Les processus neuro-inflammatoires sont observés dans de nombreux troubles neurodégénératifs. Les cellules microgliales étant les principales cellules immunitaires du système nerveux central, plusieurs recherches ont été menées afin de déterminer des molécules possédant des propriétés anti-inflammatoires au niveau de ces cellules. Une famille de polyphénols, les stilbènes (des dérivés du resvératrol), présentent des activités anti-inflammatoires au niveau périphérique et central. Dans notre étude, nous avons premièrement évalué les propriétés anti-inflammatoires de 25 stilbènes en déterminant leur capacité à inhiber la libération de NO dans un modèle de cellules microgliales BV-2 activées par le LPS. Dix stilbènes inhibent significativement cette production avec des IC50 comprises entre 3,9 ± 0,7 et 23,4 ±1,0 µM. Parmi ces composés, 1 monomère (moracine M) et 2 tétramères du resvératrol (vitisines A et B) diminuent la synthèse d’iNOS, enzyme responsable à la libération de NO, au niveau transcriptionnel et traductionnel. Nous avons ensuite mis en évidence que la moracine M inhibe la phosphorylation d’ERK1/2 et JNK (deux MAPK) et d’Akt (la voie PI3K/Akt) dans des cellules BV-2 activées. Ces enzymes étant impliquées dans la signalisation de la réponse inflammatoire, elles induisent la production de plusieurs médiateurs inflammatoires. La moracine M inhibe significativement la production de certains d'entre eux (NO, TNF-α, IL-1β et PGE2). Ce stilbène attenue également la synthèse de la protéine de mPGEs-1 (enzyme impliquée à la production de PGE2). Ainsi, la moracine M pourrait être un candidat potentiel pour prévenir l’inflammation impliquée dans les maladies neurodégénératives. / Chronic neuro-inflammatory processes observed in many neurodegenerative disorders. Microglia are the main immune cells of the central nervous system. