Les microvaisseaux musculaires sont souvent considérés comme une source de nutriments et d'oxygène pour le muscle en croissance et ils semblent être conservés de façon stéréotypée. L'unité microvasculaire du muscle sain et adulte est composée de 6 à 8 capillaires. Dans Gitiaux, et al. (2013) nous montrons que l'organisation et la taille de l'unité microvasculaire sont strictement similaires chez l'homme et la souris. Dans le muscle squelettique adulte, la majorité des cellules satellites sont proches des péricytes et certaines d'entre elles semblent pouvoir établir des contacts directs temporaires avec les péricytes. In vitro, les cellules endothéliales induisent l'activation et la prolifération des cellules satellites en sécrétant de l'Angpt-2 et du PDGF-BB, alors que les péricytes induisent la quiescence et la différenciation des cellules satellites, par l'Angpt-1 et l'IGF-1 respectivement. Ces effets ont été confirmés in vivo, en utilisant les modèles murin Tg:NG2Cre/+::R26RiDTR, Tg:NG2Cre/+::IGF1del/+ et Tg:TNAPCreERT2/+::Angpt1del/+, dans lesquels il existe une hypotrophie musculaire et une activation des cellules satellites. Tous ces résultats soutiennent le dogme que « des cellules souches soutiennent d'autre cellules souches ». / Muscle microvasculature is often considered solely as a source of nutrients and oxygen for growing muscle cells and seems to be stereotypically conserved between human and mouse. The adult normal muscle microvascular unit is formed of 6–8 capillaries. In Gitiaux, et al. (2013) we show that microvascular unit organization and size are strikingly similar in human and small animals. In the adult skeletal muscle, the majority of satellite cells are close neighbors of pericytes and some of them are probably able to establish temporary direct contacts with pericytes. During post-natal development, in human and mice, pericytes and satellite cells become progressively closer. In vitro, endothelial cells induce satellite cell activation and proliferation through Angpt-2 and PDGF-BB, while pericytes induce quiescence through Angpt-1 and differentiation of satellite cells through IGF-1. These effects are confirmed by in vivo experiments using Tg:NG2Cre/+::R26RiDTR, Tg:NG2Cre/+::IGF1del/+ and Tg:TNAPCreERT2/+::Angpt1del/+ mice, which exhibit muscle hypotrophy and satellite cell activation. All these results support the emerging concept that “stem cells support other stem cells”.

Un concept qui a fait son apparition ces dernières années est l’utilisation de micronutriments comme agents thérapeutiques connus pour leurs propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes, cardio-protectrices ou anticancéreuses. Dans notre travail, nous nous sommes intéressés à l’étude des mécanismes d’actions in vivo et in vitro du resvératrol et de deux formulations naturelles, l’une impliquée dans les effets antioxydants (produit « X ») et l’autre (produit « Y ») destinée à corriger les désordres de nature lipidique de sujets présentant un syndrome métabolique. Nous avons caractérisé les effets pro-différenciateurs d’un polyphénol naturel, le resvératrol, sur cellules squelettiques musculaires C2C12 en culture. L’étude a montré que ce polyphénol permet d’induire l’expression de facteurs de la différenciation musculaire (Myogénine, Scrp3) et d’augmenter le taux de la myosine, protéine impliquée dans la contraction musculaire. Enfin, le resvératrol permet de moduler l’expression de microRNA, comme par exemple miR-133b impliqué dans les mécanismes de différenciation musculaire. Les résultats sur le stress oxydant montrent que le produit « X » est capable, à la fois, de moduler de façon modérée l’expression des gènes des défenses anti-radicalaires au niveau du muscle gastrocnémiens (Sirt1, Sod1, Ucp2, Nrf1) mais aussi au niveau des cellules musculaires squelettiques murines C2C12 (Prdx1, Nrf2, Pgc1α) en culture. Les résultats au niveau des gastrocnémiens ont montré également une élévation du potentiel global des défenses anti-radicalaires par dosage KRL. Une diminution du taux de ROS intracellulaires a été observée avec sonde DHE dans les cellules C2C12 en culture. L’étude des mécanismes d’action de « Y » a montré qu’il est capable de moduler de façon modérée l’expression des gènes du métabolisme énergétique (Gs1, Srebp1c, Fabp3, Vlcad, Pparβ) dans les cellules C2C12. Nos résultats montrent également que « Y » induit un effet anti-inflammatoire par la diminution du nombre de lymphocytes sous un régime riche en calorie. Toutefois, « Y » n’est pas un agoniste de PPARα et de PPARγ dans nos conditions. L’ensemble des résultats obtenus au cours de ce travail confirme que les micronutriments sont capables d’induire des effets au niveau génique quoique de façon modérée. Des études à long terme sont nécessaires pour comprendre et confirmer réellement leur impact sur l’organisme / A concept that has emerged in recent years is the use of micronutrients as therapeutic agents known for their anti-inflammatory, antioxidant, cardio-protective or anticarcinogenic proprieties. In this work, we studied the in vivo and in vitro mechanism of action of resveratrol and two natural formulations, one involved in the antioxidant effects (product "X") and the other (product "Y") involved in the correction of lipid