Thèse de doctorat à mi-chemin entre la recherche fondamentale et appliquée. Les champs disciplinaires sont principalement la biomécanique, l'ergonomie physique ou encore l'anatomie. Réalisé en cotutelle avec le professeur Paul Allard et Mickael Begon. / An occupation that requires handling loads combined with large elevation of the arms is associated with the occurrence of shoulders musculoskeletal disorder. The analysis of these joint movements is essential because it helps to quantify the stress applied to the musculoskeletal structures. This thesis provides an innovative model which allows the estimation of the shoulder complex kinematics and used it to analyze the joints kinematics during lifting tasks. It is organized into three sub-objectives. The first aim is the development and validation of a kinematic model the most representative as possible of the shoulder complex anatomy while correcting soft tissue artifacts through the use of global optimization. This model included a scapulothoracic closed loop, which constrains a scapular dot contact to be coincident with thoracic gliding plane modeled by a subject-specific ellipsoid. In the validation process, the reference model used the gold standard for direct measurements of bone movements. In dynamic movements, the closed loop model developed generates barely more kinematic errors that errors obtained for the study of standard movements by existing models. The second aim is to detect and quantify the shoulder articular movements influenced by the combined effects of two risk factors: task height and load weight. The results indicate that many peaks of joint angles are influenced by the interaction of height and weight. According to the different initial and deposits heights when the weight increases, the kinematics changes are substantial, in number and magnitude. The kinematic strategies of participants are more consistent when the weight of load increase for initial height lift at hips level compared to shoulders level, and for a deposit at eye level compared to shoulders. The third aim is to investigate the magnitude and temporality of the maximum peak vertical acceleration of the box. The significant joints movements are characterized with a principal component analysis of joint angle values collected at this instant. In particular, this study highlights that elbow flexion and thoraco-humeral elevation are two correlated invariant joint movements to all lifting tasks whatever the initial and deposit height, and weight of the load. The realism of the developed shoulder model and kinematics analyzes open perspectives in occupational biomechanics and contribute to risk prevention efforts in health and safety. / Une activité professionnelle qui exige de manipuler des charges combinée à de grandes élévations des bras augmente les chances de développer un trouble musculo-squelettique aux épaules. L’analyse de ces mouvements articulaires est essentielle car elle contribue à quantifier les contraintes appliquées aux structures musculo-squelettiques. Cette thèse propose un modèle innovant qui permet l’estimation de la cinématique du complexe de l’épaule, et l’utilise ensuite afin d’analyser la cinématique de levers de charge. Elle s’organise en trois sous-objectifs. Le premier concerne le développement et la validation d’un modèle cinématique le plus représentatif possible de l’anatomie du complexe de l’épaule tout en corrigeant les artéfacts des tissus mous par une optimisation multi-segmentaire. Ce modèle avec une fermeture de boucle scapulo-thoracique, impose à un point de contact scapulaire d’être coïncident au plan de glissement thoracique modélisé par un ellipsoïde mis à l’échelle pour chaque sujet. Le modèle qui a été utilisé comme référence lors des comparaisons du processus de validation bénéficie du « gold standard » de mesures directes des mouvements osseux. Le modèle développé en boucle fermée génère à peine plus d’erreurs cinématiques lors de mouvements dynamiques que les erreurs obtenues par les modèles existants pour l’étude de mouvements standards. Le second identifie et quantifie les mouvements articulaires de l’épaule influencés par la combinaison des effets de deux facteurs de risques : les hauteurs importantes d’agencement de la tâche (hauteurs de saisie et de dépôt) et les masses de charges (6 kg, 12 kg et 18 kg). Les résultats indiquent qu’il existe de nombreux pics d’angles articulaires qui sont influencés par l’interaction des deux effets. Lorsque la masse augmente, les modifications cinématiques sont plus importantes, en nombre et en amplitude, selon les différentes hauteurs de saisies et de dépôts de la charge. Les participants varient peu leur mode opératoire pour une saisie à hauteur des hanches en comparaison des épaules, et pour un dépôt à hauteur des yeux en comparaison aux épaules avec une charge plus lourde. Un troisième s’intéresse au pic maximal d’accélération verticale de la charge dans son intensité et sa temporalité. Basée sur une analyse en composante principale des valeurs d’angles articulaires à cet instant, elle permet de caractériser les mouvements articulaires significatifs. Cette étude met notamment en évidence que la flexion du coude et l’élévation thoraco-humérale sont deux mouvements articulaires corrélés invariants à toutes les tâches de lever en hauteur quelles que soient la hauteur de dépôt et la masse de la charge. Le souci de réalisme du modèle développé et les analyses cinématiques menées ouvrent des perspectives en biomécanique occupationnelle et participent à l’effort de prévention des risques en santé et sécurité.

