sur un modèle murin de narcolepsie : la souris Orex-KO. Dans une 1ère étude nous avons objectivé que malgré une régulation homéostasique du SP intacte, la souris Orex-KO a une propension élevée à faire du SP pendant la phase active. Nous avons alors suggéré un nouveau rôle pour le neuropeptide Orex, celui d'inhibition du SP. Puis, nous avons cherché à déterminer si le réseau neuronal de l'atonie musculaire du SP était recruté pendant les cataplexies. Nos données suggèrent que contrairement à l'hypothèse généralement admise, les neurones glutamatergiques du noyau sublatérodorsal (SLD) ne sont pas suffisants à la mise place des cataplexies et ne seraient que partiellement impliqués dans ce symptôme. Ce travail de thèse a permis de mieux comprendre le rôle des Orex dans la NT1, et d'approfondir nos connaissances sur les mécanismes neurobiologiques de la cataplexie / Narcolepsy type 1 (NT1) is a rare neurological disease characterized by an excessive daytime sleepiness and episodes of cataplexy – a sudden loss of muscular tone triggered by strong emotions during wakefulness. In humans, NT1 is due to the specific and postnatal loss of orexin (Orex) neurons involved in wake promotion. It led to describe NT1 as a wake disease. However, clinical observations have suggested a disrupted regulation of paradoxical (or REM) sleep in narcolepsy. Indeed, NT1 patients have shorter latency to enter REM sleep and frequent sleep onset in REM sleep. More, muscular atonia observed in cataplexy is one of the main feature of REM sleep. Together, those data led to the hypothesis that narcolepsy would be also a REM sleep disease. We’ve investigated this hypothesis in two different studies performed on a recognize model of murine narcolepsy: the Orex-KO mouse. In a 1st study, we found that despite an intact REM sleep homeostasic regulation, Orex-KO mice had an increased REM sleep propensity during active phase. We’ve suggested a new role of REM sleep inhibition for the neuropeptide Orex. Then, we aimed to determine whether REM sleep atonia and cataplexy shared the same neuronal network. In contrast to the currently admitted hypothesis, we demonstrate that glutamatergic neurons of the sublaterodorsal nucleus (SLD) are not sufficient to generate cataplexy, and are only partially involved in this symptom. Taken together, data harvested during this thesis help us to better understand the role of Orex in NT1 and to improve our knowledge about the neurobiological mechanisms of cataplexy

La présente thèse examine les liens entre le sommeil, la mémoire épisodique et les rêves. Dans une première étude, nous utilisons les technologies de la réalité virtuelle (RV) en liaison avec un paradigme de privation de sommeil paradoxal et de collecte de rêve en vue d'examiner l'hypothèse que le sommeil paradoxal et le rêve sont impliqués dans la consolidation de la mémoire épisodique. Le sommeil paradoxal a été associé au rappel des aspects spatiaux des éléments émotionnels de la tâche RV. De la même façon, l'incorporation de la tâche RV dans les rêves a été associée au rappel des aspects spatiaux de la tâche. De plus, le rappel des aspects factuels et perceptuels de la mémoire épisodique, formé lors de la tâche VR, a été associé au sommeil aux ondes lentes. Une deuxième étude examine l'hypothèse selon laquelle une fonction possible du rêve pourrait être de créer de nouvelles associations entre les éléments de divers souvenirs épisodiques. Un participant a été réveillé 43 fois lors de l'endormissement pour fournir des rapports détaillés de rêves. Les résultats suggèrent qu'un seul rêve peut comporter, dans un même contexte spatiotemporel, divers éléments appartenant aux multiples souvenirs épisodiques. Une troisième étude aborde la question de la cognition lors du sommeil paradoxal, notamment comment les aspects bizarres des rêves, qui sont formés grâce aux nouvelles combinaisons d'éléments de la mémoire épisodique, sont perçus par le rêveur. Les résultats démontrent une dissociation dans les capacités cognitives en sommeil paradoxal caractérisée par un déficit sélectif dans l'appréciation des éléments bizarres des rêves. Les résultats des quatre études suggèrent que le sommeil aux ondes lentes et le sommeil paradoxal sont différemment impliqués dans le traitement de la mémoire épisodique. Le sommeil aux ondes lentes pourrait être implique dans la consolidation de la mémoire épisodique, et le sommeil paradoxal, par l'entremise du rêve, pourrais avoir le rôle d'introduire de la flexibilité dans ce système mnémonique. / The present dissertation examines relationships between sleep, episodic memory and dreaming. In Articles I and II we use a novel virtual reality (VR) task in conjunction with a rapid eye movement (REM) sleep deprivation (REMD) paradigm and dream sampling to examine the hypothesis that REM sleep and dreaming are involved in the consolidation of episodic memory. REM sleep was associated with the successful recall of the spatial aspects of emotionally charged