Doctor Pharmaceuticae - DPharm / The popularity and increasing complexity of sustained release dosage forms has resulted in increased costs to the patient. One approach to achieve cheaper, yet effective, sustained release medication is through the simplification of production processes. Matrix tablets have been used to sustain the release of numerous drugs and are cheap to prepare. Since they are single-unit dosage forms, however, they display less predictable transit through the gastrointestinal tract. Hence, they provide less reliable blood levels of the drug in comparison with multi particulate dosage forms. Of the various types of multiparticulates available, pellets are popular for oral administration. A fairly recent innovation, in pelletization technology, is extrusion and spheronization. With this technique it is possible to produce pellets with a high degree of drug loading directly and rapidly. The drug loaded beads are usually coated for a sustained release effect. If one could omit the coating step, it would avoid many problems (thus reducing the number of quality control procedures required) and save chemicals, labour and capital for the purchase of additional equipment. The primary aim of this project was to investigate the preparation of non-coated, spheronized sustained release pellets, while a secondary aim was to prepare beads that can be compressed into sustained release tablets. A tablet can accommodate a larger mass and the compaction forces involved may enhance the sustained release effect. Several techniques were used in an attempt to sustain the release of drugs of different solubilities. In one series of formulations, a novel method was used to incorporate a binder consisting of ethylcellulose in ethanol. Using this technique, the release of Theophylline was sustained for approximately 8 hours. In other formulations, several materials were added to beads with the aim of forming sustained release matrixes. Only magnesium stearate was able to prolong the release of Acetaminophen and Theophylline for a reasonable time. In an attempt to explain why materials that were successfully used in sustained release matrix tablets were of very limited value in beads, an equation was developed to calculate the approximate distance between the retardant particles. Calculations using this equation revealed that the retardant particles were too far apart, within each bead, to expect consolidation to occur. The discrete retardant particles do not retard drug release effectively. Eudragit?-containing beads, which sustained the release of the drug to a small extent, were successfully compressed into tablets, both on their own and in combination with non pareil seeds. In each case, the sustained release effect was improved by compaction. In the case of the products manufactured with non pareil seeds, the tablets disintegrated rapidly to release the beads, thus ensuring that the advantages of multiparticulates were maintained. Because it was realised that a large amount of the matrix material could not be incorporated within the beads if a high dose drug was formulated with Avicel? PH 101, the idea of forming the matrix outside the beads was developed. Several materials were tried in an attempt to form a sustained release external matrix. Eudragit? RSPO prolonged the dissolution of Theophylline for more than four hours. Magnesium stearate was able to sustain the release of Acetaminophen and Theophylline appreciably. In the latter case, the dissolution, in water, of a standard adult dose of the drug was prolonged for more than 12 hours. However, the dissolution in an acidic medium was much faster. The described technique represents an advance in extrusion and spheronization technology. While beads containing Cutina? HR did not show promise as sustained release units, they compacted to form sustained release tablets of good appearance and acceptable strength. These tablets were considered to have been efficiently prepared because the constituent beads were easily manufactured and showed good flowability, and because a glidant and a lubricant were not required. The production of sustained release Indomethacin beads with a more steady release profile than the innovator's product has also been described in other experiments. The research described in this thesis represents progress towards the widespread commercial production of effective non-coated sustained release beads and may encourage further work towards this goal.

Sistemas monolíticos particulados contendo os constituintes ativos veiculados na forma de grânulos revestidos - pellets - têm recebido crescente atenção nos últimos anos, em função da otimização na biodisponibilidade e segurança na liberação do fármaco. A utilização destas unidades, como componentes de comprimidos traz, como principal vantagem, a divisibilidade da forma sem a perda do perfil biofarmacêutico desejado para o fármaco. Para sua produção, é indispensável a manutenção da integridade do revestimento daquelas unidades. Uma estratégia para o alcance deste objetivo envolve a utilização de grânulos inertes deformantes, comprimidos em conjunto com os grânulos revestidos, que atuam como um sistema de amortecimento das forças de compressão. Neste trabalho investigou-se a produção de grânulos deformantes através de dois métodos de granulação por via úmida, avaliando a influência de adjuvantes sobre as características dos produtos obtidos. Empregando a técnica de extrusão/esferonização obtiveram-se grânulos com propriedades de fluxo, empacotamento e resistência mecânica aceitáveis. O efeito dos adjuvantes sobre as etapas tecnológicas foi estudado por meio de um planejamento fatorial. Testaram-se duas variedades de celulose microcristalina, os desintegrantes croscarmelose sódica e crospovidona e soluções aglutinantes aquosas e hidroetanólicas de povidona. Para o desenvolvimento dos comprimidos utilizaram-se, como modelo, grânulos revestidos gastro-resistentes contendo omeprazol. A influência da composição dos grânulos deformantes sobre a liodisponibilidade do fármaco dos comprimidos foi avaliada através de análise fatorial 23. Os grânulos deformantes protegeram o revestimento polimérico dos pellets com diferentes intensidades. / Monolythic particulate systems containing the active constituents as coated pellets became great interest due to the improvement of safety and bioavailability. The use of such units as components of tablets shows as main advantages the divisibility of the pharmaceutical dosage form without loosing the desired biopharmaceutical profile of the drug. Consequently for the tablet production, the integrity of the polymeric film must be attained. A strategic option involves the utilization of inert soft pellets, which could be compressed together with the film coated pellets, absorbing the compaction forces. In this work the production of soft pellets was investigated using two wet granulation methods and evaluating the influence of formulation adjuvants on the pellets properties. The extrusion/spheronization technique yielded pellets with acceptable flow, packing and mechanical characteristics. The influence of the adjuvants on the technological steps was carried out through a statistical designed experiment. Microcrystalline cellulose from two producers, the disintegrants sodium croscarmellose and crospovidone, and aqueous and hydroethanolic dispersions of povidone, as binder, were tested. For the tablets development omeprazol gastroresistant film coated pellets were used as model. Aiming at the study of the influence of the soft pellets composition on drug lyoavailability was performed a 23 factorial experiment. The soft pellets protected at different intensities the polymeric coating of the gastroresistant pellets.