Nigella sativa ou cumin noir est une plante et un condiment populaires. Les graines de N. sativa sont très utilisées en médecine traditionnelle des pays nord africains pour le traitement du diabète. Cependant, les mécanismes d'actions cellulaires et moléculaires via lesquels cette plante exerce son effet euglycémiant restent encore mal compris. Le but de notre étude est d'examiner l’effet de N. sativa sur la sécrétion d’insuline, le transport de glucose et sur les voies de signalisation impliquées dans l’homéostasie et le métabolisme de glucose, en utilisant des essais biologiques sur des cultures cellulaires murines (cellules β pancréatiques βTC, myoblastes C2C12, hépatocytes H4IIE et adipocytes 3T3-L1) et des études in vivo chez le rat normoglycémique et le Meriones shawi (rongeur) diabétique. Chez les cellules β pancréatiques, N. sativa a augmenté leur prolifération ainsi que la sécrétion basale et gluco-stimulée de l’insuline. N. sativa a augmenté aussi la prise de glucose de 50% chez les cellules musculaires alors que chez les cellules graisseuses, la prise de glucose est augmentée jusqu’au 400%. Les expériences d’immunobuvardage de type western ont montré que N. sativa stimule les voies de signalisation de l’insuline (Akt et ERKs) et aussi celle insulino-indépendante (AMPK) chez les cellules C2C12. Par contre, chez les 3T3-L1, l’augmentation de transport de glucose est plutôt reliée à une activation de la voie de peroxisome proliferator activated receptor γ (PPARγ). Chez les hépatocytes, N. sativa augmente la stimulation des protéines intracellulaires Akt et 5' adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK). Cette activation de l’AMPK est associée à un effet découpleur de la plante au niveau de la phosphorylation oxydative mitochondriale. Par ailleurs, chez les Meriones shawi diabétiques, N. sativa diminue graduellement la glycémie à jeun ainsi que la réponse glycémique (AUC) à une charge orale en glucose (OGTT) pour atteindre des valeurs semblables aux animaux témoins après quatre semaines de traitement. Une amélioration du profile lipidique est observée autant chez les Meriones shawi diabétiques que chez les rats normaux. Au niveau moléculaire, N. sativa augmente le contenu musculaire en glucose transporter 4 Glut4 et la phosphorylation de l’acetyl-coenzyme A carboxylase ACC dans le muscle soléaire et le foie chez les Mériones shawi diabétiques. Par contre, chez le rat normal, on assiste à une stimulation des voies de signalisation de l’insuline (Akt et ERK) au niveau hépatique. En conclusion, nous avons confirmé l’action insulinotropique de N. sativa au niveau des cellules β pancréatiques et mis en évidence un effet proliférateur pouvant potentiellement s’avérer utile pour contrecarrer la perte de masse cellulaire observée chez les diabétiques. Notre étude a également mis en évidence pour la première fois que N. sativa exerce son activité antidiabétique par une combinaison d’effets insulino-mimétiques et insulino-sensibilisateurs directs permettant ainsi d’augmenter le transport de glucose des tissus périphériques. Cette action de N. sativa est liée à une stimulation des voies de signalisation intracellulaires insulinodépendantes et -indépendantes (AMPK) chez le muscle squelettique et le foie alors qu’elle passe par la voie des PPARγ au niveau du tissu adipeux. Finalement, l’étude in vivo vient confirmer l’effet antidiabétique de N. sativa. Notre apport novateur se situe au niveau de la démonstration que l’activité antidiabétique de N. sativa chez le Meriones shawi diabétique est la résultante des mêmes activités que celles déterminées au niveau de l’étude in vitro. En effet, N. sativa active la voie de l’AMPK, améliore la sensibilité à l’insuline et augmente l’insulinémie. Notre étude montre aussi que N. sativa possède une activité antilipidémiante. Ces résultats confirment le bien-fondé de l'utilisation ethnopharmacologique de N. sativa comme traitement du diabète et des perturbations du métabolisme lipidique qui y sont associées. De plus, les actions pléiotropiques de N. sativa en font un traitement alternatif ou complémentaire du diabète très prometteur qui encouragent à présent la tenue d’études cliniques de bonne qualité. / Nigella sativa or black cumin is a medicinal plant and a popular condiment. The seeds of N. sativa are widely used in the traditional medicine of North African countries for the treatment of diabetes. However, the cellular and molecular mechanisms of action through which the plant exerts its hypoglycemic effect remain unclear. The aim of our study is to determine the effect of N. sativa on insulin secretion, glucose transport and signaling pathways involved in the regulation of glucose homeostasis and metabolism. We carried out in vitro murine cell-based bioassays (βTC pancreatic β cells, C2C12 myoblasts, H4IIE hepatocytes and 3T3-L1 adipocytes) and in vivo studies in normoglycemic rats and diabetic Meriones shawi (rodent). In pancreatic β cells, N. sativa increased cell