elements of the VR task. Similarly, dreaming was associated with improved performance on the spatial aspects of the recall task. Recall of the factual and perceptual aspects of episodic memories formed with the VR task was associated with increased slow wave sleep (SWS) during the post-exposure night. Overall, the results suggest that SWS is associated with the perceptual and factual aspects of episodic memories while REM sleep is not, a finding which may relate to observations that REM sleep dreaming is composed of deconstructed fragments of loosely associated episodic memories. Study II examines the hypothesis that a function of dreaming may be to create new associations between previously unrelated memory items. A participant, highly trained in introspection and mentation reporting, was awakened 43 times during theta bursts at sleep onset and provided detailed reports of resulting imagery and associated memory sources. This technique provided evidence that elements of distally related memory sources are brought together in temporal and spatial proximity within a novel context provided by the dream, suggesting a role for dreaming in memory processing. To allow for this possibility, we speculate that dreaming experiences may be functionally equivalent to waking experiences in their ability to induce neural plasticity. Study III addresses an aspect of this functional equivalence by examining if dream bizarreness is incompatible with behavioral and cognitive features associated with waking state experience-driven plasticity, i.e., whether the dreamer can act upon, emote and be motivated towards an element of the dream that is bizarre and that violates basic assumptions of physical reality. The results demonstrate a dissociation in cognitive ability during dreaming characterized by a selective deficiency in appreciating bizarreness in face of a maintained ability for logical thought. This finding thus addresses the problem of the wake-like mind reflecting upon dream bizarreness and suggests that dreaming is a state in which the cognitive aspects associated with synaptic plasticity (attention, emotion and motivation associated with believing a situation to be reality) are present while allowing for the presentation of memory item combinations which may transcend the limits of physical reality. The results of the four studies are discussed in light of how REM and SWS sleep stages are differentially involved in specific aspects of episodic memory (episodic replay vs. episodic novelty) and the possible role that dreaming, as a driver of synaptic plasticity, may have in these relationships.

La littérature suggère que le sommeil paradoxal joue un rôle dans l'intégration associative de la mémoire émotionnelle. De plus, les rêves en sommeil paradoxal, en particulier leur nature bizarre et émotionnelle, semblent refléter cette fonction associative et émotionnelle du sommeil paradoxal. La conséquence des cauchemars fréquents sur ce processus est inconnue, bien que le réveil provoqué par un cauchemar semble interférer avec les fonctions du sommeil paradoxal. Le premier objectif de cette thèse était de reproduire conceptuellement des recherches antérieures démontrant que le sommeil paradoxal permet un accès hyper-associatif à la mémoire. L'utilisation d'une sieste diurne nous a permis d'évaluer les effets du sommeil paradoxal, comparativement au sommeil lent et à l’éveil, sur la performance des participants à une tâche sémantique mesurant « associational breadth » (AB). Les résultats ont montré que seuls les sujets réveillés en sommeil paradoxal ont répondu avec des associations atypiques, ce qui suggère que le sommeil paradoxal est spécifique dans sa capacité à intégrer les traces de la mémoire émotionnelle (article 1). En outre, les rapports de rêve en sommeil paradoxal étaient plus bizarres que ceux en sommeil lent, et plus intenses émotionnellement ; ces attributs semblent refléter la nature associative et émotionnelle du sommeil paradoxal (article 2). Le deuxième objectif de la thèse était de préciser si et comment le traitement de la mémoire émotionnelle en sommeil paradoxal est altéré dans le Trouble de cauchemars fréquents (NM). En utilisant le même protocole, nos résultats ont montré que les participants NM avaient des résultats plus élevés avant une sieste, ce qui correspond aux observations antérieures voulant que les personnes souffrant de cauchemars soient plus créatives. Après le sommeil paradoxal, les deux groupes, NM et CTL, ont montré des changements similaires dans leur accès associatif, avec des résultats AB-négatif plus bas et AB-positif plus grands. Une semaine plus tard, seul les participants NM a maintenu ce changement dans leur réseau sémantique (article 3). Ces résultats suggèrent qu’au fil du temps, les cauchemars peuvent interférer avec l'intégration de la mémoire émotionnelle pendant le sommeil paradoxal. En ce qui concerne l'imagerie, les participants NM avaient plus de bizarrerie et plus d’émotion positive, mais