L’ischémie-reperfusion (IR) du muscle squelettique est à l’origine de lésions au niveau local et au niveau systémique. Au niveau musculaire, l’IR est caractérisée par une atteinte de la chaîne respiratoire mitochondriale, une production de ROS et une activation de l’inflammation. Au niveau systémique, ces lésions peuvent aboutir à un tableau de défaillance multiviscérale. La physiopathologie et la chronologie précise de ces évènements demeurent néanmoins imprécises. Enfin, différentes stratégies ont été développées pour limiter ces lésions. Récemment, le dérivé Bβ (15-42) de la fibrine (nommé FX06) et le perconditionnement ont permis de protéger le myocarde des lésions d’IR. Les objectifs de notre travail sont de préciser, au niveau du muscle squelettique, les mécanismes à l’origine de ces lésions et d’évaluer ces deux nouvelles stratégies. Sur un modèle animal d’IR du muscle squelettique, nous avons observé une production de ROS pendant l’ischémie, préalable à l’atteinte mitochondriale et peut-être à l’origine de l’inflammation, et enfin une absence d’atteinte systémique au niveau mitochondrial après 2 heures et 24 heures de reperfusion. En ce qui concerne les traitements étudiés dans ce travail, nous n’avons pas pu démontrer l’efficacité du perconditionnement ischémique. Nous avons pu constater par contre que le peptide FX06 dérivé de la fibrine permet de prévenir l’apparition de ces lésions. Ces nouvelles connaissances vont nous permettre d’élaborer de nouvelles stratégies pour prévenir le développement des lésions d’IR. / Lower limb ischemia-reperfusion (IR) results in skeletal muscle mitochondrial alterations, production of reactive oxygen species (ROS), inflammation and remote organ impairments which are largely involved in patients prognosis. However, whether ischemia without reperfusion increases ROS production and preceedes mitochondrial alteration and whether mitochondrial dysfunction occurs early in remote organ is unknown. Remote ischemic perconditioning (PerC) and Fibrin-derived peptide Bβ(15-42) (FX06) prevent during cardiac IR but whether and how PerC and FX06 might protect skeletal muscle is unknown. This study tested whether PerC and FX06 would decrease skeletal muscle inflammation and reduce reactive oxygen species (ROS) production and mitochondrial dysfunction during IR. In an animal lower limb ischemia-reperfusion model, the objectives of our study were therefore to determine simultaneously the kinetic of ROS production, mitochondrial respiration and inflammation changes in skeletal muscle and remote organs during ischemia reperfusion and to challenge the effect of PerC and FX06 on mitochondrial respiratory chain complexes activities, ROS production and inflammation. We observed that oxidative stress preceedes skeletal muscle mitochondrial dysfunction and probably may be seen before inflammation activation. FX06 decreased inflammation, normalized ROS production and restored mitochondrial oxidative capacity during experimental skeletal muscle IR. PerC not only failed to protect ischemic skeletal muscle but impaired contralateral non ischemic suggesting that such therapy should be used with caution. This better knowledge will allow us to develop new strategies to prevent the development of IR lesions.