proliferation as well as basal and glucose stimulated insulin secretion. It also enhanced glucose uptake in muscle cells by 50%. Moreover, the increase of glucose uptake in fat cells reached levels up to 400%. The experiments using Western immunoblot analysis showed that N. sativa stimulated insulin-dependent (Akt and ERK) as well as -independent (AMPK) pathways in C2C12 cells. In 3T3-L1 cells, the increase of glucose uptake was attributed to the activation of the peroxisome proliferator activated receptor γ (PPARγ) pathway. Similarly to C2C12 cells, N. sativa activated Akt and 5' adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) in hepatocytes. This activation of AMPK was associated with an uncoupling effect on mitochondrial oxidative phosphorylation. In diabetic Meriones, N. sativa gradually decreased fasting blood glucose and the glycemic response to an oral glucose load (OGTT) to values similar to normal animals at the end of treatment. Improved lipid profile is observed in both animal models. At the molecular level, N. sativa increased muscle glucose transporter 4 (Glut4) content and acetyl-coenzyme A carboxylase (ACC) phosphorylation in soleus muscle and liver in diabetic Meriones shawi. In normal rats, the plant extract induced a stimulation of insulin signaling pathways (Akt and ERK) in the liver. In conclusion, N. sativa has an insulinotropic effect on pancreatic β cells. Our study has revealed for the first time that N. sativa exerts its antidiabetic activity by a combination of insulino-mimetic and insulin-sensitizing effects, thereby increasing glucose uptake in peripheral tissues. This effect of N. sativa is linked to the stimulation of insulin-dependent and -independent (AMPK) pathway in skeletal muscle and liver, while in adipose tissue, the effect was attributed to the activation of PPARγ. Finally, the in vivo study confirms the antidiabetic and antihyperlipidemic effects of N. sativa. Our original contribution lies in the demonstration that the in vivo antidiabetic action of N. sativa is exerted though the same mechanisms identified by our in vitro studies. These data support the soundness of the ethnobotanical use of this plant for the treatment of diabetes and its associated dyslipidemia. Moreover, the pleiotropic actions of N. sativa make it a very promising alternative or complementary treatment for diabetes, which calls for immediate high quality clinical trials.

No description available.

Actuellement, des méthodes quantitatives de résonance magnétique nucléaire (RMN) offrent des biomarqueurs qui permettent la réalisation d’études longitudinales pour le suivi de l’évolution des maladies neuromusculaires et des essais thérapeutiques de manière non-invasive. A la différence de la dégénérescence graisseuse, les processus d’inflammation/œdème/nécrose et fibrose sont des signes d’activité des maladies et leurs quantifications constitueraient ainsi de biomarqueurs parfaitement adaptés pour le suivi thérapeutique. Ce travail de thèse a consisté à mettre en place des méthodologies quantitatives plus précises et adaptées à l’étude clinique du muscle pour : (i) détecter et quantifier des sites d’activité de maladies par la cartographie T2 de l’eau ; (ii) identifier les différents processus pathophysiologiques qui sont à l’origine des altérations du T2 ; et (iii) détecter et quantifier la fibrose musculaire. Nous avons implémenté deux méthodes pour la quantification du T2 de l’eau dans le muscle. La première est basée sur une séquence d’écho de spin du type CPMG, où les signaux provenant des protons des lipides et de l’eau sont acquis simultanément et séparés à postériori par un traitement tri-exponentiel qui exploite la différence entre les T2 qui caractérisent les signaux de l’eau et de la graisse. La deuxième technique est basée sur une séquence de « partially spoiled steady state free precession (pSSFP) ». Différemment de la première technique qui nécessite un traitement assez élaboré sur des images acquises à 17 temps d’écho différents, dans la pSSFP la cartographie T2 est extraite à partir de deux séries de données 3D. L’acquisition 3D est compatible avec des techniques de sélection spectrale de l’eau, ce qui évite la contamination par les signaux des lipides. Les deux méthodes ont été validées expérimentalement chez des malades et des sujets sains et ont démontré leur capacité à détecter et quantifier des sites d’activité de maladies. Ces deux travaux font l’objet de deux publications dans des journaux scientifiques internationaux : Azzabou, de Sousa, Araujo, & Carlier, 2014. Journal of Magnetic Resonance Imaging. DOI 10.1002/jmri.24613 (in press); et de Sousa, Vignaud, Araujo, & Carlier . 2012. Magnetic Resonance in Medicine. 