Sistemas monolíticos particulados contendo os constituintes ativos veiculados na forma de grânulos revestidos - pellets - têm recebido crescente atenção nos últimos anos, em função da otimização na biodisponibilidade e segurança na liberação do fármaco. A utilização destas unidades, como componentes de comprimidos traz, como principal vantagem, a divisibilidade da forma sem a perda do perfil biofarmacêutico desejado para o fármaco. Para sua produção, é indispensável a manutenção da integridade do revestimento daquelas unidades. Uma estratégia para o alcance deste objetivo envolve a utilização de grânulos inertes deformantes, comprimidos em conjunto com os grânulos revestidos, que atuam como um sistema de amortecimento das forças de compressão. Neste trabalho investigou-se a produção de grânulos deformantes através de dois métodos de granulação por via úmida, avaliando a influência de adjuvantes sobre as características dos produtos obtidos. Empregando a técnica de extrusão/esferonização obtiveram-se grânulos com propriedades de fluxo, empacotamento e resistência mecânica aceitáveis. O efeito dos adjuvantes sobre as etapas tecnológicas foi estudado por meio de um planejamento fatorial. Testaram-se duas variedades de celulose microcristalina, os desintegrantes croscarmelose sódica e crospovidona e soluções aglutinantes aquosas e hidroetanólicas de povidona. Para o desenvolvimento dos comprimidos utilizaram-se, como modelo, grânulos revestidos gastro-resistentes contendo omeprazol. A influência da composição dos grânulos deformantes sobre a liodisponibilidade do fármaco dos comprimidos foi avaliada através de análise fatorial 23. Os grânulos deformantes protegeram o revestimento polimérico dos pellets com diferentes intensidades. / Monolythic particulate systems containing the active constituents as coated pellets became great interest due to the improvement of safety and bioavailability. The use of such units as components of tablets shows as main advantages the divisibility of the pharmaceutical dosage form without loosing the desired biopharmaceutical profile of the drug. Consequently for the tablet production, the integrity of the polymeric film must be attained. A strategic option involves the utilization of inert soft pellets, which could be compressed together with the film coated pellets, absorbing the compaction forces. In this work the production of soft pellets was investigated using two wet granulation methods and evaluating the influence of formulation adjuvants on the pellets properties. The extrusion/spheronization technique yielded pellets with acceptable flow, packing and mechanical characteristics. The influence of the adjuvants on the technological steps was carried out through a statistical designed experiment. Microcrystalline cellulose from two producers, the disintegrants sodium croscarmellose and crospovidone, and aqueous and hydroethanolic dispersions of povidone, as binder, were tested. For the tablets development omeprazol gastroresistant film coated pellets were used as model. Aiming at the study of the influence of the soft pellets composition on drug lyoavailability was performed a 23 factorial experiment. The soft pellets protected at different intensities the polymeric coating of the gastroresistant pellets.