disorders in people affected by metabolic syndrome. We characterized the pro-differentiating effect of a natural polyphenol, resveratrol, on C2C12 skeletal muscle cell line. This study showed that this polyphenol can induce the expression of muscle differentiation factors (myogenin, Scrp3) and increases the level of myosin, a protein involved in muscular contraction. Finally, resveratrol can modulate the expression of microRNA, such as miR-133b involved in the muscular differentiation process. Concerning oxidative stress, the results shows that "X" is capable both, to slightly modulate expression of anti-radicalar defense genes in gastrocnemius muscle (SIRT1, SOD1, UCP2, NRF1) but also, in C2C12 murine skeletal muscle cells (PRDX1, NRF2, PGC1α). The results in the gastrocnemius showed a rise of the overall radicalar defense potential by using KRL assay. A decrease of intracellular ROS was observed with the DHE probe in C2C12 cells. The study of "Y" has shown that it is able to slightly modulate the expression of genes involved in energetic metabolism (Gs1, Srebp1c, Fabp3, VLCAD, Pparβ) in C2C12 cells. Our results also shown that "Y" induces an anti-inflammatory effect by reducing the number of lymphocytes in mice fed by a High Fat/ High Sucrose diet. However, "Y" is not an agonist of PPARα and PPARγ in our conditions. The overall results obtained in this work confirms that micronutrients can induce slightly effects on gene expression. Long-term studies are needed to understand and confirm their true impact on organism

Les troubles musculo-squelettiques liés au travail causent des maladies physiques et mentales chez les travailleurs, réduisent leur productivité et causent de grandes pertes aux industries et à la société. Cette thèse porte sur l'évaluation du risque physique de troubles musculo-squelettiques liés au travail, pour laquelle quatre points clés sont identifiés : la mesure de la charge de travail, l'évaluation de l'effet de l'accumulation de la charge de travail, la quantification des caractéristiques individuelles et l'intégration de l'évaluation des risques dans les outils de modélisation numérique humaine. Dans l'état de l'art, les études épidémiologiques des désordres musculo-squelettiques et les méthodes actuelles utilisées pour l'évaluation des risques physiques sont présentées, ainsi que les études concernant les quatre points clés. La deuxième partie présente une étude expérimentale portant sur 17 sujets afin d'explorer un nouvel indicateur de la fatigue musculaire avec EMG de surface. Dans la partie suivante, des développements sont faits pour intégrer un modèle de fatigue musculaire dans OpenSim, un logiciel de modélisation humaine numérique, avec lequel la diminution de capacité de chaque muscle est prévisible pour une tâche donnée. Les valeurs prévues peuvent s'appliquer à l'évaluation des risques physiques. La quatrième partie présente le travail de construction d'un modèle musculosquelettique à chaîne complète dans OpenSim, étant donné qu'aucun modèle actuel ne couvre les muscles du torse et tous les membres. Une attention particulière est portée à la méthode utilisée par OpenSim pour adapter les propriétés inertielles du modèle aux individus. Les erreurs de la méthode sont évaluées à l'aide des données de référence provenant du scanner 3D du corps entier. Dans la dernière partie, le nouveau modèle de la chaîne complète est appliqué à l'analyse de la posture d'une tâche de perçage en hauteur. L'activité musculaire varie en fonction des postures, ce qui est suggéré comme indicateur des charges posturales. / Work-related musculoskeletal disorders cause physical and mental illnesses in workers, reduce their productivity and cause great losses to industries and society. This thesis focuses on the assessment of the physical risk of work-related musculoskeletal disorders in industry, for which four key points are identified: measuring workloads, assessing the effect of workload accumulation, quantifying individual characteristics and integrating the risk assessment into digital human modeling tools. In the state of the art, the epidemiologic studies of musculoskeletal disoders and the current methods used for its physical risk assessment are reviewed, as well as the studies concerning the four key points. The second part presents an experimental study involving 17 subjects to explore a new indicator to muscle fatigue with surface EMG. In the next part, efforts are made to integrate a muscle fatigue model into OpenSim, a digital human modeling software, with which the capacity decrease of each muscle is predictable for a given task. The predicted values could be applicable to the physical risk assessment. The fourth part introduce the work to build up a Fullchain musculoskeletal model in OpenSim in view that no current model covers muscles of the torso and all the limbs. Special attention is paid to the method used by OpenSim to adapt the model inertial properties to individuals. Errors of the method is evaluated with reference data coming from the whole-body 3D scan. In the last part, the newly built Full-chain model is applied on the posture analysis of an overhead drilling task. The muscle activition varies as a function of postures, which is suggested as the indicator of posture loads.