Le diabète de type 1 (DT1) est caractérisé par des niveaux élevés de glucose en raison de la destruction des cellules ß pancréatiques sécrétrices d'insuline. Cependant, les thérapies actuelles de remplacement des cellules bêta du pancréas impliquant la transplantation d'îlots pancréatiques sont techniquement difficiles et limitées par la disponibilité de don d'organes. Bien que les cellules souches embryonnaires et les cellules souches pluripotentes induites soient intensément étudiées, aucune de ces deux sources de cellules souches ne peut être utilisée directement sans le risque de développement de tumeurs. Les cellules souches dérivées du muscle squelettique (MDSC) sont une source de cellules alternative intéressante car elles sont multi-potentes et peuvent donc se différencier vers plusieurs lignages cellulaires tels que des cellules cardiaques à battement autonome “pacemaker-like” et des cellules neuronales. Par conséquent, nous avons émis l'hypothèse qu'elles pourraient se différencier en lignées de type pancréatique. Les objectifs de cette étude étaient donc d'étudier le potentiel des MDSC (1) à se différencier in vitro en cellules beta pancréatiques exprimant l'insuline et (2) à se différentier in vivo dans le pancréas et ainsi réduire l'hyperglycémie chez la souris modèle d'un diabète de type 1. Dans cette étude, les MDSC de muscle de souris ont été isolées via une série de passages des cellules les moins adhérentes en culture. Les cellules souches ainsi isolées peuvent adhérer sur une couche de cellules de types fibroblastes ou sur une matrice extra-cellulaire de type laminine pour ensuite se différentier in vitro ou bien être utilisées comme cellules souches MDSC non-adhérentes et non différentiées pour les études in vivo. In vitro, les MDSC peuvent se différencier spontanément en agrégats de cellules formant des îlots et exprimant des marqueurs de cellules bêta identifiés par immunofluorescence et analyse “PCR transcription inverse”. Ceci a été confirmé par immuno-analyse montrant l'expression des protéines nécessaires à la fonction des cellules ß, comme Nkx6.1, MafA et Glut2. Les MDSC différenciées en aggrégats cellulaires de type îlots pancréatiques montrent une sécrétion d'insuline en réponse au glucose in vitro. Cependant, dans des modèles murins de DT1 induit par la streptozotocine, l'injection intra-péritonéale des MDSC n'a pas permis de rétablir chez les souris diabétiques une normoglycémie du glucose sanguin en dépit d'un engreffement des MDSC dans les tissus pancréatiques. Ces données montrent que les MDSC peuvent constituer une source de cellules souches alternative intéressante pour le traitement du diabète. / Type 1 Diabetes (T1D) is characterized by high and poorly controlled glucose levels due to the destruction of insulin-secreting pancreatic ß-cells. However, current ß-cell replacement therapies, involving pancreas and pancreatic islet transplantation are technically demanding and limited by donor availability. While embryonic stem cells and induced pluripotent stem cells are intensely investigated, neither can be used due to safety issues. Skeletal muscle-derived stem cells (MDSC) are an attractive alternative cell source as they have the potential to undergo multilineage differentiation into beating pacemaker-like cells and neuronal cells. Hence, it is hypothesised that they can differentiate into pancreatic lineages. This led to the goals of this study, which were (1) to investigate the potential of MDSC to differentiate into mature insulin expressing cells in vitro and (2) to reduce hyperglycemia in mouse model type 1 diabetes. In this study, MDSC were isolated from mouse via a serial pre-plating based on the adhesive characteristics of cultured cells, in which the cells of interest adhered to plates at a later time for in vitro differentiation, while the non-adherence undifferentiated MDSC were used for in vivo study. The MDSC were found to spontaneously differentiate into islet-like aggregates and expressed ß-cell markers in vitro, as determined by immunofluorescence and reverse transcription PCR analyses. This was further confirmed by immunoblotting analysis showing expression of proteins required for ß-cell function, such as Nkx6.1, MafA and Glut2. The differentiation of MDSC into islet-like clusters demonstrated glucose responsiveness in vitro. In streptozotocin-induced T1D mouse models, intraperitoneal injection of the undifferentiated MDSC did not restore the blood glucose levels of the diabetic mice to normoglycemia despite successful engraftment of MDSC into the pancreatic tissues. Taken together, these data show that MDSC may serve as an alternative source of stem cells for the treatment of diabetes.