pas négative, dans leurs rêveries (article 4). Ces attributs intensifiés suggèrent à nouveau que les participants NM sont plus imaginatifs et créatifs à l’éveil. Dans l'ensemble, les résultats confirment le rôle du sommeil paradoxal dans l'intégration associative de la mémoire émotionnelle. Cependant, nos résultats concernant le Trouble de cauchemars ne sont pas entièrement en accord avec les théories suggérant que les cauchemars sont dysfonctionnels. Le groupe NM a montré plus d’associativité émotionnelle, de même que plus d'imagerie positive et bizarre à l’éveil. Nous proposons donc une nouvelle théorie de sensibilité environnementale associée au Trouble de cauchemar, suggérant qu'une sensibilité accrue à une gamme de contextes environnementaux sous-tendrait les symptômes uniques et la richesse imaginative observés chez les personnes souffrant de cauchemars fréquents. Bien que davantage de recherches doivent être faites, il est possible que ces personnes puissent bénéficier e milieux favorables, et qu’elles puissent avoir un avantage adaptatif à l'égard de l'expression créative, ce qui est particulièrement pertinent lorsque l'on considère leur pronostic et les différents types de traitements. / Existing literature suggests that REM sleep plays a role in the associative integration of emotional memory, and that attributes of dreams during REM sleep, particularly their bizarre and emotional nature, either reflect or even influence this associative and emotional function. The consequence of frequent nightmares on this process is unknown, although, the experience of a nightmare suggests an associative restriction imposed by intense negative emotion, consistent with research showing that negative affect tends to restrict cognitive flexibility in wake. This is consistent with existing theories of nightmare function, largely purporting that nightmares reflect temporary failures in emotion regulation. The first objective of the thesis was to conceptually replicate prior research portraying REM sleep as enabling increased associative access to emotional memory. The use of a daytime nap allowed us to assess the effects of REM sleep, compared to both NREM sleep and waking, on participant performance on a novel task measuring Associational Breadth (AB). Results showed that only those subjects awakened from REM sleep responded with atypical emotional word associations, suggesting that REM is specific in its capacity to broadly integrate emotional memory traces (article 1). Further, REM dream reports were more bizarre than both NREM dreams and waking daydreams, and more emotionally intense than NREM dreams; these attributes are thought to reflect the hyper-associative and emotional nature of REM sleep (article 2). The second objective was to clarify whether and how REM sleep-dependent emotional memory processing is altered in frequent nightmares sufferers. Using a similar nap protocol, our results showed that NM participants had higher baseline AB in response to emotional cue-words, contrary to predictions, but nonetheless corresponding with anecdotal reports of heightened creativity. Following REM sleep, both NM and CTL groups showed similar changes in associative access to emotional cue-words, with negative AB being restricted and positive AB being broadened; one week later, the NM group alone maintained this altered pattern of emotional semantic access (article 3). This finding suggests that, over time, nightmares may interfere with REM sleep-dependent emotional memory integration. Regarding imagery, the NM participants had heightened bizarreness, and positive, but not negative, imagery in their daydreams, but not their dreams (article 4), mirroring our AB finding that the NM group had significantly higher emotional associativity in wake, although patterns of associativity following a REM sleep nap did not differ between groups. Overall, findings support a role of REM sleep in the associative integration of emotional memory. However, our findings regarding nightmare sufferers are not entirely consistent with views that nightmares are associated with dysfunctional emotional memory processing. Although they did show a prolonged priming effect suggestive of inadequate emotion regulation, they also showed heightened semantic associativity and vivid positive imagery in wake. We therefore propose a novel Environmental Sensitivity framework for the study of nightmare sufferers, claiming that an increased sensitivity to a range of environmental contexts, not only negative contexts, underlies the unique symptoms and imaginative richness seen in frequent nightmare sufferers. Although further empirical research exploring potentially adaptive traits or sensitivity to positive contexts in nightmare sufferers is needed, the possibility that these individuals may benefit especially from supportive environments, and may have heightened creativity and semantic associativity, is particularly relevant when considering prognosis and treatment approaches.