Cotutelle entre l'Université de Montréal et l'Université Claude Bernard Lyon 1 / Le fauteuil roulant manuel (FRM) est nécessaire à la participation de ses usagers lors de la vie active. Cependant, le geste répétitif de propulsion est contraignant pour l’épaule, ce qui mène à l’apparition de lésions au niveau des tendons de la coiffe des rotateurs, impactant négativement la mobilité, l’autonomie et la qualité de vie de l’usager. Bien que plusieurs études aient essayé de caractériser la propulsion pour identifier des prédicteurs de douleurs, la complexité technique de la propulsion associée à celle anatomique de l’épaule entravent la compréhension des pathomécanismes associés à l’usage du FRM. Aussi, la variabilité des contextes de propulsion en milieu urbain (trottoirs, pentes, etc.) nécessite d’identifier les adaptations de l’usager pour mieux représenter son quotidien. L’objectif principal de cette thèse était d’approfondir notre compréhension des pathomécanismes de l’épaule associés à la propulsion en FRM. À cet égard, il était important de comprendre l’effet de la charge imposée par le FRM sur l’épaule à différentes échelles allant de la cinématique à la contrainte au sein des tissus mous, en passant par les forces articulaires. Nos objectifs spécifiques étaient de (1) Identifier les adaptations de la technique de propulsion à la présence d’un dévers, habileté représentative de la propulsion le long des trottoirs ; (2) Prédire des forces musculaires physiologiquement plausibles qui expriment le rôle des muscles dans la stabilité articulaire ; (3) Prédire le champ de déformations au niveau de la coiffe des rotateurs en utilisant un simulateur hybride de l’épaule, c’est-à-dire un modèle éléments-finis piloté par les excitations musculaires et la cinématique articulaire prédite par un modèle multi-corps rigides. (1) À partir des données cinématiques, cinétiques et électromyographiques de neuf utilisateurs de FRM, nous avons analysé l’adaptation de leurs techniques de propulsion sur un dévers. Si tous les participants ont réussi à se propulser, leurs techniques d’adaptation variaient en termes d’efficacité et de risque de blessures. Ce qui souligne l’importance de l’enseignement des habiletés en FRM. (2) Nous avons adapté une boite à outils de calibration de modèle neuro-musculo-squelettique pour exprimer les contraintes de stabilité gléno-humérale. Le modèle calibré a été ensuite implémenté pour prédire les forces musculaires et de réaction gléno-humérale. Cette approche nous a permis d’exprimer le rôle de la co-contraction musculaire dans la stabilité articulaire. Les forces de réaction prédites indiquaient que la propulsion est une tâche déstabilisante pour l’articulation gléno-humérale. Enfin, la comparaison des modèles calibrés de participants avec des capacités fonctionnelles variées a mis en en évidence les limites de la calibration numérique. (3) Un modèle éléments-finis de l’épaule avec muscles tridimensionnels a été développé pour simuler un cycle de propulsion. Les muscles ont été activés à partir des données électromyographiques expérimentales. La scapula et l’humérus ont été pilotés par la cinématique articulaire extraite d’un modèle multi-corps rigides. L’analyse des déformations de l’unité musculo-tendineuse du supra-épineux nous a permis de proposer des explications potentielles pour la prévalence des déchirures tendineuses chez les utilisateurs de FRM, particulièrement au niveau de la zone antérieure et interstitielle de ce tendon. Notre analyse semble rejoindre la littérature, soulignant que la répétitivité de la propulsion pourrait être plus contraignante que sa charge. Cette thèse a permis de développer des outils numériques de modélisation biomécanique, qui pourraient être implémentés pour l’étude d’autres pathologies qui touchent les muscles de la coiffe. Elle a aussi permis d’identifier des pathomécanismes potentiels de l’épaule associés à la propulsion en FRM. Plus d’études restent nécessaires pour valider nos résultats pour des populations plus larges et plus hétérogènes. / Manual wheelchairs (MWC) are essential for their users’ participation in active life. However, the repetitive propulsion motion is straining on the shoulder, leading to the injury of the rotor cuff tendons, which negatively impacts the mobility, autonomy, and life quality of the users. While numerous studies tried to characterise propulsion to identify pain predictors, the technical and anatomical complexities of the propulsion and shoulder, respectively, hinder the understanding of the pathomecanisms associated with the MWC use. Additionally, the variability of the propulsion conditions within an urban environment (sidewalks, slopes, etc.) entails assessing users’ adaptations to better represent their daily life. The main objective of this thesis was to further our understanding of the shoulder pathomecanisms associated with MWC propulsion. For this purpose, it was important to understand the effect of the load imposed by MWC propulsion on the shoulder at different scales ranging from the kinematics to soft tissue stress through joint forces. Our specific objectives were to (1) Identify adaptations of the propulsion technique across a cross-slope, as this skill is representative of propulsion along sidewalks; (2) Predict physiologically plausible muscle forces that express the role of muscles in