Sistemas monolíticos particulados contendo os constituintes ativos veiculados na forma de grânulos revestidos - pellets - têm recebido crescente atenção nos últimos anos, em função da otimização na biodisponibilidade e segurança na liberação do fármaco. A utilização destas unidades, como componentes de comprimidos traz, como principal vantagem, a divisibilidade da forma sem a perda do perfil biofarmacêutico desejado para o fármaco. Para sua produção, é indispensável a manutenção da integridade do revestimento daquelas unidades. Uma estratégia para o alcance deste objetivo envolve a utilização de grânulos inertes deformantes, comprimidos em conjunto com os grânulos revestidos, que atuam como um sistema de amortecimento das forças de compressão. Neste trabalho investigou-se a produção de grânulos deformantes através de dois métodos de granulação por via úmida, avaliando a influência de adjuvantes sobre as características dos produtos obtidos. Empregando a técnica de extrusão/esferonização obtiveram-se grânulos com propriedades de fluxo, empacotamento e resistência mecânica aceitáveis. O efeito dos adjuvantes sobre as etapas tecnológicas foi estudado por meio de um planejamento fatorial. Testaram-se duas variedades de celulose microcristalina, os desintegrantes croscarmelose sódica e crospovidona e soluções aglutinantes aquosas e hidroetanólicas de povidona. Para o desenvolvimento dos comprimidos utilizaram-se, como modelo, grânulos revestidos gastro-resistentes contendo omeprazol. A influência da composição dos grânulos deformantes sobre a liodisponibilidade do fármaco dos comprimidos foi avaliada através de análise fatorial 23. Os grânulos deformantes protegeram o revestimento polimérico dos pellets com diferentes intensidades. / Monolythic particulate systems containing the active constituents as coated pellets became great interest due to the improvement of safety and bioavailability. The use of such units as components of tablets shows as main advantages the divisibility of the pharmaceutical dosage form without loosing the desired biopharmaceutical profile of the drug. Consequently for the tablet production, the integrity of the polymeric film must be attained. A strategic option involves the utilization of inert soft pellets, which could be compressed together with the film coated pellets, absorbing the compaction forces. In this work the production of soft pellets was investigated using two wet granulation methods and evaluating the influence of formulation adjuvants on the pellets properties. The extrusion/spheronization technique yielded pellets with acceptable flow, packing and mechanical characteristics. The influence of the adjuvants on the technological steps was carried out through a statistical designed experiment. Microcrystalline cellulose from two producers, the disintegrants sodium croscarmellose and crospovidone, and aqueous and hydroethanolic dispersions of povidone, as binder, were tested. For the tablets development omeprazol gastroresistant film coated pellets were used as model. Aiming at the study of the influence of the soft pellets composition on drug lyoavailability was performed a 23 factorial experiment. The soft pellets protected at different intensities the polymeric coating of the gastroresistant pellets.

Submitted by Cássia Santos (cassia.bcufg@gmail.com) on 2016-05-19T12:46:17Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Letícia Nasser Naves - 2014.pdf: 1491625 bytes, checksum: e7abb20b33c04d9858d94938efaab361 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-05-19T13:02:54Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Letícia Nasser Naves - 2014.pdf: 1491625 bytes, checksum: e7abb20b33c04d9858d94938efaab361 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-19T13:02:54Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Letícia Nasser Naves - 2014.pdf: 1491625 bytes, checksum: e7abb20b33c04d9858d94938efaab361 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2014-08-29 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Inflammatory bowel diseases are chronic conditions that affect different portions of the gastrointestinal tract. The treatment of these conditions aims to induce and maintain the remission of the symptoms, controlling recurrences. The clinical efficacy of the treatment can be enhanced using colon-specific drug release systems, since they allow topical treatment, lower systemic drug absorption and therefore increase the safety of therapy. The use of time-dependent polymers, such as ethylcellulose, and/or polymers that can be degraded by colonic bacteria, such as pectin, are both strategies used to develop colonic drug delivery systems. The association of these strategies has been performed in order to further increase the efficiency of the systems. Thus, the aim of the present work was develop pellets and matricial tablets containing different amounts of ethylcellulose and pectin for colon-specific release of prednisone. Pellets were obtained by extrusion-spheronization method and were evaluated for wet mass processability, sphericity, size distribution, flowability and drug content. Hydroethanolic mixtures and alcoholic or aqueous dispersions (Surelease®) of ethylcellulose were tested as granulation liquid. The release profiles of prednisone from pellets were determined using the apparatus III of the United States Pharmacopoeia, simulating the path of the dosage form through the gastrointestinal tract. The drug release from the pellets seems to be dependent on the ethylcellulose dispersion in the matrix, which was defined by the production method used. The addition of ethylcellulose in ethanol gave rise to a prednisone sustained release profile, whereas its incorporation as a dry powder resulted in rapid drug