67:1379-1390. Malgré le fait de permettre la détection des sites d’activité de maladies, la mesure mono-exponentielle du T2 de l’eau par imagerie reste non-spécifique vis-à-vis des processus physiologiques à l’origine de l’augmentation du T2. Il est connu que la relaxation T2 du muscle squelettique n’est pas mono-exponentielle. Cela est interprété comme une conséquence de la compartimentation anatomique de l’eau tissulaire. Nous avons mis au point une méthode pour l’acquisition localisée de données CPMG. Cette technique permet l’acquisition des données dans des conditions nécessaires pour la réalisation de traitements multi-exponentiels précis. Ce travail nous a permis d’établir un modèle de compartimentation qui explique parfaitement la relaxation T2 dans le muscle. Il a fait l’objet d’un article publié dans le « Biophysical Journal » (Araujo, Fromes & Carlier 2014. New Insights on skeletal muscle tissue compartments revealed by T2 NMR relaxometry. (In press)). Les essais réalisés chez des sujets malades suggèrent un grand potentiel pour l’application de la méthode dans des études cliniques. La formation de la fibrose commence avec une accumulation excessive de tissu conjonctif intramusculaire (TCIM). Nous avons exploité la technique « Ultrashort Time-to-Echo » (UTE) pour essayer de détecter et caractériser le signal du TCIM. Dans une première étude, nous avons caractérisé in vivo une composante à T2 court (~500 µs) dans le muscle, et nous avons trouvé des indices qui suggèrent qu’elle représente le TCIM. Dans une deuxième étude, nous avons mis au point une méthodologie qui a permis d’imager cette composante à T2 court dans le muscle pour la première fois. / Current quantitative nuclear magnetic resonance (NMR) technics offer biomarkers that allow performing non-invasive longitudinal studies for the follow up of therapeutic trials in neuromuscular disorders (NMD). In contrast to fat degeneration, the mechanisms of inflammation/oedema/necrosis and fibrosis are characteristic signs of disease activity, which makes their quantification a promising source of crucial biomarkers for longitudinal studies. This thesis work consisted on the implementation of more precise quantitative NMR methods adapted to the clinical study of skeletal muscle (SKM) for : (i) detection and quantification of sites of disease activity by T2-mapping of muscle water ; (ii) investigation of the different pathophysiological mechanisms underlying T2 alterations ; and (iii) Detection and quantification of muscle fibrosis. We implemented two methods for T2 mapping of muscle water. The first one is based on a multi-spin-echo sequence du type CPMG. In this method the 1H-NMR signals from water and lipids are acquired simultaneously. The acquired data are fitted to a tri-exponential model, in which water and fat signals are separated by exploring the T2 difference between water and fat. This method allows extraction of muscle water T2-value in the presence of fat infiltration. The second method is based on a « partially spoiled steady state free precession » (pSSFP) sequence. In contrast to the first method, which demands a sophisticated post-treatment of images acquired at 17 different echo-times, with the pSSFP a T2-mapping is extracted from two 3D data sets. 3D acquisition is compatible with spectrally selective water excitation, which eliminates signal contribution from lipids. Both methods were validated experimentally on patients and healthy subjects. The results demonstrated their capacity to detect and quantify disease activity sites. This 2 works have been published in two international journals : Azzabou, de Sousa, Araujo, & Carlier, 2014. Journal of Magnetic Resonance Imaging. DOI 10.1002/jmri.24613 (in press); et de Sousa, Vignaud, Araujo, & Carlier . 2012. Magnetic Resonance in Medicine. 67:1379-1390. Although it was shown to reveal disease activity, mono-exponential T2 of muscle water is non-specific to what concerns the mechanisms underlying its alterations. It has been long known that T2 relaxation in SKM tissue is multi-exponential. This is currently accepted to reveal anatomical compartmentation of myowater. We implemented a method for localized spectroscopic CPMG acquisition. CPMG data respect echo-time sampling and signal to noise ration limits for allowing robust multiexponential analysis. This work allowed us to establish a compartmentation model that perfectly explains the multi-exponential T2 relaxation observed in SKM tissue. This work was published in the « Biophysical Journal » (Araujo, Fromes & Carlier 2014. New Insights on skeletal muscle tissue compartments revealed by T2 NMR relaxometry. (In press)). Pilot studies performed in patients show promising results and suggest potential application of the method in clinical studies. Fibrosis starts with an excessive accumulation of intramuscular connective tissue (IMCT). We have explored the « Ultrashort time to echo » (UTE) method with the aim to detect and characterize the signal from IMCT. In a first study we characterized in vivo a short T2 component (~500 µs) in SKM, and we collected evidences suggesting that this component might reflect IMCT. Then we implemented a methodology that allowed imaging this short component in SKM tissue for the first time.