Dans certaines conditions de vol, les aéronefs à voilure tournante souffrent parfois de l’émergence d’oscillations indésirables, phénomènes potentiellement instables connus sous le nom de Couplages Pilote-Aéronef aéroélastiques (CPA). Ces phénomènes affectent de manière critique la sécurité et la performance des aéronefs. Par conséquent, il est important d’être capable de prédire l’émergence de tels phénomènes dynamiques, le plus tôt possible dans le processus de conception des hélicoptères. Une revue de la littérature révèle que ces phénomènes sont le résultat d’interactions entre les comportements biodynamique du pilote et aéroélastique des hélicoptères. Afin d’avoir une plus grande modularité et granularité dans le processus de modélisation de systèmes complexes, une approche par bond graphs est adoptée. Un modèle aéromécanique d’hélicoptère et un modèle neuro-musculo-squelettique d’un des membres supérieurs du pilote sont développés en bond graphs. Parmi les représentations proposées, trois sont originales, notamment afin de modéliser : des efforts aérodynamiques quasi-statiques, la liaison traînée-battement-pas entre pale et moyeu rotor, et les efforts musculaires à partir d’un modèle de Hill qui tient compte d’une boucle de rétroaction neuromusculaire. Des résultats encourageants sont obtenus lorsque l’on compare la transmissibilité, entre l’angle de manche de pas cyclique imposé par le pilote et des accélérations latérales de la cabine, calculée à partir du modèle biodynamique, et à partir des résultats expérimentaux tirés de la littérature. Un modèle du système bioaéroélastique homme-machine est linéarisé, au voisinage d’un vol stationnaire, et analysé en termes de stabilité. L’étude révèle, comme conjecturé dans la littérature, que le mode régressif de traînée peut être déstabilisé. De plus, il apparaît que le mode progressif de traînée peut également être déstabilisé lors d’un CPA sur l’axe latéral-roulis. Un critère d’analyse de la stabilité d’un équilibre d’un système dynamique à partir d’un modèle linéaire limite la possibilité de prendre en compte certains comportements non-linéaires et donc réduit l’espace de conception. Les premières pierres vers une méthode basée sur des fonctions de Chetaev sont posées, afin de déterminer si l’équilibre d’un système dynamique est instable, directement à partir d’un modèle mathématique non-linéaire de grande dimension, à un coût de calcul potentiellement intéressant. Afin d’illustrer la pertinence de la proposition, le cas de la résonance sol d’un hélicoptère est présentée. / Under certain flight conditions, rotorcrafts might suffer from the emergence of undesirable oscillations, potentially unstable phenomena, known as aeroelastic Rotorcraft-Pilot Couplings (RPCs). These phenomena critically affect the safety and performance of rotorcraft designs. Therefore, there is an important interest in being able to predict the emergence of such dynamic phenomena, as soon as possible during the design process of helicopters. A review of the state-of-the-art reveals that these phenomena are the result of interactions between pilots’ biodynamics and helicopters’ aeroelastic behaviors. In order to provide more modularity and granularity in the modeling of complex systems, a bond graph based approach is used. A helicopter aeromechanical model and a pilot upper limb neuromusculoskeletal model are developed using bond graphs. Three original bond graph representations are proposed, to model: quasi-steady aerodynamic forces, lag-flap-pitch joint at blades’ roots, and a Hill-type muscle force model that accounts for muscle reflexive feedback. Encouraging results are found when comparing the pilot biodynamic model transmissibility cyclic lever angle to lateral cockpit accelerations computations to literature experimental results. A linear model of the coupled human-machine bioaeroelastic system around hover is analyzed in terms of stability. It reveals not only the regressing lag mode, as conjectured in literature, but also the advancing lag mode can be destabilized during a lateral-roll aeroelastic RPC. Furthermore, a criterion to assess the stability of the equilibrium of a dynamic system from a linear model limits the possibility to take into account nonlinear physical behaviors, reducing the design space. The first blocks towards a method based on Chetaev functions is proposed, to determine if an equilibrium is unstable, directly from its large nonlinear mathematical model, at a potentially interesting computational cost. The helicopter ‘ground resonance’ case illustrates the soundness of the proposal.