joint stability; (3) Predict the deformation field at the rotator cuff using a hybrid shoulder simulator, i.e., a finite element model driven by muscle excitations and joint kinematics predicted by a rigid multi-body model. (1) Using kinematic, kinetic and electromyographic data from nine MWC users, we analysed the adaption of their propulsion techniques across a cross-slope. While all participants propelled themselves, their adaptation techniques varied in terms of efficiency and injury risk. This highlighted the importance of training of MWC skills. (2) We adapted a neuromusculoskeletal calibration toolbox to express glenohumeral stability constraints. The calibrated models were then implemented to predict muscle and glenohumeral joint reaction forces. This approach allowed us to express the role of co-contraction in joint stability. The predicted joint reaction forces indicated that propulsion is a destabilizing task for the glenohumeral joint. Finally, the comparison of models calibrated to participants with varying functional abilities highlighted the limitations of numerical calibration. (3) A finite element model of the shoulder with three-dimensional muscles was developed to simulate a propulsion cycle. The muscles were activated using experimental electromyographic data. The scapula and humerus were driven by joint kinematics extracted from a rigid multi-body model. The analysis of the deformations of the supraspinatus muscle-tendon unit suggested potential explanations for the prevalence of tendon tears in MWC users, particularly in the anterior and interstitial zone of this tendon. Our analysis seems to agree with the literature, emphasizing that the high repetition of the propulsion cycle might be more taxing than its load. Through this thesis, we developed numeric tools for biomechanical modelling, which could be implemented for the study of other pathologies that affect the rotator cuff. We were also able to identify potential pathomecanisms of the shoulder that are associated with MWC propulsion. Mores studies are still needed to validate our results for larger and more heterogeneous populations.

Problématique : La quantification de l’intégrité du tendon d’Achille (TA) représente un défi en réadaptation. L’adoption de mesures quantitatives du TA, extraites à partir d’une image ultrasonographique (QUS), pourrait remédier à cette lacune. Objectifs : 1) Évaluer la fiabilité test-retest et la précision de mesures QUS du TA; 2) Déterminer le meilleur protocole de collecte de mesures QUS à employer en pratique clinique. Méthodologie : Un total de 23 TAs présentant des symptômes d’une tendinopathie achilléenne et 63 TAs asymptomatiques ont été évalués. Pour chaque TA, 8 images ont été enregistrées (2 visites * 2 évaluatrices * 2 images). Différents types de mesures QUS ont été prises : géométriques (épaisseur, largeur, aire), dérivées d’un histogramme des niveaux de gris et dérivées d’une matrice de co-occurrence. Une étude de généralisabilité a quantifié la fiabilité et la précision de chaque mesure QUS et une étude de décision a fait ressortir les meilleurs protocoles de prise de mesures. Résultats : Les mesures géométriques ont démontré une excellente fiabilité et précision. Les mesures dérivées de l’histogramme des niveaux de gris ont démontré une fiabilité et précision médiocres. Les mesures dérivées d’une matrice de co-occurrence ont démontré une fiabilité modérée à excellente et une précision variable. En pratique clinique, il est recommandé de moyenner les résultats de trois images collectées par un évaluateur lors d’une visite. Conclusion : L’utilisation des mesures QUS géométriques permet de quantifier l’intégrité du TA (clinique et recherche). Davantage d’études sur les mesures QUS dérivées d’une matrice de co-occurrence s’avèrent nécessaires. / Background: Quantifying the integrity of the Achilles tendon (AT) represents a challenge in rehabilitation. The adoption of quantitative measurements of the AT, extracted from an ultrasound image (QUS) could remedy this shortcoming. Objectives: 1) To assess the test-retest reliability and accuracy of QUS measurements of the AT; 2) To determine the best protocol of QUS measurements to use in clinical practice. Methods: A total of 23 ATs with symptoms of mid-portion Achilles tendinopathy and 63 asymptomatic ATs were evaluated. For each AT, 8 images were recorded (2visits* 2 evaluators* 2 images). Different types of QUS measurements were taken: geometric (thickness, width, area), derived from a gray-level histogram and derived from a co-occurrence marix. A generalizability study quantified the reliability and accuracy of each QUS measurement whereas a decision study highlighted the best protocols for measuring use. Results: The geometric measurements showed excellent reliability and accuracy. The measures derived from the gray-level histogram showed poor reliability and accuracy. The measurements derived from a co-occurrence matrix have shown moderate to excellent reliability and a variable precision. In clinical practice, it is recommended averaging the results of three images collected by an assessor during a single visit. Conclusions: The use of geometric QUS measures allows to quantify the integrity of the AT in clinical practice and in research. Further studies on QUS measurements derived from a matrix of co-occurrence are needed.