Nigella sativa ou cumin noir est une plante et un condiment populaires. Les graines de N. sativa sont très utilisées en médecine traditionnelle des pays nord africains pour le traitement du diabète. Cependant, les mécanismes d'actions cellulaires et moléculaires via lesquels cette plante exerce son effet euglycémiant restent encore mal compris. Le but de notre étude est d'examiner l’effet de N. sativa sur la sécrétion d’insuline, le transport de glucose et sur les voies de signalisation impliquées dans l’homéostasie et le métabolisme de glucose, en utilisant des essais biologiques sur des cultures cellulaires murines (cellules β pancréatiques βTC, myoblastes C2C12, hépatocytes H4IIE et adipocytes 3T3-L1) et des études in vivo chez le rat normoglycémique et le Meriones shawi (rongeur) diabétique. Chez les cellules β pancréatiques, N. sativa a augmenté leur prolifération ainsi que la sécrétion basale et gluco-stimulée de l’insuline. N. sativa a augmenté aussi la prise de glucose de 50% chez les cellules musculaires alors que chez les cellules graisseuses, la prise de glucose est augmentée jusqu’au 400%. Les expériences d’immunobuvardage de type western ont montré que N. sativa stimule les voies de signalisation de l’insuline (Akt et ERKs) et aussi celle insulino-indépendante (AMPK) chez les cellules C2C12. Par contre, chez les 3T3-L1, l’augmentation de transport de glucose est plutôt reliée à une activation de la voie de peroxisome proliferator activated receptor γ (PPARγ). Chez les hépatocytes, N. sativa augmente la stimulation des protéines intracellulaires Akt et 5' adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK). Cette activation de l’AMPK est associée à un effet découpleur de la plante au niveau de la phosphorylation oxydative mitochondriale. Par ailleurs, chez les Meriones shawi diabétiques, N. sativa diminue graduellement la glycémie à jeun ainsi que la réponse glycémique (AUC) à une charge orale en glucose (OGTT) pour atteindre des valeurs semblables aux animaux témoins après quatre semaines de traitement. Une amélioration du profile lipidique est observée autant chez les Meriones shawi diabétiques que chez les rats normaux. Au niveau moléculaire, N. sativa augmente le contenu musculaire en glucose transporter 4 Glut4 et la phosphorylation de l’acetyl-coenzyme A carboxylase ACC dans le muscle soléaire et le foie chez les Mériones shawi diabétiques. Par contre, chez le rat normal, on assiste à une stimulation des voies de signalisation de l’insuline (Akt et ERK) au niveau hépatique. En conclusion, nous avons confirmé l’action insulinotropique de N. sativa au niveau des cellules β pancréatiques et mis en évidence un effet proliférateur pouvant potentiellement s’avérer utile pour contrecarrer la perte de masse cellulaire observée chez les diabétiques. Notre étude a également mis en évidence pour la première fois que N. sativa exerce son activité antidiabétique par une combinaison d’effets insulino-mimétiques et insulino-sensibilisateurs directs permettant ainsi d’augmenter le transport de glucose des tissus périphériques. Cette action de N. sativa est liée à une stimulation des voies de signalisation intracellulaires insulinodépendantes et -indépendantes (AMPK) chez le muscle squelettique et le foie alors qu’elle passe par la voie des PPARγ au niveau du tissu adipeux. Finalement, l’étude in vivo vient confirmer l’effet antidiabétique de N. sativa. Notre apport novateur se situe au niveau de la démonstration que l’activité antidiabétique de N. sativa chez le Meriones shawi diabétique est la résultante des mêmes activités que celles déterminées au niveau de l’étude in vitro. En effet, N. sativa active la voie de l’AMPK, améliore la sensibilité à l’insuline et augmente l’insulinémie. Notre étude montre aussi que N. sativa possède une activité antilipidémiante. Ces résultats confirment le bien-fondé de l'utilisation ethnopharmacologique de N. sativa comme traitement du diabète et des perturbations du métabolisme lipidique qui y sont associées. De plus, les actions pléiotropiques de N. sativa en font un traitement alternatif ou complémentaire du diabète très prometteur qui encouragent à présent la tenue d’études cliniques de bonne qualité. / Nigella sativa or black cumin is a medicinal plant and a popular condiment. The seeds of N. sativa are widely used in the traditional medicine of North African countries for the treatment of diabetes. However, the cellular and molecular mechanisms of action through which the plant exerts its hypoglycemic effect remain unclear. The aim of our study is to determine the effect of N. sativa on insulin secretion, glucose transport and signaling pathways involved in the regulation of glucose homeostasis and metabolism. We carried out in vitro murine cell-based bioassays (βTC pancreatic β cells, C2C12 myoblasts, H4IIE hepatocytes and 3T3-L1 adipocytes) and in vivo studies in normoglycemic rats and diabetic Meriones shawi (rodent). In pancreatic β cells, N. sativa increased cell proliferation as well as basal and glucose stimulated insulin