Bien que les statines forment la classe d'hypolipidémiants la plus utilisée, une toxicité musculaire a été reportée, pouvant ainsi provoquer l’apparition d’une myopathie. Dans la première partie, nous avons montré chez l’Homme et l’animal que les statines inhibent directement la chaine respiratoire mitochondriale, et induisent la production de radicaux libres dérivés de l’oxygène (RLO), qui active les voies apoptotiques dans les muscles glycolytiques, alors que les muscles oxydatifs ne sont pas atteints. Nous avons ensuite montré in vitro que le stress réducteur peut engendrer une oxydation mitochondriale, pouvant conduire à une activation de la voie de biogenèse mitochondriale. De plus l’augmentation du contenu mitochondrial induite a permis de protéger les cellules contre l’apoptose induite par les statines. Enfin, nous avons montré in vivo que l’induction des voies de biogenèse mitochondriale est nécessaire à la tolérance des statines dans les muscles oxydatifs. En conclusion, le phénotype mitochondrial, tant au niveau quantitatif que qualitatif, semble être un facteur clé dans l’apparition de la myopathie aux statines. / Although statins are the most prescribed class of lipid-lowering agents, adverse muscular toxicity has been reported, which can lead to the appearance of a myopathy. In the first part, we showed in Humans and animals that statins inhibit directly the mitochondrial respiratory chain, and induce the production of reactive oxygen species (ROS), that trigger apoptotic pathways in glycolytic skeletal muscles, whereas oxidative muscles are not impaired. We then showed in vitro that reductive stress can provoke mitochondrial oxidation, that could lead to an activation of mitochondrial biogenesis pathways. Moreover, the consequent increase in mitochondrial content enabled to protect cells against statin-induced apoptosis. Finally, we showed in vivo that the induction of mitochondrial biogenesis is necessary for statin tolerance in oxidative skeletal muscles. In conclusion, mitochondrial phenotype, both quantitatively and qualitatively, seems to be a key factor in the appearance of statin myopathy.

L’utilisation de glucocorticoïdes (GC) pour le traitement de maladies inflammatoires ou d’antagonistes des androgènes pour le cancer de la prostate est limitée par l’induction d’effets secondaires, tels que l’atrophie musculaire. Comme les mécanismes sous-jacents étaient mal connus, nous avons caractérisé le rôle de ces hormones dans la régulation des fonctions musculaires. Nos résultats montrent que le récepteur aux GC des myofibres contrôle négativement la masse musculaire par des actions distinctes en présence de concentrations physiologiques et pharmacologiques de GC. De plus, notre étude a permis d’identifier de nouveaux réseaux de gènes contrôlés par les GC dans le muscle. Nous avons également démontré que les androgènes favorisent le gain de performance musculaire via l’amélioration de la force. Ainsi, cette étude a clarifié les mécanismes régulant l’homéostasie musculaire et ouvre des perspectives prometteuses pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. / The use of glucocorticoids (GC) to treat inflammatory diseases or androgen antagonists for prostate cancer is limited by the occurrence of side effects such as muscle atrophy. As the underlying mechanisms were unclear, we characterized the effects of GC and androgens on muscle mass and function. Our results demonstrate that myofiber GC receptor negatively controls muscle mass by distinct actions under physiological and pharmacological levels of GC. Moreover, our data identified many genes and networks controlled by GC in myofibers. We also showed that androgens promote the gain in muscle performance during postnatal development via the improvement of specific maximal force and power. Thus, this study allowed to clarify the molecular and cellular mechanisms regulating muscle homeostasis, and paves the way to identify new therapeutic targets.