Il y a une longue histoire derrière l’intérêt porté pour les rêves lucides –conscience de rêver pendant un rêve– datant de l’époque de la Grèce antique. La compréhension du rêve lucide a d’abord reposée sur des observations personnelles de certains individus ayant eux-mêmes expérimentés leurs propres rêves lucides. La découverte de l’inconscient, de même que celle du sommeil paradoxal (SP), a grandement contribué à l’essor du rêve lucide, qui a finalement constitué l’objet d’étude de plusieurs recherches empiriques, dont celles menées par le groupe de Stanford, qui est l’un des premiers à avoir évalué la capacité des rêveurs à signaler leurs rêves lucides à l’aide de différents mouvements du corps, en temps réel. Le rêve lucide est un phénomène prévalent, comprenant de nombreuses dimensions, allant de la conscience de soi jusqu’au contrôle sur le contenu du rêve. Certains auteurs ont également parlé du rêve lucide en tant qu’état mental hybride, combinant des caractéristiques des rêves survenant en SP et d’autres caractéristiques propres à l’éveil. De plus, il s’avère que les individus rapportant des rêves lucides fréquemment présentent des caractéristiques psychologiques particulières, sans compter les corrélats physiologiques mesurables qui ont également été associés aux rêves lucides, de même que des corrélats neurophysiologiques. Certains auteurs se sont questionnés sur les différentes façons d’induire des rêves lucides en sommeil. Les techniques proposées sont nombreuses et diversifiées, allant des techniques comportementales aux techniques de stimulation électrique. À cet effet, deux études ont utilisé la stimulation transcrânienne par courant direct (tDCS) (Stumbrys, Erlacher, & Schredl, 2013) et alternatif (tACS) (Voss et al., 2014) dans les régions frontales pendant le SP, montrant une association entre l’augmentation de la conscience de soi dans les rêves et l’activité gamma fronto-temporale. Toutefois, ces études renferment plusieurs faiblesses méthodologiques. Nous avons donc tenté de reproduire ces résultats considérables en appliquant la tACS en SP dans les régions frontales pendant 2.5 min à une fréquence de 40 Hz lors de siestes matinales –favorisant des périodes riches en SP– et en utilisant des tests statistiques plus conservateurs ainsi que des mouvements oculaires pour signaler la lucidité. Pour s’y faire, nous avons recruté 33 sujets dans une étude randomisée à simple aveugle dans laquelle la tACS a été appliquée (STIM) ou non (SHAM) en SP. Les sujets ont été réveillés 3 min après la fin de la STIM ou du SHAM pour répondre à un journal de rêves et une échelle évaluant le degré de lucidité contenu dans les rêves. Bien que plusieurs signaux de lucidité ont été observés, ces derniers se sont produits dans les deux conditions expérimentales, et ce, sans différence significative. L’auto-évaluation du contenu des rêves ne différait pas non plus entre les conditions. Par conséquent, les résultats de la présente étude ne permettent pas de conclure que la tACS appliquée à une fréquence de 40 Hz en SP engendre plus de rêves lucides signalés en temps réel, un plus grand nombre de rêves lucides tels que définis par la LuCiD Scale et des scores plus élevés aux facteurs de cette même échelle. Plusieurs considérations méthodologiques peuvent avoir jouer un rôle dans la production de rêves lucides en sommeil, tels que les critères de recrutement, la pratique des signaux de lucidité et les effets indirects de la tACS, et avoir masqué l’effet de la tACS, qui, dû à son effet sans doute minime, n’a peut-être pas été en mesure d’influencer significativement la production de rêves lucides. Somme toute, plusieurs sujets ont été en mesure de signaler ou de rapporter des rêves lucides dans le cadre de cette étude, ce pourquoi il serait intéressant d’étudier davantage les différentes applications des rêves lucides, autant dans le but d’accroitre nos connaissances sur les rêves et les théories de la conscience que pour développer de potentiels outils cliniques. / There is a long history of interest in lucid dreaming–the awareness of dreaming while dreaming–from the time of ancient Greece. The understanding of lucid dreaming was initially based on personal observations of certain individuals who had themselves experienced lucid dreams. Discovery of the unconscious, as well as rapid-eye-movement (REM) sleep, greatly contributed to the rise of interest in lucid dreaming, which finally became the object of several empirical studies. The Stanford group is one of the first to have conducted laboratory studies specifically on lucid dreams assessing, among other attributes, the ability of dreamers to signal their lucid dreams with different body movements