L’épaule est l’articulation la plus mobile et la plus instable du corps humain dû à la faible quantité de contraintes osseuses et au rôle des tissus mous qui lui confèrent au moins une dizaine de degrés de liberté. La mobilité de l’épaule est un facteur de performance dans plusieurs sports. Mais son instabilité engendre des troubles musculo-squelettiques, dont les déchirures de la coiffe des rotateurs sont fréquentes et les plus handicapantes. L’évaluation de l’amplitude articulaire est un indice commun de la fonction de l’épaule, toutefois elle est souvent limitée à quelques mesures planaires pour lesquelles les degrés de liberté varient indépendamment les uns des autres. Ces valeurs utilisées dans les modèles de simulation musculo-squelettiques peuvent amener à des solutions non physiologiques. L’objectif de cette thèse était de développer des outils pour la caractérisation de la mobilité articulaire tri-dimensionnelle de l’épaule, en passant par i) fournir une méthode et son approche expérimentale pour évaluer l’amplitude articulaire tridimensionnelle de l’épaule incluant des interactions entre les degrés de liberté ; ii) proposer une représentation permettant d’interpréter les données tri-dimensionnelles obtenues; iii) présenter des amplitudes articulaires normalisées, iv) implémenter une amplitude articulaire tridimensionnelle au sein d’un modèle de simulation numérique afin de générer des mouvements sportifs optimaux plus réalistes; v) prédire des amplitudes articulaires sécuritaires et vi) des exercices de rééducation sécuritaires pour des patients ayant subi une réparation de la coiffe des rotateurs. i) Seize sujets ont été réalisé séries de mouvements d’amplitudes maximales actifs avec des combinaisons entre les différents degrés de liberté de l’épaule. Un système d’analyse du mouvement couplé à un modèle cinématique du membre supérieur a été utilisé pour estimer les cinématiques articulaires tridimensionnelles. ii) L’ensemble des orientations définies par une séquence de trois angles a été inclus dans un polyèdre non convexe représentant l’espace de mobilité articulaire prenant en compte les interactions entre les degrés de liberté. La combinaison des séries d’élévation et de rotation est recommandée pour évaluer l’amplitude articulaire complète de l’épaule. iii) Un espace de mobilité normalisé a également été défini en englobant les positions atteintes par au moins 50% des sujets et de volume moyen. iv) Cet espace moyen, définissant la mobilité physiologiques, a été utilisé au sein d’un modèle de simulation cinématique utilisé pour optimiser la technique d’un élément acrobatique de lâcher de barres réalisée par des gymnastes. Avec l’utilisation régulière de limites articulaires planaires pour contraindre la mobilité de l’épaule, seulement 17% des solutions optimales sont physiologiques. En plus, d’assurer le réalisme des solutions, notre contrainte articulaire tridimensionnelle n’a pas affecté le coût de calculs de l’optimisation. v) et vi) Les seize participants ont également réalisé des séries d’amplitudes articulaires passives et des exercices de rééducation passifs. La contrainte dans l’ensemble des muscles de la coiffe des rotateurs au cours de ces mouvements a été estimée à l’aide d’un modèle musculo-squelettique reproduisant différents types et tailles de déchirures. Des seuils de contrainte sécuritaires ont été utilisés pour distinguer les amplitudes de mouvements risquées ou non pour l’intégrité de la réparation chirurgicale. Une taille de déchirure plus grande ainsi que les déchirures affectant plusieurs muscles ont contribué à réduire l’espace de mobilité articulaire sécuritaire. Principalement les élévations gléno-humérales inférieures à 38° et supérieures à 65°, ou réalisées avec le bras maintenu en rotation interne engendrent des contraintes excessives pour la plupart des types et des tailles de blessure lors de mouvements d’abduction, de scaption ou de flexion. Cette thèse a développé une représentation innovante de la mobilité de l’épaule, qui tient compte des interactions entre les degrés de liberté. Grâce à cette représentation, l’évaluation clinique pourra être plus exhaustive et donc élargir les possibilités de diagnostiquer les troubles de l’épaule. La simulation de mouvement peut maintenant être plus réaliste. Finalement, nous avons montré l’importance de personnaliser la rééducation des patients en termes d’amplitude articulaire, puisque des exercices passifs de rééducation précoces peuvent contribuer à une re-déchirure à cause d’une contrainte trop importante qu’ils imposent aux tendons. / The shoulder is the most mobile but instable joint of the human body due to bony constraint scarcity and soft tissue function unlocking several degrees of freedom (DoF). Shoulder mobility is a factor of performance in some sports. But its instability leads to musculoskeletal impairments, the rotator cuff tear being the most debilitating disorder. Evaluation of the shoulder range of motion (RoM) is a common indicator of shoulder function but it is often limited to a few monoplanar measurements where each DoF varies independently. These values used in computer simulation models lead to non-physiological movements. The aim of this thesis was to develop tools for caracterizing tridimensional shoulder mobility. In this purpose it was mandatory to i) provide a method and its experimental approach to assess shoulder 3D (three-dimensional) RoM with DoF interactions; ii) propose a representation