Alors que le rendu réaliste gagne de l’ampleur dans l’industrie, les techniques à la fois photoréalistes et basées sur la physique, complexes en terme de temps de calcul, requièrent souvent une étape de précalcul hors-ligne. Les applications en temps réel, comme les jeux vidéo et la réalité virtuelle, se basent sur des techniques d’approximation et de précalcul pour atteindre des résultats réalistes. L’objectif de ce mémoire est l’investigation de différentes paramétrisations animées pour concevoir une technique d’approximation de rendu réaliste en temps réel. Notre investigation se concentre sur le rendu d’effets visuels appliqués à des personnages animés par modèle d’armature squelettique. Des paramétrisations combinant des données de mouvement et d’apparence nous permettent l’extraction de paramètres pour le processus en temps réel. Établir une dépendance linéaire entre le mouvement et l’apparence est ainsi au coeur de notre méthode. Nous nous concentrons sur l’occultation ambiante, où la simulation de l’occultation est causée par des objets à proximité bloquant la lumière environnante, jugée uniforme. L’occultation ambiante est une technique indépendante du point de vue, et elle est désormais essentielle pour le réalisme en temps réel. Nous examinons plusieurs paramétrisations qui traitent l’espace du maillage en fonction de l’information d’animation par squelette et/ou du maillage géométrique. Nous sommes capables d’approximer la réalité pour l’occultation ambiante avec une faible erreur. Notre technique pourrait également être étendue à d’autres effets visuels tels le rendu de la peau humaine (diffusion sous-surface), les changements de couleur dépendant du point de vue, les déformations musculaires, la fourrure ou encore les vêtements. / While realistic rendering gains more popularity in industry, photorealistic and physically- based techniques often necessitate offline processing due to their computational complexity. Real-time applications, such as video games and virtual reality, rely mostly on approximation and precomputation techniques to achieve realistic results. The objective of this thesis is to investigate different animated parameterizations in order to devise a technique that can approximate realistic rendering results in real time. Our investigation focuses on rendering visual effects applied to skinned skeletonbased characters. Combined parameterizations of motion and appearance data are used to extract parameters that can be used in a real-time approximation. Trying to establish a linear dependency between motion and appearance is the basis of our method. We focus on ambient occlusion, a simulation of shadowing caused by objects that block ambient light. Ambient occlusion is a view-independent technique important for realism. We consider different parameterization techniques that treat the mesh space depending on skeletal animation information and/or mesh geometry. We are able to approximate ground-truth ambient occlusion with low error. Our technique can also be extended to different visual effects, such as rendering human skin (subsurface scattering), changes in color due to the view orientation, deformation of muscles, fur, or clothes

Nous avons étudié les mécanismes adaptatifs induits par une surnutrition hyperlipidique (+757 kcal/j) de 56 jours sur le métabolisme énergétique et le muscle squelettique chez des sujets sains. En parallèle, nous avons étudié les mécanismes adaptatifs induits par une surnutrition en fructose de 7 jours sur le métabolisme énergétique et le muscle squelettique chez des sujets apparentés diabétiques de type 2 et nous avons réalisé des études in vitro sur myotubes humains afin d'identifier le médiateur contribuant aux effets du fructose. Ces deux surnutritions contribuent à augmenter le poids corporel. Ces modifications sont accompagnées par l'oxydation préférentielle des glucides au détriment des lipides. La surnutrition hyperlipidique induit, au niveau musculaire, une diminution de l'expression de PDK4 qui pourrait être la conséquence de la diminution de la concentration en NAD+ associée à la baisse de l'activité de SIRT1 comme supportée par l'hyperacétylation de PGC1alpha. Bien que l'activation de la voie SIRT1/PGC1alpha semble réduite, la surnutrition hyperlipidique est associée à une augmentation de l'expression des gènes liés à la mitochondrie. La surnutrition riche en fructose induit quant à elle, au niveau musculaire, une baisse de l'expression de nombreux gènes liés à l'oxydation des lipides et à la mitochondrie comme CPT1 et MLYCD. Les études in vitro suggèrent que le fructose agit de manière indirecte sur le muscle squelettique. Ce travail de thèse met en lumière les conséquences d'une balance énergétique positive induite par la surconsommation de lipides ou de fructose sur le métabolisme énergétique et l'expression génique du muscle squelettique / We studied the effects of a high-fat overfeeding (+757 kcal/d) during 56 days on energy metabolism and skeletal muscle of healthy subjects. ln parallel, we studied the effects of high fructose overfeeding during 7 days on energy metabolism and skeletal muscle of first-degree relatives of type 