in real-time. Lucid dreaming is a prevalent phenomenon, comprising many dimensions, ranging from self-awareness to control over dream content. Some authors have also described lucid dreaming as a hybrid mental state, mixing REM dreaming and wakefulness characteristics. Moreover, frequent lucid dreamers display certain psychological characteristics, such as high creativity, an internal locus of control, and increases in several cognitive functions. Lucid dreaming has measurable physiological and neurophysiological correlates. Some authors have speculated about the different ways to induce lucid dreams during sleep. The proposed techniques are many and varied, ranging from behavioral techniques to electrical stimulation techniques. Critically, two studies employing frontal transcranial direct (tDC) (Stumbrys et al., 2013) and alternating (tAC) current stimulation (Voss et al., 2014) during REM sleep, have shown an association between increased self-awareness in dreams and fronto-temporal gamma electroencephalographic activity. However, these studies suffer from several methodological weaknesses. We attempted to replicate these important findings using frontal tAC stimulation during morning, REM-rich naps, real-time signal verification and more appropriate conservative statistical tests. We recruited 33 subjects in a single-blind randomized group study in which tAC stimulation was applied (STIM) or not (SHAM) during the REM sleep of a morning nap. During the STIM condition, we applied frontal 40 Hz tAC stimulation during REM sleep for 2.5 min. Subjects were awakened 3 min after stimulation offset for dream reporting and administration of a scale to assess dream lucidity. Although several episodes of signal-verified dream consciousness were observed, these were equally frequent in SHAM and STIM conditions. Self-ratings of dream content also did not distinguish conditions. Therefore, the findings of the present study do not indicate that frontal gamma stimulation increases dreamed self-awareness as measured by real-time signal-verified lucid dreams and self-ratings of dreams. Several methodological considerations may have played a role in the negative findings, such as recruitment criteria, the eyes-closed practice signal and the indirect effects of tAC stimulation during the phosphene and sensation tests. The latter may have masked a real, albeit weak, tAC stimulation effect. Thus, many subjects were able to signal or report lucid dreams in this study, and this supports the notion that further study of lucid dreaming may lead to fruitful applications. Investigating lucid dreaming could be useful for increasing our knowledge of the physiological substrate of dreams, for clarifying theories of consciousness, and for developing potential clinical tools.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative qui se caractérise principalement par la présence de symptômes moteurs. Cependant, d’autres symptômes, dits non moteurs, sont fréquents dans la MP et assombrissent le pronostic; ceux ci incluent notamment les désordres du sommeil et les troubles cognitifs. De fait, sur une période de plus de 10 ans, jusqu’à 90 % des patients avec la MP développeraient une démence. L’identification de marqueurs de la démence dans la MP est donc primordiale pour permettre le diagnostic précoce et favoriser le développement d’approches thérapeutiques préventives. Plusieurs études ont mis en évidence la contribution du sommeil dans les processus de plasticité cérébrale, d’apprentissage et de consolidation mnésique, notamment l’importance des ondes lentes (OL) et des fuseaux de sommeil (FS). Très peu de travaux se sont intéressés aux liens entre les modifications de la microarchitecture du sommeil et le déclin cognitif dans la MP. L’objectif de cette thèse est de déterminer, sur le plan longitudinal, si certains marqueurs électroencéphalographiques (EEG) en sommeil peuvent prédire la progression vers la démence chez des patients atteints de la MP. La première étude a évalué les caractéristiques des OL et des FS durant le sommeil lent chez les patients avec la MP selon qu’ils ont développé ou non une démence (MP démence vs MP sans démence) lors du suivi longitudinal, ainsi que chez des sujets contrôles en santé. Comparativement aux patients MP sans démence et aux sujets contrôles, les patients MP démence présentaient au temps de base une diminution de la densité, de l’amplitude et de la fréquence des FS. La diminution de l’amplitude des FS dans les régions postérieures était associée à de moins bonnes performances aux tâches visuospatiales chez les patients MP démence. Bien que l’amplitude des OL soit diminuée chez les deux groupes de patients avec la MP, celle