secretion. It also enhanced glucose uptake in muscle cells by 50%. Moreover, the increase of glucose uptake in fat cells reached levels up to 400%. The experiments using Western immunoblot analysis showed that N. sativa stimulated insulin-dependent (Akt and ERK) as well as -independent (AMPK) pathways in C2C12 cells. In 3T3-L1 cells, the increase of glucose uptake was attributed to the activation of the peroxisome proliferator activated receptor γ (PPARγ) pathway. Similarly to C2C12 cells, N. sativa activated Akt and 5' adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) in hepatocytes. This activation of AMPK was associated with an uncoupling effect on mitochondrial oxidative phosphorylation. In diabetic Meriones, N. sativa gradually decreased fasting blood glucose and the glycemic response to an oral glucose load (OGTT) to values similar to normal animals at the end of treatment. Improved lipid profile is observed in both animal models. At the molecular level, N. sativa increased muscle glucose transporter 4 (Glut4) content and acetyl-coenzyme A carboxylase (ACC) phosphorylation in soleus muscle and liver in diabetic Meriones shawi. In normal rats, the plant extract induced a stimulation of insulin signaling pathways (Akt and ERK) in the liver. In conclusion, N. sativa has an insulinotropic effect on pancreatic β cells. Our study has revealed for the first time that N. sativa exerts its antidiabetic activity by a combination of insulino-mimetic and insulin-sensitizing effects, thereby increasing glucose uptake in peripheral tissues. This effect of N. sativa is linked to the stimulation of insulin-dependent and -independent (AMPK) pathway in skeletal muscle and liver, while in adipose tissue, the effect was attributed to the activation of PPARγ. Finally, the in vivo study confirms the antidiabetic and antihyperlipidemic effects of N. sativa. Our original contribution lies in the demonstration that the in vivo antidiabetic action of N. sativa is exerted though the same mechanisms identified by our in vitro studies. These data support the soundness of the ethnobotanical use of this plant for the treatment of diabetes and its associated dyslipidemia. Moreover, the pleiotropic actions of N. sativa make it a very promising alternative or complementary treatment for diabetes, which calls for immediate high quality clinical trials.

La mutagenèse chimique aléatoire par l’Ethyl-Nitroso-Urée (ENU), dont la puissance a été largement démontrée au cours de ces dernières décennies dans la création de modèles murins constitue un outil remarquable et essentiel en génomique fonctionnelle. Cette approche est en effet d’un apport considérable pour la compréhension de la fonction des gènes et de leur régulation et constitue un accélérateur pour identifier des éléments clés dans une voie de signalisation. Cette approche systématique, basée sur le criblage simultané d’un grand nombre de souris ne nécessite aucune connaissance préalable sur l’identité et la fonction des gènes étudiés. Les mutants sont identifiés au travers de cribles phénotypiques spécifiques, hiérarchisés et non-invasifs. L’identification du gène et de la mutation causale responsable du phénotype sont réalisés par un travail de cartographie génique en utilisant une série de marqueurs polymorphes ou par séquençage nouvelle génération. L’objectif de ma thèse a été de caractériser au niveau phénotypique et moléculaire, 3 lignées murines indépendantes issues de deux cribles ENU, un crible récessif et un crible dominant sensibilisé. Le premier crible visait à développer des modèles de pathologies humaines, à partir duquel a été isolée la lignée vdb, qui présente des défauts du système vestibulaire dus à une mutation dans le gène otog codant pour l’otogeline, et constitue un modèle de surdité chez l’homme. Le deuxième crible avait été mis en place dans le but d’approfondir nos connaissances fondamentales sur le développement du système squeletto-musculaire chez les mammifères, plus particulièrement chez l’homme et le bovin. Les analyses de deux lignées issues de ce crible, GMA24 et GMA06, ont permis d’identifier la mutation dans le gène Phex pour les souris GMA24 qui présentent un retard de croissance et constituent un modèle pour la maladie XLH (X-Linked Hypophosphatemic Rickets) chez l’homme. Pour les souris GMA06 présentant une hypermusculature, la mutation a été localisée sur le chromosome 2 et son identification est en cours. Ces trois modèles murins constituent des outils intéressants qui peuvent s’ajouter aux modèles déjà existants pour la surdité, la maladie XLH et les maladies type myopathies pour mieux appréhender les mécanismes moléculaires impliqués dans ces pathologies et les interactions génétiques mises en jeu dans l’objectif de tester de nouvelles thérapies. / The random chemical mutagenesis with the Ethyl-Nitroso-Urea (ENU), whose power has been widely demonstrated during these last decades in the murine models creation, is a remarkable and essential tool in functional genomics. This approach is indeed a significant