2 diabetic patients and we performed in vitro studies with human myotubes to identify the mediator contributing to the fructose effects. High-fat and high-fructose overfeeding both contribute to increase body. These changes are associated with a preferential oxidation of carbohydrates instead of lipid. High-fat overfeeding induces in skeletal muscle, a decrease in PDK4 expression that could be the consequences of decreased NAD+ concentration associated with a decreased SlRT1 activity as supported by the hyperacetylation of PGC1alpha. Although this reduction of the SlRT1/PGC-1alpha pathway appears, the high-fat overfeeding is associated with increased mitochondrial gene expression. The high-fructose overfeeding induces in skeletal muscle a decrease in many genes expression related to lipid oxidation and mitochondria as CPT1 and MLYCD. ln vitro experiments suggest an indirect action of fructose in skeletal muscle. This thesis highlights the consequences of a positive energy balance induced by over- consumption of lipid or fructose, which we can find in the general population, on energy metabolism and skeletal muscle gene expression

Le vieillissement musculaire est caractérisé par des pertes progressives de masse et de fonction. Des altérations de l’énergétique mitochondriale pourraient être impliquées dans ce processus. Dans cette thèse, l’analyse modulaire du contrôle métabolique a été appliquée chez le rat à différents niveaux d’intégration pour caractériser les effets du vieillissement sur la fonction mitochondriale. Combinée à la spectroscopie RMN du 31P, cette approche a permis de montrer in vivo dans le muscle gastrocnemius une diminution de la réponse de phosphorylation oxydative mitochondriale face à des variations de concentration des intermédiaires énergétiques chez les rats âgés (21 mois vs. 6 mois). Suivant les principes de l’analyse Top-Down, les propriétés de la phosphorylation oxydative ont été étudiées sur des mitochondries isolées à partir du muscle gastrocnemius. La capacité maximale de production d’ATP est réduite chez les rats âgés, alors que le rendement maximal (rapport ATP/O) de la phosphorylation oxydative reste inchangé. L’application de l’analyse modulaire in vitro a révélé chez les rats âgés une augmentation de la réponse (élasticité) du module phosphorylation face à des variations du potentiel de membrane. Cette élasticité plus élevée explique la modification du schéma de contrôle de la phosphorylation oxydative pour des activités de phosphorylation compatibles avec celles étudiées in vivo. Elle explique également le plus faible potentiel de membrane généré par les mitochondries de rats âgés pour un même niveau d’activité de phosphorylation. De nombreux processus pourraient de fait être affectés : production de radicaux libres, homéostasie calcique, voies de signalisation impliquées dans le contrôle de la masse musculaire. Les modifications des propriétés fonctionnelles de l’ANT démontrées dans cette thèse sont en mesure d’expliquer, au moins en partie, les modifications de l’énergétique mitochondriale révélées à la fois in vitro et in vivo chez les rats âgés. / Skeletal muscle aging is characterized by a progressive loss of muscle mass and function. Involvement in this process of an impaired mitochondrial bioenergetics was proposed but is still extensively debated. The aim of this thesis was to take adventage of the capabilities of modular control analysis approach to get better insights in the effects of aging on mitochondrial function. We first studied the integrated muscle energetics in adult (6 months) and aged (21 months) rats using the modular control analysis approach combined with non-invasive 31P NMR spectroscopy measurements of energetic intermediates. The in vivo activation of mitochondrial oxidative phosphorylation in response to an increase in ATP demand was markedly decreased in the gastrocnemius muscle of aged rats. To further define the effects of aging on mitochondrial energetics, we thus studied the oxidative phosphorylation in mitochondria isolated from the gastrocnemius muscle. Maximal oxidative phosphorylation capacity is clearly reduced in aged rats, while mitochondrial efficiency is unaffected. Application of modular control analysis to the study of oxidative phosphorylation revealed an increased sensitivity (elasticity) of the phosphorylation module in response to changes in membrane potential in aged rats. This increased elasticity is responsible for a modified control pattern of oxidative phosphorylation under low phosphorylation activities. Interestingly these low activities certainly correspond to those we studied in vivo. This increased elasticity of the phosphorylation module is responsible for a modified mitochondrial response toward changes in cellular ATP demand, leading to a decreased membrane potential, which may in turn affect many cellular processes such as ROS production, calcium homeostasis and some signaling pathways involved in the control of muscle mass. The modified ANT properties evidenced in this thesis certainly explain, at least in part, the modified mitochondrial energetics reaveled both in vitro and in vivo in aged rats.