allowing 3D kinematical data interprestation; iii) present normalized shoulder amplitudes; iv) implement 3D RoM into computer simulation models to generate more realistic optimal sports technique; and v) predict safe 3D RoM and vi) safe rehabilitation exercises for patients after rotator cuff repair. i) Sixteen participants performed series of active arm movements with maximal amplitude with interactions between all the shoulder degrees-of-freedom. A motion analysis system combined with an upper limb kinematic model was used to estimate the 3D joint kinematics. ii) All 3D angular poses were included into a nonconvex hull representing the RoM space accounting for DOF interactions. The combination of elevation and rotation series is recommended to fully evaluate shoulder RoM. iii) A normalized 3D RoM space was defined by including 3D poses common to 50% of the participants into a hull of average volume. iv) This average hull, defining physiologic mobility, was used in a computer simulation model to optimize the technique of a release move in gymnastics. With commonly used monoplanar constraints of shoulder mobility, only 17% of the simulations led to a physiological shoulder kinematics, while our 3D RoM constraints systematically ensures realistic shoulder kinematics without extra computational cost. v) and vi) The 16 participants performed 3D shoulder range-of-motion and passive rehabilitation exercises. Stress in all rotator cuff tendons was predicted during each movement by means of a musculoskeletal model using simulations with different type and size of tears. Safety stress thresholds were used to discriminate safe from unsafe ranges-of-motion. Increased tear size and multiple tendons tear decreased safe range-of-motion. Mostly, glenohumeral elevations below 38°, above 65°, or performed with the arm held in internal rotation cause excessive stresses in most types and sizes of injury during abduction, scaption or flexion. This thesis established an innovative representation of the shoulder mobility, which accounts for DoF interactions. Clinical evaluation will be more accurate with a large potential to better diagnose shoulder disorders. Computer simulations are now more realistic. Finally, we showed the importance of personalized rehabilitation in terms of 3D RoM, since passive early rehabilitation exercises could contribute to re-tear due to excessive stress.

L’exposition à une situation d’hypokinésie induit une atrophie fonctionnelle et phénotypique du musclesquelettique. Différents mécanismes sont suggérés contribuer à ce phénomène de plasticité musculaire,incluant en particulier des modifications de l’homéostasie calcique et de la production d’espèces réactivesde l’oxygène qui, en relation avec certains processus inflammatoires, activeraient des voies d’apoptose etde protéolyse musculaire. Le présent travail a porté un intérêt spécifique à ces phénomènes dans le cadrede l’atrophie musculaire induite par une hypokinésie ainsi que dans la récupération après cessation de ceprotocole. À l’aide d’approches cellulaires nous montrons que l’extrusion du calcium cytoplasmique estconsidérablement ralentie dans les fibres musculaires atrophiées. Cet effet, lié au moins en partie à unecontribution altérée des mitochondries, pourrait jouer un rôle dans l’activation de voies protéolytiquescalcium-dépendantes. Dans un deuxième temps, nous avons étudié l’évolution du niveau de stressoxydant et de l’expression de différentes cytokines ainsi que de marqueurs de la voie apoptotiquecaspase-dépendante et de la protéolyse musculaire au cours du phénomène de récupération après la fin del’hypokinésie. Les résultats montrent que le retour à la normale de la masse musculaire est facilité lors dela phase précoce (1-5 jours) de récupération via la modulation de l’apoptose mitochondriale et de laprotéolyse musculaire. Par contre le stress oxydant et la voie apoptotique impliquant TNF-a persistentjusqu’à 14 jours de récupération, alors que la masse musculaire est déjà reconstituée. / Exposure to hypokinesia induces a functional and phenotypic atrophy of skeletal muscle. Several types ofmechanisms have been suggested to contribute to this plasticity phenomenon, including changes inintracellular calcium handling and in production of reactive oxygen species which, together withinflammatory processes, would activate muscle apoptosis and proteolysis pathways. The present workspecifically focussed on these mechanisms within the framework of a model of hypokinesia-inducedatrophy and of recovery from this atrophy. Measurements on isolated muscle cells revealed that the rateof myoplasmic calcium extrusion was considerably reduced in atrophied muscle fibres. This effect whichappears to be, at least in part, related to an altered mitochondrial contribution, may play a pivotal role inthe activation of calcium-dependent proteolysis pathways. We then studied the time course of changes inoxidative stress as well as in the expression level of several cytokines and proteins specifically involvedin proteolysis and caspase-dependent apoptotic pathways, along the course of recovery from atrophy. Ourresults demonstrate that, at early stages (1-5 days) of recovery, muscle re-growth is mediated via themodulation of mitochondrial-driven apoptosis and muscle proteolysis. In contrast, oxidative stress and theTNF-a related apoptotic pathway remain activated until late stages (14 days) of recovery, at a time whenmuscle mass has already recovered.