ci n’était pas associée au statut cognitif lors du suivi. La deuxième étude a évalué les marqueurs spectraux du développement de la démence dans la MP à l’aide de l’analyse quantifiée de l’EEG en sommeil lent, en sommeil paradoxal et à l’éveil. Les patients MP démence présentaient une diminution de la puissance spectrale sigma durant le sommeil lent dans les régions pariétales comparativement aux patients MP sans démence et aux contrôles. Durant le sommeil paradoxal, l’augmentation de la puissance spectrale en delta et en thêta, de même qu’un plus grand ratio de ralentissement de l’EEG, caractérisé par un rapport plus élevé des basses fréquences sur les hautes fréquences, était associée au développement de la démence chez les patients avec la MP. D’ailleurs, dans la cohorte de patients, un plus grand ralentissement de l’EEG en sommeil paradoxal dans les régions temporo occipitales était associé à des performances cognitives moindres aux épreuves visuospatiales. Enfin, durant l’éveil, les patients MP démence présentaient au temps de base une augmentation de la puissance spectrale delta, un plus grand ratio de ralentissement de l’EEG ainsi qu’une diminution de la fréquence dominante occipitale alpha comparativement aux patients MP sans démence et aux contrôles. Cette thèse suggère que des anomalies EEG spécifiques durant le sommeil et l’éveil peuvent identifier les patients avec la MP qui vont développer une démence quelques années plus tard. L’activité des FS, ainsi que le ralentissement de l’EEG en sommeil paradoxal et à l’éveil, pourraient donc servir de marqueurs potentiels du développement de la démence dans la MP. / Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterized principally by its motor symptoms. However, non motor symptoms are frequent in PD and are associated with a poorer prognosis; these include sleep disorders and cognitive impairments. Indeed, prospective studies have shown that over a 10 year period, up to 90% of PD patients will develop dementia. Therefore, identifying clinical risk factors or markers of dementia in PD is essential, notably for early diagnosis, but also to facilitate the development of preventive therapeutic approaches. There is increasing evidence for a relationship between sleep and cognition in normal and pathological aging. Electroencephalographic (EEG) events during non rapid eye movement (N REM), including sleep spindles and slow waves (SW), may contribute to brain plasticity, learning, and memory processes. However, very few studies have investigated the relationships between sleep changes and cognitive decline in PD. The objective of this thesis is to examine whether specific sleep EEG markers are associated with increased likelihood of developing dementia on prospective follow up assessment in PD patients. The first study evaluated baseline N REM sleep SW and spindle characteristics in PD patients according to their cognitive status (presence or absence of dementia) at follow up (mean 4,5 years), along with a group of healthy controls. Compared to PD patients who remained dementia free and controls, PD patients who developed dementia at follow up showed lower baseline spindle density, amplitude, and frequency. Lower spindle amplitude in posterior cortical regions was associated with poorer visuospatial abilities in demented PD patients. SW amplitude was lower in both PD groups at baseline, regardless of dementia status at follow up. The second study examined EEG spectral markers of dementia across three states of consciousness (N REM sleep, REM sleep, and wakefulness) in PD using power spectral analysis. PD patients who developed dementia at follow up showed lower N REM sleep sigma power in parietal areas compared to both PD patients who remained dementia free and controls. During REM sleep, PD patients who converted to dementia showed, at baseline, higher power in delta and theta bands and a higher EEG slowing ratio (increased slow to fast frequencies ratio) compared to PD patients who remained dementia free and controls. In both PD groups, higher slowing ratios in temporal and occipital regions during REM sleep were associated with poor performance on visuospatial tests. Finally, PD patients who later developed dementia showed lower dominant occipital frequency as well as higher delta and slowing ratio during wakefulness compared to PD patients who remained dementia free and controls. This thesis suggests that specific EEG alterations during sleep and wakefulness, mainly in posterior cortical regions, can identify PD patients who will later develop dementia. Sleep spindle activity, as well as REM sleep and wake EEG slowing, could thus serve as additional markers of cognitive decline in PD.

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A travers ce projet de recherche nous avons exploré différents aspects d’une dérégulation du système dopaminergique sur les troubles du repos, en prenant pour exemple deux maladies neurologiques : la maladie de Willis-Ekbom (MWE) et la maladie de Parkinson (MP). La MWE est une maladie neurologique sensorimotrice caractérisée par des douleurs dans les membres inférieurs, s’accompagnant d’un besoin irrépressible de bouger et ce, suivant un profil circadien. Ainsi, le premier volet de ces travaux s’est appliqué à reproduire chez le macaque, les principales altérations du métabolisme du fer et de celui de la dopamine reportées dans la MWE. Tout d’abord, nous avons établit les bases physiologiques des variations circadiennes des concentrations du fer et de ses biomarqueurs au niveau central et périphérique. Puis, nous avons développé un protocole simple, uniquement basé sur des prélèvements sanguins répétés, permettant d’induire efficacement une déplétion en fer sérique et de ses protéines associées. Finalement, ce protocole nous a permis d’explorer les liens entre l’altération de l’homéostasie du fer au niveau du système nerveux central, les perturbations neurochimiques dans différentes structures cérébrales ainsi que les modifications locomotrices qui en résultent. Le second volet de cette thèse a testé l’impact des agonistes des récepteurs dopaminergiques de type D1 (SKF38393) et D2 (quinpirole), sur les troubles du sommeil dans un modèle macaque de la MP, à l’aide d’enregistrements polysomnographiques. Pour cela, nous avons évalué les effets de ces agents pharmacologiques sur l’émergence de la somnolence diurne et sur l’altération du sommeil paradoxal, induits par une intoxication au MPTP. Nos résultats mettent en évidence que le quinpirole est inefficace pour restaurer les niveaux de base de ces deux paramètres. En revanche, le SKF38393 permet une diminution notable de la somnolence diurne ainsi qu’une restauration du sommeil paradoxal. Finalement, les perturbations monoaminergiques liées à la déplétion en fer ouvrent de multiples perspectives de recherche sur la physiopathologie de la MWE. De même, l’amélioration des troubles veille-sommeil par l’agoniste des récepteurs D1, offre de nouvelles pistes thérapeutiques quant à la prise en charge des troubles du repos dans la MP. L’ensemble de nos résultats apporte un niveau de compréhension supplémentaire quant au rôle de la dopamine dans les altérations du repos. / During this thesis project we explored several aspects of the impact of a dopaminergic system dysregulation on the rest alterations, through two neurological diseases: the Willis-Ekbom’s disease (WED) and Parkinson’s diseases (PD). The WED is a neurological sensorimotor disorder mainly characterized by pain in lower limbs. It preferentially appears in the evening and transiently and partially is alleviated by motor activity. Thus, the first part of this work aimed at reproducing the main dysfunctions of the iron and dopaminergic metabolisms observed in WED, in the macaque monkey. We first established the circadian variations of iron-indicator concentrations in serum and cerebrospinal fluid. Then we developed a rapid protocol based on repeated blood withdrawals, allowing to efficiently induce serum iron depletion. Finally, this protocol enabled us to investigate the relationship between iron metabolism dysfunctions, neurochemical alterations and the subsequent locomotor behavioural changes. In the second part, of this research project we examined the impact of selective D1 (SKF38393) and D2 (quinpirole) receptor agonists on the sleep impairments in a macaque model of PD using the polysomnographic recording technique. Thus we investigated the effects of these two pharmacological compounds on the daytime sleepiness and on the paradoxical sleep induced by MPTP intoxication. Our results demonstrated the inefficacy of quinpirole to restore these two altered sleep parameters. By contrast, SKF38393 significantly decreased daytime napping and substantially restored paradoxical sleep. Finally, the monoaminergic dysregulations, induced by iron depletion, may offer multiple perspectives to unravel the WED pathophysiology. In the same line, the beneficial effects exhibited by the D1 receptor agonist bring new therapeutic avenues to treat sleep-wake disorders in PD. Together, the global results bring new insights in the underlying mechanisms of sleep impairment involving dopamine.