La robotique constitue une solution prometteuse pour développer des systèmes d'assistance visant à améliorer l'autonomie et les conditions de vie des personnes dépendantes. Ainsi, de nombreuses recherches sont menées actuellement à travers le monde pour concevoir et développer des robots portables ou exosquelettes, en tant que dispositifs d'aide à la mobilité pour augmenter les capacités motrices des sujets porteurs, ou comme auxiliaires de rééducation neuro-musculaire. Cette thèse vise le développement des modèles de connaissances nécessaires pour la mise en oeuvre de commandes assistives d'un exosquelette de l'articulation du genou, notamment celles basées sur l'intention du sujet porteur. Cet exosquelette est destiné à l'assistance des mouvements de flexion/extension du genou pour des personnes souffrant de pathologies du genou, ou pour le renforcement musculaire et la rééducation de sujets âgés ou hémiparétiques. Pour l'estimation de l'intention de mouvement du porteur, nous proposons modèle musculo-squelettique polynomial, complété par un modèle muscle-tendons de type Hill et le modèle bi-linéaire de Zajac pour modéliser la dynamique d'activation et de désactivation musculaire. Le modèle musculo-squelettique polynomial proposé offre le même niveau de réalisme et de précision qu'un modèle musculo-squelettique générique anatomique, sans nécessiter l'emploi de méthodes d'optimisation gourmandes en temps de calcul. Dans cette thèse, nous proposons un ensemble de trois commandes assistives destinées à guider ou à assister, via l'exosquelette, un sujet dans un contexte d'assistance à la rééducation en mode actif-aidé: La première, basée sur la passivité, exploite les propriétés physiques de l'exosquelette et du sujet porteur pour stabiliser asymptotiquement l'ensemble exosquelette-membre inférieur du porteur. Les paramètres du contrôleur sont ajustés automatiquement en fonction de la contribution du sujet au mouvement. A travers cette commande, l'exosquelette développe un couple correctif pour guider le genou vers la trajectoire de référence ou son voisinage. La seconde commande introduit une saturation pour maintenir le couple d'assistance dans un intervalle donné, garantissant ainsi la sécurité du sujet porteur. Cette commande garantit aussi des mouvements à des vitesses raisonnables et une convergence vers la trajectoire de référence. La deuxième loi de commande est complétée par une fonction permettant de moduler le couple d'assistance en fonction de la phase de rééducation. Enfin, la troisième commande proposée vise à maximiser la transparence de l'exosquelette pour éviter d'altérer les mouvements naturels du sujet porteur. Elle exploite la dynamique d'interaction induite par les mouvements relatifs du sujet porteur par rapport à l'exosquelette dus aux compliances intrinsèques de l'ensemble exosquelette-membre inférieur. Ces commandes ont été évaluées sur un sujet volontaire sain âgé de 29 ans, en considérant les modes d'assistance passif et actif-aidé. L'analyse des résultats expérimentaux montre de bonnes performances en termes de précision de poursuite de trajectoire, de robustesse vis-à-vis des incertitudes paramétriques et des perturbations externes. Ces résultats montrent également des propriétés importantes comme la sécurité du sujet porteur, le suivi précis de l'intention du porteur, l'assistance adaptative pour la rééducation active et la transparence de l'interaction exosquelette-porteur / Nowadays, robotics constitutes a promising solution to develop assistive systems to improve autonomy of dependent people during everyday activities. Thus, much research is being conducted currently worldwide to design and develop wearable robots or exoskeletons as assistive devices for mobility in order to improve the capabilities of the wearer. These devices can also be used during neuromuscular rehabilitation processes. This thesis aims to develop models necessary for the implementation of subject's intention wearer assistive control strategies using a knee joint exoskeleton. In order to estimate the movement intention of the wearer, we propose a Hill- Zajac based musculoskeletal model. This musculoskeletal model provides a high level of realism and accuracy compared to an anatomical generic musculoskeletal model without requiring the use of optimization methods techniques that are generally computational effort consuming. Three assistive control strategies are developed in this thesis to assist the wearer in a context of assistance and rehabilitation. In this thesis, we propose a set of three assistive commands to guide or assist through the exoskeleton, a subject in the context of rehabilitation assistance to active-assisted method: The first, based on passivity, operates the physical properties of the exoskeleton about the wearer and to stabilize the lower assembly asymptotically exoskeleton-member carrier. The first one is based on passivity and uses the physical properties of the exoskeleton and the wearer to stabilize asymptotically the human- lower-limb exoskeleton system. The second one introduces a saturation threshold to maintain the assistive torque in a given interval, ensuring the safety of the wearer. The third one aims to maximize the transparency of the exoskeleton to avoid altering the natural movements of the wearer. It uses the interaction dynamics induced by the relative movements between the wearer and the exoskeleton. These control strategies were evaluated on a 29-year-old healthy volunteer subject. The analysis of the experimental results shows satisfactory performances in terms of trajectory tracking accuracy, robustness with respect to parametric uncertainties and external disturbances. The results show also a good accuracy in the human intention detection and an adaptive support for active rehabilitation and transparent human-robot interaction

Les ions Ca2+ responsables de la contraction musculaire sont extrudés du réticulum sarcoplasmique (RS) via le récepteur de la ryanodine de type 1 (RyR1). Des mutations du gène de RyR1 sont responsables chez l’homme de l’hyperthermie maligne (HM) et de la myopathie à cores centraux (MCC). Nous avons caractérisé les altérations de l’efflux calcique du RS dues à de telles mutations dans la fibre musculaire de souris par électrophysiologie et imagerie confocale. L’expression des formes Y523S, R615C et R2163H de RyR1, associées à l’HM, provoque une hypersensibilité de l’efflux vis-à-vis du potentiel membranaire alors que les formes I4897T et G4896V associées à la MCC provoquent une réduction chronique de l’efflux sans modification de densité des RyR1 s ainsi que des protéines Cav1.1 et SERCA1. L’expression de la forme R4892W associée à la MCC ne modifie pas l’efflux calcique suggérant une plus faible pénétrance fonctionnelle de cette forme. Dans tous les cas, aucune indication de changement du contenu en calcium RS n’a été observée. Les résultats suggèrent que les modifications pathologiques de l’efflux calcique sont la conséquence directe de l’altération de fonction des canaux. Le deuxième objectif du travail s’est intéressé au rôle de certains phosphoinositides (PtdInsPs) dans la régulation de l’efflux calcique du RS. La surexpression de la PtdInsPs-phosphatase Mtm 1 n’a aucun effet sur l’efflux calcique alors que l’application intracellulaire de ses deux principaux substrats inhibe l’efflux, suggérant que leur accumulation dans les fibres musculaires déficientes en Mtm1 pourrait contribuer aux altérations pathologiques associées du couplage excitation-contraction / Ca2+ ions that trigger muscle contraction are released from the sarcoplasmic reticulum (SR) through the type 1 ryanodine receptor (RyR1) channel. Mutations of the gene encoding RyR1 are responsible for malignant hyperthermia (MH) and central core disease (CCD) in human. We characterized the alterations of SR Ca2+ release due to such mutations in mouse fibers using electrophysiology and confocal imaging. Expression of each of the MH-associated Y523S, R615C and R2163H mutant forms of RyR1 increases the sensitivity of Ca2+ release to membrane potential whereas forms I4897T and G4896V that are associated to CCD provoke a chronic depression of Ca2+ release with no concurrent alteration of RyR1, Cav1.1 and SERCA1 density. Expression of the CDD-associated R4892W form of RyR1 has no effect on Ca2+ release suggesting a weaker functional penetrance of this mutant form. In all cases we found no indication for a change in SR calcium content. Results suggest that pathological changes in Ca2+ release are the direct consequence of the functional alteration of the channels. The second goal of this work focused on the role of certain phosphoinositides (PtdInsPs) in the control of SR Ca2+ release. Over-expression of the PtdInsPs-phosphatase Mtm 1 does not affect Ca2+ release whereas intracellular application of its two main substrates inhibits Ca2+ release, suggesting that accumulation of these molecules in Mtm 1-deficient fibers could contribute to the associated alterations of excitation-contraction coupling