Le thème des travaux qui fait l'objet de ce mémoire de thèse s'inscrit dans le cadre de la caractérisation de systèmes biologiques par modèles non entiers. Cette thèse comporte deux parties qui reposent sur deux collaborations distinctes. La première s'appuie sur une collaboration avec le laboratoire Mouvement Adaptation Cognition de l'Université Bordeaux 2 et l'institut Magendie de l'Inserm. L'objectif de ce travail consiste à étudier l'influence la longueur du muscle sur sa dynamique dans les cas de variations statiques et dynamiques de cette grandeur. La deuxième collaboration est un projet original, en partenariat avec l'équipe Anesthésiologie-Réanimation II du CHU Haut-Lévêque ayant pour but l'identification de transfert thermique dans le poumon au cours d'opération à cœur ouvert, grâce à des mesures obtenues sur des poumons de mouton. / This PhD thesis deals with biological system characterization using fractional models. This study is divided in two parts stemming from two different cooperations. The first one involves the laboratoire Mouvement Adaption Cognition of Université Bordeaux 2 and the Institut Magendie of Inserm. The aim of this teamwork is to study the muscle length effect on its dynamic, considering static and dynamical length variations. The second collaboration involves the Anesthésiologie-Réanimation team of CHU Haut-Lévêque from Bordeaux. This research work aims at identifying models of thermal transfer inside the lungs during open-heart surgery.

Le muscle squelettique adulte a une importante capacité à se régénérer après une lésion. La régénération musculaire dépend de divers signaux moléculaires tels que l’activation de la signalisation Wnt dans les cellules souches musculaires, appelées cellules satellites. Les protéines R-spondins (Rspo) composent une famille de quatre protéines qui ont un rôle d’activateurs/potentialisateurs sur les voies Wnt dans les cellules souches de différents tissus. Bien qu’il soit connu que ces protéines sont importantes pour la régénération de ces tissus, leur rôle dans la myogenèse régénérative n’a pas été étudié à ce jour. L’expression génique de R-spondin1 étant sur-régulée par Pax7, le marqueur des cellules satellites, nous avons émis l’hypothèse que R-spondin1 participe à la régénération musculaire. Nous avons, tout d’abord, isolé les cellules souches musculaires des modèles murins d’invalidation constitutive pour Rspo1 et avons observé qu’une déficience de R-spondin1 n’altère pas le cycle cellulaire de ces cellules. Cependant, une altération de l’expression de Rspo1 induit un défaut global de la cinétique de différenciation myogénique. Nous montrons que R-spondin1 inhibe la fusion des cellules musculaires puisque les myotubes déficients pour R-spondin1 possèdent un plus grand nombre de noyaux. Nous avons ensuite induit la régénération du muscle squelettique Tibalis Antérieur par une injection de Cardiotoxine et nous avons analysé les muscles à différents temps de régénération. Nos données prouvent qu’en l’absence de R-spondin1, les cellules souches présentent un retard de différenciation alors qu’elles possèdent une plus grande capacité de fusion, ayant pour conséquence une hypertrophie des myofibres dans le muscle. Concordant au rôle de R-spondin dans les cellules souches intestinales ou dans le follicule pileux, la protéine R-spondin1 stimule l’expression des gènes cibles de la voie Wnt canonique dans les cellules souches musculaires. Nous avons mis en évidence que R-spondin1 potentialise la voie Wnt canonique et régule négativement l’activation de la voie non-canonique dans les cellules. Nos résultats démontrent que la protéine R-spondin1 contribue à la régénération du muscle squelettique adulte par la régulation de l’activation des voies Wnt. / Adult mammalian skeletal muscles have the remarkable ability to repair after injury. Muscle regeneration depends on various cellular and molecular responses, such as activation of Wnt signaling pathways in muscle stem cells called satellite cells. R-spondin (Rspo) proteins are able to potentiate Wnt signaling pathways in vivo in many stem cells and play important role for regeneration of several tissues. The role of R-spondin in injury-induced myogenesis has not been studied. Given that R-spondin1 gene expression is up-regulated by Pax7, the satellite cell-specific transcription factor, we explored the hypothesis that R-spondin1 plays a role during skeletal muscle regeneration. We