release. The use of ethylcellulose aqueous dispersion (Surelease®) resulted in an intermediate release performance. Furthermore, the amount of granulation liquid and its ethanol concentration have affected the shape of the pellets. Lower ethanol concentration (24%) impaired the spheronization of extrudates. Granulation liquid prepared with 40% ethanol enabled the formation of spherical pellets, but with reduced mechanical stability. The appropriate amount of solution prepared with 35% ethanol resulted in formulations with spherical shape and adequate mechanical strength. The sphericity of the pellets affected their flowability. In addition, tablets containing pectin and ethylcellulose were prepared by wet granulation or direct compression. The average weight, content uniformity and in vitro release from the tablets were evaluated. The tablets obtained by direct compression have provided better control release compared to those prepared by wet granulation. The reduction of particle size of the ethylcellulose in the tablets prepared by direct compression was critical to increasing the efficiency of the system. Thus, tablets prepared with ethylcellulose finer fraction (diameter <180μm), containing 20% pectin showed the highest efficiency of colon-specific drug release. These systems may represent a simple option for the control of inflammatory bowel disease. / As doenças inflamatórias intestinais são condições patológicas crônicas que afetam diferentes porções do trato gastrointestinal. O tratamento dessas condições objetiva induzir e manter a remissão dos sintomas, controlando as recidivas. A eficácia clínica dos tratamentos pode ser aumentada pelo emprego de sistemas de liberação cólon-específica, pois os mesmos possibilitam a realização de tratamento tópico, reduzem a absorção sistêmica dos fármacos e, por isso, aumentam a segurança da terapia. O emprego de polímeros de liberação tempo-dependente, como a etilcelulose, e a utilização de materiais degradáveis especificamente pela microbiota colônica, como a pectina, são duas importantes estratégias usadas no desenvolvimento de sistemas colônicos de liberação. A associação destas estratégias tem sido realizada no intuito de aumentar a eficiência de liberação dos sistemas. Dessa forma, foram desenvolvidos no presente trabalho, pellets e comprimidos matriciais contendo diferentes proporções de etilcelulose e pectina, para liberação cólon-específica de prednisona. Os pellets foram obtidos pelo método da extrusão-esferonização e foram avaliados quanto à processabilidade da massa úmida, esfericidade, distribuição de tamanho, fluxo e teor. Misturas hidroetanólicas e dispersões alcoólicas ou aquosas (Surelease®) de etilcelulose foram testadas como líquido de granulação. Os perfis de liberação da prednisona a partir de pellets contidos em cápsulas foram obtidos utilizando o aparato III da Farmacopéia Norte-Americana, simulando o trajeto da forma farmacêutica pelo trato gastrointestinal. O controle da liberação a partir dos pellets se mostrou dependente do grau de dispersão da etilcelulose na matriz e, por sua vez, este dependeu do método de incorporação usado. A adição de etilcelulose dispersa em etanol proporcionou liberação prolongada da prednisona, ao passo que sua incorporação à seco resultou na liberação rápida do fármaco. A adição de etilcelulose na forma de dispersão aquosa (Surelease®) proporcionou desempenho de liberação intermediário. Além disso, a quantidade de líquido de granulação e a concentração de etanol neste afetaram a forma dos pellets. Menor concentração de etanol no líquido de granulação (24%) dificultou a esferonização dos extrusados. Por outro lado, a adição de líquido com 40% de etanol possibilitou a formação de pellets esféricos, mas com reduzida estabilidade mecânica. O uso de quantidade adequada de solução preparada com 35% de etanol resultou em formulações esféricas e com resistência mecânica adequada. A esfericidade dos pellets afetou diretamente seu fluxo. Adicionalmente, foram obtidos comprimidos contendo pectina e etilcelulose pelos métodos de granulação úmida e compressão direta e os mesmos foram avaliados quanto ao peso médio, teor, uniformidade e liberação in vitro. Os comprimidos obtidos por compressão direta propiciaram melhor controle de liberação quando comparado aos obtidos por granulação via úmida. A redução no tamanho das partículas de etilcelulose na matriz obtida por compressão direta foi fundamental para aumentar a eficiência do sistema. Dessa forma, comprimidos preparados com fração fina de etilcelulose (diâmetro < 180μm), contendo 20% de pectina e obtidos por compressão direta apresentaram a mais alta eficiência de liberação cólon-específica. Esses sistemas podem representar opção simples para o controle das doenças inflamatórias intestinais.

Submitted by JÚLIO HEBER SILVA (julioheber@yahoo.com.br) on 2017-06-13T20:14:26Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Omar Paulino da Silva Filho - 2014.pdf: 773195 bytes, checksum: 68a3f309ec2cd70a400359919399ad6b (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-06-14T15:25:01Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Omar Paulino da Silva Filho - 2014.pdf: 773195 bytes, checksum: 68a3f309ec2cd70a400359919399ad6b (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-14T15:25:02Z (GMT). 