contribution to the understanding of the genes’ function and regulation; it also establishes an accelerator to identify the key elements in a signaling pathway. This systematic approach, based on the simultaneous screening of a large number of mice, requires no prior knowledge on the identity and the function of the studied genes. The mutants are identified through specific, hierarchical and non-invasive phenotypic screens. The identification of the gene and the causal mutation responsible for the mutant phenotype are achieved by gene mapping by using a series of polymorphic markers or by new generation sequencing. The objective of my thesis has been to characterize at the phenotypic and molecular level 3 independent murine lines from two ENU screens, a recessive and a sensitized dominant one. The first screen aimed to develop models for human diseases, from which has been isolated the vbd murine line, presenting vestibular system defects due to a mutation in the Otog gene coding for the otogelin. This mouse line presents a model for human deafness. The second screen had been established in order to deepen our fundamental knowledge on the skeletto-muscular system development in mammals, more particularly in humans and cattle. Analyzes of two lines from this screen, GMA24 and GMA06, have allowed to identify the mutation in Phex gene for GMA24 mice showing a growth retardation and modeling XLH (X-linked Hypophosphatemic rickets) disease in humans. For the GMA06 mice presenting an increase muscle mass, the mutation has been localized on chromosome 2 and its identification is in progress. These three murine models are interesting added tools to the existing models for deafness, XLH and myopathies diseases for a better understanding of the molecular mechanisms and genetic interactions involved in these pathologies and so testing new therapies.

Les systèmes neuromusculaires et musculo-squelettique sont considérés comme un système de systèmes complexe. En effet, le mouvement du corps humain est contrôlé par le système nerveux central par l'activation des cellules musculaires squelettiques. L'activation du muscle produit deux phénomènes différents : mécanique et électrique. Ces deux activités possèdent des propriétés différentes, mais l'activité mécanique ne peut avoir lieu sans l'activité électrique et réciproquement. L'activité mécanique de la contraction du muscle squelettique est responsable du mouvement. Le mouvement étant primordial pour la vie humaine, il est crucial de comprendre son fonctionnement et sa génération qui pourront aider à détecter des déficiences dans les systèmes neuromusculaire et musculo-squelettique. Ce mouvement est décrit par les forces musculaires et les moments agissant sur une articulation particulière. En conséquence, les systèmes neuromusculaires et musculo-squelettique peuvent être évalués avec le diagnostic et le management des maladies neurologiques et orthopédiques à travers l'estimation de la force. Néanmoins, la force produite par un seul muscle ne peut être mesurée que par une technique très invasive. C'est pour cela, que l'estimation de cette force reste l'un des grands challenges de la biomécanique. De plus, comme dit précédemment, l'activation musculaire possède aussi une réponse électrique qui est corrélée à la réponse mécanique. Cette résultante électrique est appelée l'électromyogramme (EMG) et peut être mesurée d'une façon non invasive à l'aide d'électrodes de surface. L'EMG est la somme des trains de potentiel d'action d'unité motrice qui sont responsable de la contraction musculaire et de la génération du mouvement. Ce signal électrique peut être mesuré par des électrodes à la surface de la peau et est appelé I'EMG de surface {sEMG). Pour un muscle unique, en supposant que la relation entre l'amplitude du sEMG et la force est monotone, plusieurs études ont essayé d'estimer cette force en développant des modèles actionnés par ce signal. Toutefois, ces modèles contiennent plusieurs limites à cause des hypothèses irréalistes par rapport à l'activation neurale. Dans cette thèse, nous proposons un nouveau modèle de relation sEMG/force en intégrant ce qu'on appelle le sEMG haute définition (HD-sEMG), qui est une nouvelle technique d'enregistrement des signaux sEMG ayant démontré une meilleure estimation de la force en surmontant le problème de la position de l'électrode sur le muscle. Ce modèle de relation sEMG/force sera développé dans un contexte sans fatigue pour des contractions isométriques, isotoniques et anisotoniques du Biceps Brachii (BB) lors une flexion isométrique de l'articulation du coude à 90°. / The neuromuscular and musculoskeletal systems are complex System of Systems (SoS) that perfectly interact to provide motion. This interaction is illustrated by the muscular force, generated by muscle activation driven by the Central Nervous System (CNS) which pilots joint motion. The knowledge of the force level is highly important in biomechanical and clinical applications. However, the recording of the force produced by a unique muscle