firstly isolated primary myoblasts from Rspo1 constitutive knock-out mice and observed that a depletion of Rspo1 did not alter cell cycle of these cells. However, a lack of R-spondin1 on cells resulted in global alteration of differentiation kinetics. We found that R-spondin1 inhibits muscle cell fusion, as Rspo1 knock-out myotubes contain an higher number of myonuclei. Then, we injured the Tibialis Anterior (TA) muscle of Rspo1-null mice and littermates controls by Cardiotoxin injection and analyzed muscle regeneration at different time points following injury. Our data show that R-spondin1 removal results in a delay of stem cell differenciation. In contrast, a R-spondin1 deficiency leads to better cell capacity to fuse to dommaged myofibers, giving rise to myofiber hypertrophy. As with other tissue-specific stem cells, such as hair follicle or intestinal crypt stem cells, R-spondin1 potentiates canonical Wnt signaling target genes expression in muscle stem cells. We proved that R-spondin1 potentiates canonical Wnt signaling target genes expression and negatively regulates non-canonical signaling in muscle stem cells. Our results demonstrate that R-spondin1 is crucial for adult muscle regeneration through a tighly cross-talk regulation between Wnt signalings.

La drépanocytose est une hémoglobinopathie génétique ayant pour conséquences une anémie hémolytique chronique et sévère et des crises vaso-occlusives itératives. Cette pathologie s’accompagne également d’une intolérance à l’effort et d’altérations de la fonction et du tissu musculaire. Récemment, nous avons pu montrer, par une étude contrôlée et randomisée, l’innocuité et les bénéfices fonctionnels d’un programme d’entrainement en endurance, d’intensité modérée, chez des patients drépanocytaires. L’objectif de ce travail doctoral a été d’évaluer les effets de ce programme d’entrainement sur les caractéristiques musculaires de quarante patients drépanocytaires homozygotes. L’analyse des biopsies musculaires rapporte des adaptations tissulaires chez les patients entrainés, illustrées par une augmentation de la surface des myocytes, une amélioration de leur capacité oxydative, une augmentation du nombre de microvaisseaux sans modification de leur tortuosité, laissant supposer une meilleure oxygénation musculaire. L’excellente tolérance de ce mode d’entrainement semble reposer sur une plus faible mobilisation des voies anaérobies comme en témoigne la stabilité des activités enzymatiques associées à la glycolyse lactique et l’absence de modification du contenu musculaire des protéines impliquées dans la régulation du pH. Par ailleurs, cet entrainement n’a pas engendré de dégradation tissulaire notable. Ainsi, cet entrainement a non seulement apporté des bénéfices fonctionnels, mais également réduit les dysfonctionnements tissulaires musculaires. Cette thérapie par l’exercice peut donc être considéré comme une stratégie adjuvante prometteuse pour les patients drépanocytaires. / Sickle cell disease is a genetic hemoglobinopathy resulting in chronic and severe hemolytic anemia and iterative vaso-occlusive crisis. This pathology is also accompanied by exercise intolerance and alterations in muscle function and tissue. Recently, we demonstrated, through a randomized controlled study, the safety and functional benefits of a moderate-intensity endurance exercise training program in sickle cell disease patients. The objective of this doctoral work was to evaluate the effects of this training program on the muscle characteristics of forty homozygous sickle cell disease patients. The analysis of muscle biopsies reported tissue adaptations in trained patients, illustrated by an increase in the surface area of myocytes, an improvement in their oxidative capacity, an increase in the number of microvessels without modification of their tortuosity, suggesting a better muscle oxygenation. The excellent tolerance of this training mode seems to be based on a lower mobilization of the anaerobic pathways, as shown by the stability of the enzymatic activities associated with lactic glycolysis and the lack of any modification of the muscle protein content involved in pH regulation. Moreover, this training did not result in any significant tissue degradation. Thus, this training provided functional benefits, but also reduced muscle tissue dysfunctions. This exercise therapy can therefore be considered a promising adjuvant strategy for sickle cell disease patients.