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For each of these species optimal extractive methods exist to obtain standardized liquid extracts. However there are no studies that propose the development of solid oral dosage forms from them. Thus, the present study is aimed at obtaining pellets from the standardized liquid extract of the B. gaudichaudii roots, furthermore to determine the efficiency of a photoprotector coating on the stability of psoralen and bergapten and also obtaining pellets with standardized liquid extract of the L. pacari barks from the branches and trunk. The B. gaudichaudii roots were collected in the city of Jussara, Goiás, and the L. pacari barks in Niquelândia, Goiás. Separately, the raw materials were cleaned, dried in an oven with forced air circulation, then subsequently milled for the extractive process. After the standard liquid extract of B. gaudichaudii had been obtained, six formulas were developed at bench scale. Among these, one stood out by the homogeneity of the lot and the sphericity of its pellets. This formula had been selected to be sacaled-up and it`s composition had been formed by 49.5% (w/w) of microcrystalline cellulose (MCC), 1% (w/w) of hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) and 49.5% (w/w) of that extract. The pellets obtained from the scaled formula were divided into two portions, one of them had been coated with a photoprotective layer and both were subjected to a photostability test. The degradation of the markers had been evident only in the uncoated pellets. The reduction of 1.87% (w/w) in the content of psoralen and 8.1% (w/w) in bergapten content had been observed after 3 J/cm2 exposure to UVB radiation. After exposing to 30 J/cm2 of UVA, there had been a reduction of 24.1% (w/w) of psoralen and 28.48% (w/w) of bergapten. Therefore, the application of the photoprotective coating had been an effective alternative and ensured the stability of the chemical markers after the test. With respect to the liquid extract of L. pacari, 13 formulas were obtained among which only two formed pellets whose batch homogeneity had been greater than 70%. Among them, only one had been chosen to obtain the first scaled-up model. With the production of the scaled-up batch, it had been observed that formulas prepared with a lower proportion of standardized liquid extract of L. pacari had enabled us to obtaing more homogeneous, spherical and a smoother pellets. Based on these results and due to the innovative character of the studies, this work can be used as a model for future trials designed to obtain pellets with standardized liquid extract of B. gaudichaudii or L. pacari. / Pellets são formas farmacêuticas sólidas orais esféricas que podem ser utilizadas no desenvolvimento de novos produtos farmacêuticos a partir de extratos vegetais padronizados. Brosimum gaudichaudii Trécul (Moraceae) e Lafoensia pacari A. St.-Hil. (Lythraceae) são espécies típicas do bioma Cerrado. O extrato obtido das raízes de B. gaudichaudii é utilizado tradicionalmente no tratamento de vitiligo, cuja eficácia se deve pela presença dos marcadores químicos psoraleno e bergapteno. Quanto à espécie L. pacari, são tradicionalmente utilizados as cascas dos galhos e do tronco no tratamento de úlceras gástricas, cuja ação anti-inflamatória e cicatrizante é atribuída ao ácido elágico. Para cada uma destas espécies existem métodos extrativos otimizados para obtenção de extratos líquidos padronizados nos respectivos marcadores químicos. No entanto, não há estudos que proponham o desenvolvimento de formas farmacêuticas sólida orais a partir destes. Assim, o presente trabalho teve como objetivo obter pellets a partir do extrato hidroalcoólico das raízes de Brosimum gaudichaudii, padronizado em psoraleno e bergapteno, determinar a eficácia do revestimento fotoprotetor na estabilidade do psoraleno e bergapteno, além de obter pellets com o extrato hidroalcoólico das cascas dos galhos e do tronco de Lafoensia pacari, padronizado em ácido elágico. As raízes de B. gaudichaudii foram coletadas no município de Jussara, Goiás, e as cascas dos galhos e do tronco de L. pacari em Niquelândia, Goiás. Separadamente, as matérias-primas vegetais foram limpas, secas em estufa com circulação forçada de ar, posteriormente trituradas para a obtenção dos respectivos extratos líquidos padronizados. A partir do extrato líquido padronizado de B. gaudichaudii, foram obtidas seis fórmulas em escala de bancada. Dentre estas, uma se destacou pela homogeneidade do lote e pela esfericidade dos pellets. Deste modo, a fórmula que se destacou foi selecionada e escalonada, sua composição é formada pela mistura de XX% (m/m) de celulose microcristalina (CMC), X% (m/m) de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e 49,5% deste extrato. Os pellets obtidos a partir da fórmula escalonada foram divididos em duas partes, em uma foi aplicado o revestimento fotoprotetor e ambas foram submetidas ao ensaio de fotoestabilidade. Desse modo, a degradação dos marcadores foi evidente apenas nos pellets sem o revestimento, cuja redução de no teor de psoraleno e bergapteno foi igual a 1,87% (m/m) e 8,1% (m/m), após a exposição a 3 J/cm2 de radiação UVB. Após a exposição a 30 J/cm2 de UVA, houve a redução de 24,1% (m/m) de psoraleno e 28,48% (m/m) de bergapteno. Portanto, a aplicação do revestimento fotoprotetor foi uma alternativa eficaz e garantiu a estabilidade dos marcadores químicos após o ensaio. Com relação ao extrato líquido de L. pacari, foram obtidas 13 fórmulas, dentre as quais apenas duas formaram pellets cuja homogeneidade dos lotes foi superior a 70% e apenas uma foi escolhida como modelo para a obtenção do lote piloto. Com a produção do lote piloto foi observado que fórmulas elaboradas com menor proporção do extrato padronizado de L. pacari e a mecanização do processo de mistura dos componentes da fórmula, possibilitam a obtenção de pellets mais esféricos, homogêneos e com superfície menos irregular. Diante dos resultados obtidos e devido ao caráter inovador dos estudos realizados, este trabalho pode ser utilizado como modelo para ensaios futuros destinados a obtenção de pellets com o extrato líquido padronizado de B. gaudichaudii ou L. pacari.

O presente trabalho teve como objetivos produzir um extrato seco de Ilex paraguariensis por spray-drying, em escala semi-industrial, e desenvolver grânulos esferoidais a partir do extrato seco, pelo método de extrusão/esferonização, bem como caracterizar as propriedades físicas, químicas e tecnológicas e investigar a estabilidade dos principais constituintes polifenólicos de ambos produtos frente à radiação UVC e ao calor. O extrato seco apresentou partículas esféricas (tamanho médio de 19,6 μm), com superfície lisa, boas propriedades de fluxo e rendimento satisfatório (67 %). No teste de fotoestabilidade, o extrato seco se manteve estável frente à radiação UVC, por 48 h, nos diferentes materiais de acondicionamento (frascos de vidro âmbar, frascos de vidro transparente ou vidros de relógio). No teste de estabilidade acelerada (40 ºC, 75 % de umidade relativa, 4 meses), o extrato seco demonstrou ser higroscópico e sensível ao calor, especialmente quando acondicionado em frascos de polietileno, por serem permeáveis à umidade. Os grânulos esferoidais, por sua vez, apresentaram tamanho médio de 1,10 mm, forma e rendimento (78,7 %) satisfatórios, boa dissolução em água (89,44 a 100,05 %) e adequada recuperação (> 95 %) do conteúdo de polifenóis totais em relação ao extrato seco. Os grânulos esferoidais foram estáveis frente à radiação UVC quando acondicionados em frascos de vidro âmbar, entretanto, o teor de polifenóis totais foi reduzido quando as amostras foram acondicionadas em vidro de relógio ou em frascos de vidro transparente. No teste de estabilidade acelerada, os grânulos esferoidais demonstraram ser higroscópicos e sensíveis ao calor. Este efeito foi mais pronunciado quando as amostras foram acondicionadas em frascos permeáveis (de polietileno) do que em frascos impermeáveis (de vidro transparente). Os resultados apontam para a importância da redução da umidade residual tanto do extrato seco quanto dos grânulos esferoidais, bem como para a necessidade de acondicioná-los em embalagens com proteção contra a umidade e a luz, sob baixas temperaturas. / The present work was designed to produce a dry extract of Ilex paraguariensis by the spray-drying process, in semi-industrial scale, and to develop pellets from dry extract, by the extrusion/spheronization method, as well as to characterize the physical, chemical and technological properties and to investigate the stability of the main polyphenol constituents from both products against UVC radiation and heat. The dry extract presented spherical particles (mean size of 19.6 μm), with smooth surface, good flow properties and satisfactory yield (67 %). In the photo stability test, the dry extract remained stable against UVC radiation, for 48 h, in all packaging material (amber glass bottles, transparent glass bottles or open-dishes). In the accelerated stability testing (40 ºC, 75 % relative humidity, 4 months), the dry extract demonstrated to be hygroscopic and sensible to the heat, especially when conditioned in polyethylene ethyl bottles because they are permeable to the humidity. The pellets presented mean size of 1.10 mm, satisfactory shape and yield (78.7 %), good dissolution in water (89.44 to 100.05 %) and good recovery (> 95 %) of the total polyphenol content in comparison with dry extract, the pellets were stable against UVC radiation when conditioned in amber glass bottles, however, the total polyphenol content was reduced when the samples were conditioned in open-dishes or in transparent glass bottles. In the accelerated stability testing, the pellets demonstrated to be hygroscopic and sensible to the heat. This effect was more pronounced when the samples were conditioned in permeable flasks (polyethylene ethyl bottles) than in semi-permeable flasks (transparent glass bottles). These findings point to the relevance of reducing the residual moisture of both dry extract and pellets, as well as to the necessity of conditioning both into opaque humidity tight packing, at low temperatures.

O presente trabalho teve como objetivos produzir um extrato seco de Ilex paraguariensis por spray-drying, em escala semi-industrial, e desenvolver grânulos esferoidais a partir do extrato seco, pelo método de extrusão/esferonização, bem como caracterizar as propriedades físicas, químicas e tecnológicas e investigar a estabilidade dos principais constituintes polifenólicos de ambos produtos frente à radiação UVC e ao calor. O extrato seco apresentou partículas esféricas (tamanho médio de 19,6 μm), com superfície lisa, boas propriedades de fluxo e rendimento satisfatório (67 %). No teste de fotoestabilidade, o extrato seco se manteve estável frente à radiação UVC, por 48 h, nos diferentes materiais de acondicionamento (frascos de vidro âmbar, frascos de vidro transparente ou vidros de relógio). No teste de estabilidade acelerada (40 ºC, 75 % de umidade relativa, 4 meses), o extrato seco demonstrou ser higroscópico e sensível ao calor, especialmente quando acondicionado em frascos de polietileno, por serem permeáveis à umidade. Os grânulos esferoidais, por sua vez, apresentaram tamanho médio de 1,10 mm, forma e rendimento (78,7 %) satisfatórios, boa dissolução em água (89,44 a 100,05 %) e adequada recuperação (> 95 %) do conteúdo de polifenóis totais em relação ao extrato seco. Os grânulos esferoidais foram estáveis frente à radiação UVC quando acondicionados em frascos de vidro âmbar, entretanto, o teor de polifenóis totais foi reduzido quando as amostras foram acondicionadas em vidro de relógio ou em frascos de vidro transparente. No teste de estabilidade acelerada, os grânulos esferoidais demonstraram ser higroscópicos e sensíveis ao calor. Este efeito foi mais pronunciado quando as amostras foram acondicionadas em frascos permeáveis (de polietileno) do que em frascos impermeáveis (de vidro transparente). Os resultados apontam para a importância da redução da umidade residual tanto do extrato seco quanto dos grânulos esferoidais, bem como para a necessidade de acondicioná-los em embalagens com proteção contra a umidade e a luz, sob baixas temperaturas. / The present work was designed to produce a dry extract of Ilex paraguariensis by the spray-drying process, in semi-industrial scale, and to develop pellets from dry extract, by the extrusion/spheronization method, as well as to characterize the physical, chemical and technological properties and to investigate the stability of the main polyphenol constituents from both products against UVC radiation and heat. The dry extract presented spherical particles (mean size of 19.6 μm), with smooth surface, good flow properties and satisfactory yield (67 %). In the photo stability test, the dry extract remained stable against UVC radiation, for 48 h, in all packaging material (amber glass bottles, transparent glass bottles or open-dishes). In the accelerated stability testing (40 ºC, 75 % relative humidity, 4 months), the dry extract demonstrated to be hygroscopic and sensible to the heat, especially when conditioned in polyethylene ethyl bottles because they are permeable to the humidity. The pellets presented mean size of 1.10 mm, satisfactory shape and yield (78.7 %), good dissolution in water (89.44 to 100.05 %) and good recovery (> 95 %) of the total polyphenol content in comparison with dry extract, the pellets were stable against UVC radiation when conditioned in amber glass bottles, however, the total polyphenol content was reduced when the samples were conditioned in open-dishes or in transparent glass bottles. In the accelerated stability testing, the pellets demonstrated to be hygroscopic and sensible to the heat. This effect was more pronounced when the samples were conditioned in permeable flasks (polyethylene ethyl bottles) than in semi-permeable flasks (transparent glass bottles). These findings point to the relevance of reducing the residual moisture of both dry extract and pellets, as well as to the necessity of conditioning both into opaque humidity tight packing, at low temperatures.

O presente trabalho teve como objetivos produzir um extrato seco de Ilex paraguariensis por spray-drying, em escala semi-industrial, e desenvolver grânulos esferoidais a partir do extrato seco, pelo método de extrusão/esferonização, bem como caracterizar as propriedades físicas, químicas e tecnológicas e investigar a estabilidade dos principais constituintes polifenólicos de ambos produtos frente à radiação UVC e ao calor. O extrato seco apresentou partículas esféricas (tamanho médio de 19,6 μm), com superfície lisa, boas propriedades de fluxo e rendimento satisfatório (67 %). No teste de fotoestabilidade, o extrato seco se manteve estável frente à radiação UVC, por 48 h, nos diferentes materiais de acondicionamento (frascos de vidro âmbar, frascos de vidro transparente ou vidros de relógio). No teste de estabilidade acelerada (40 ºC, 75 % de umidade relativa, 4 meses), o extrato seco demonstrou ser higroscópico e sensível ao calor, especialmente quando acondicionado em frascos de polietileno, por serem permeáveis à umidade. Os grânulos esferoidais, por sua vez, apresentaram tamanho médio de 1,10 mm, forma e rendimento (78,7 %) satisfatórios, boa dissolução em água (89,44 a 100,05 %) e adequada recuperação (> 95 %) do conteúdo de polifenóis totais em relação ao extrato seco. Os grânulos esferoidais foram estáveis frente à radiação UVC quando acondicionados em frascos de vidro âmbar, entretanto, o teor de polifenóis totais foi reduzido quando as amostras foram acondicionadas em vidro de relógio ou em frascos de vidro transparente. No teste de estabilidade acelerada, os grânulos esferoidais demonstraram ser higroscópicos e sensíveis ao calor. Este efeito foi mais pronunciado quando as amostras foram acondicionadas em frascos permeáveis (de polietileno) do que em frascos impermeáveis (de vidro transparente). Os resultados apontam para a importância da redução da umidade residual tanto do extrato seco quanto dos grânulos esferoidais, bem como para a necessidade de acondicioná-los em embalagens com proteção contra a umidade e a luz, sob baixas temperaturas. / The present work was designed to produce a dry extract of Ilex paraguariensis by the spray-drying process, in semi-industrial scale, and to develop pellets from dry extract, by the extrusion/spheronization method, as well as to characterize the physical, chemical and technological properties and to investigate the stability of the main polyphenol constituents from both products against UVC radiation and heat. The dry extract presented spherical particles (mean size of 19.6 μm), with smooth surface, good flow properties and satisfactory yield (67 %). In the photo stability test, the dry extract remained stable against UVC radiation, for 48 h, in all packaging material (amber glass bottles, transparent glass bottles or open-dishes). In the accelerated stability testing (40 ºC, 75 % relative humidity, 4 months), the dry extract demonstrated to be hygroscopic and sensible to the heat, especially when conditioned in polyethylene ethyl bottles because they are permeable to the humidity. The pellets presented mean size of 1.10 mm, satisfactory shape and yield (78.7 %), good dissolution in water (89.44 to 100.05 %) and good recovery (> 95 %) of the total polyphenol content in comparison with dry extract, the pellets were stable against UVC radiation when conditioned in amber glass bottles, however, the total polyphenol content was reduced when the samples were conditioned in open-dishes or in transparent glass bottles. In the accelerated stability testing, the pellets demonstrated to be hygroscopic and sensible to the heat. This effect was more pronounced when the samples were conditioned in permeable flasks (polyethylene ethyl bottles) than in semi-permeable flasks (transparent glass bottles). These findings point to the relevance of reducing the residual moisture of both dry extract and pellets, as well as to the necessity of conditioning both into opaque humidity tight packing, at low temperatures.