is impossible using noninvasive procedures. Therefore, it is necessary to develop a way to estimate it. The muscle activation also generates another electric phenomenon, measured at the skin using electrodes, namely the surface electromyogram (sEMG). ln the biomechanics literature, several models of the sEMG/force relationship are provided. They are principally used to command musculoskeletal models. However, these models suffer from several important limitations such lacks of physiological realism, personalization, and representability when using single sEMG channel input. ln this work, we propose to construct a model of the sEMG/force relationship for the Biceps Brachii (BB) based on the data analysis of a High Density sEMG (HD-sEMG) sensor network. For this purpose, we first have to prepare the data for the processing stage by denoising the sEMG signals and removing the parasite signals. Therefore, we propose a HD-sEMG denoising procedure based on Canonical Correlation Analysis (CCA) that removes two types of noise that degrade the sEMG signals and a source separation method that combines CCA and image segmentation in order to separate the electrical activities of the BB and the Brachialis (BR). Second, we have to extract the information from an 8 X 8 HD-sEMG electrode grid in order to form the input of the sEMG/force model Thusly, we investigated different parameters that describe muscle activation and can affect the relationship shape then we applied data fusion through an image segmentation algorithm. Finally, we proposed a new HDsEMG/force relationship, using simulated data from a realistic HD-sEMG generation model of the BB and a Twitch based model to estimate a specific force profile corresponding to a specific sEMG sensor network and muscle configuration. Then, we tested this new relationship in force estimation using both machine learning and analytical approaches. This study is motivated by the impossibility of obtaining the intrinsic force from one muscle in experimentation.

La naissance prématurée (<37 semaines de gestation) touche près de 10% de la population canadienne chaque année et induirait des altérations permanentes dans la structure et la fonction des organes. Nous avons démontré que de jeunes adultes nés ≤29 semaines de gestation présentent une capacité aérobie à l'effort réduite, un facteur prédictif de la qualité de vie et de la mortalité. Cette capacité dépend de l'intégrité des systèmes impliqués dans le transport et la consommation de l'oxygène, comme le système musculosquelettique. Cependant, l’oxygénation musculaire a été très peu étudiée chez les individus nés prématurément. Ainsi, nous postulons que les jeunes adultes nés très prématurément (PT) démontrent une oxygénation musculaire squelettique réduite et altérée par rapport aux jeunes adultes nés à terme (T). Cette étude pilote porte sur 16 jeunes adultes PT et 35 témoins T ayant entre 18 et 29 ans. L'oxygénation musculaire a été mesurée en continu par spectroscopie proche infrarouge (Artinis, Oxymon III, Leiden, Pays- Bas) sur le vastus lateralis et le gastrocnémien lors d’un test d’épreuve à l’effort. La comparaison entre les groupes a été fait par test-U Mann-Whitney pour données non paramétriques. Au niveau des mesures d’oxygénation musculaire, nous n’avons pas détecté de différences dans la variation relative d’hémoglobine oxygénée, désoxygénée et totale dans les deux muscles. Bien que la naissance prématurée pourrait affecter l’intégrité du muscle squelettique, nous n’avons pas décelé de différence dans l’oxygénation à l’effort chez les PT comparés aux T. / Premature birth (<37 weeks of gestation) affects about 10% of the Canadian population each year and induces permanent alterations in the structure and function of organ systems. We have shown that young adults born ≤29 weeks of gestation have a reduced aerobic exercise capacity, a strong predictor of quality of life and mortality. Aerobic capacity depends on the integrity of the systems involved in the transport and consumption of oxygen, such as skeletal muscles. However, muscle oxygenation has not yet been studied in individuals born prematrurely. Thus, we postulate that young adults born very prematurely (PT) have reduced and impaired skeletal muscle oxygenation compared to young adults born at term (T). This pilot study examined 16 young adults PT and 35 controls T between 18 and 29 years of age. Muscle oxygenation was measured continuously by near-infrared spectroscopy (Artinis, Oxymon III, Leiden, Pays-Bas) on the vastus lateralis and gastrocnemius during a cardiopulmonary exercise test. Comparison between both groups was accomplished by the Mann-Whitney U-test for non-parametric data. In terms of muscle oxygenation, we did not detect any differences in the relative variation of oxygenated, deoxygenated and total hemoglobin change in both muscles. Although premature birth would appear to affect the integrity of skeletal muscle, we did not find a difference in its oxygenation during exercise in PT compared with T young adults.