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No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação - Rodrigo Gomes de Alencar - 2014.pdf: 13066901 bytes, checksum: 15e26e7a3dde863c6267ef54f83385be (MD5) Previous issue date: 2014-04-25 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Ketoprofen is a nonsteroidal anti-inflammatory drug used for the treatment of mild to moderate pain in chronic inflammatory conditions. Due to its superior potency ketoprofen can be used in the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). The treatment of IBD becomes safer and more effective when the drug is incorporated into colon-specific drug delivery systems. Pellets are multiparticulate solid dosage forms extensively investigated as colon-specific drug delivery systems. Pellets can be introduced into capsules or compressed into tablets. The industrial production of tablets containing pellets has several advantages when compared to the production of capsules. However, the compression of the pellets should not affect the release of the drug and the tablets should quickly disintegrate following administration. Therefore, the aim of this study was to develop tablets containing ketoprofen coated pellets for colon-specific drug release. For this, pellets were produced by extrusion and spheronization technique containing 40% (w / w) ketoprofen. Ketoprofen pellets obtained were coated with two different pH - dependent polymers derived from methacrylic acid (Opadry ® k 94 or Eudragit ® FS 30D) with weight gains of 10 or 20% (w / w). The coated pellets were then compressed under different pellets’ amounts and different compression forces. An extra- granular mixture of lactose and microcrystalline cellulose was used as compression aid. The in vitro release of ketoprofen from the systems obtained was evaluated in Bio Dis ® apparatus. The morphological and physical properties of pellets and tablets were assessed. The Eudragit ® FS 30 D coated pellets with weight gains of 10 or 20% showed higher efficiency of colon-specific delivery (94 %), however, the drug was released slowly and incompletely in conditions mimicking the pH of the colonic region. After compression of the pellets, the efficiency of colon – specific drug delivery was lowered after compression (between 20% and 61%, depending on the formulation). The lowest decrease of colon specific efficiency was observed in formulations containing lower amount of pellets, which also produced disintegrating matrices with potential for use in the topical treatment of IBD. / O cetoprofeno é um antiinflamatório não esteroidal usado para o tratamento de dores leves a moderadas, em condições inflamatórias crônicas. Devido a sua elevada potência antiinflamatória, o cetoprofeno pode ser aproveitado no tratamento das doenças inflamatórias intestinais (DII). O tratamento das DII se torna mais seguro e eficaz quando o fármaco é incorporado em sistemas de liberação cólon-específica. Pellets são formas farmacêuticas multiparticuladas bastante investigadas como sistemas de liberação cólon-específica. Após sua produção, os pellets podem ser inseridos em cápsulas ou comprimidos. A produção industrial de comprimidos contendo pellets apresenta inúmeras vantagens quando comparada ao processo de enchimento de cápsulas. No entanto, a compressão dos pellets não deve afetar as características de liberação do fármaco e os comprimidos formados devem se desintegrar rapidamente. Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi desenvolver comprimidos contendo pellets revestidos para liberação cólon-específica de cetoprofeno. Para tanto, foram produzidos pellets contendo 40% (p/p) de cetoprofeno e celulose microcristalina pela técnica de extrusão e esferonização. Os pellets de cetoprofeno obtidos foram revestidos com dois diferentes polímeros pH-dependentes, ambos derivados do ácido metacrílico (Opadry ® 94 k ou Eudragit ® FS 30) com ganhos de massa 10 ou 20% (p/p). Os pellets revestidos foram então comprimidos com diferentes cargas de pellets e submetidos a diferentes forças de compressão, utilizando como adjuvante extra-pellets uma mistura granulada de lactose e celulose microcristalina. A liberação in vitro do cetoprofeno a partir das formas farmacêuticas obtidas foi avaliada em dissolutor Bio Dis aparato III. As caracterizações morfológicas e físicas dos pellets e comprimidos foram conduzidas. Os pellets obtidos por revestimento com Eudragit ® FS 30 D, com ganhos de massa de 10 ou 20%, mostraram elevada eficiência de liberação cólon-específica in vitro (até 94%), no entanto, o fármaco foi liberado de forma lenta e incompleta em meio com pH similar ao encontrado na região colônica. Após a compressão dos pellets, os valores de eficiência de liberação cólon-específica sofreram reduções entre 20% e 61%. A menor diminuição da eficiência de liberação cólon-específica foi observada nas formulações contendo a menor carga de pellets, as quais deram origem à matrizes desintegráveis com potencial para utilização no tratamento tópico das DII.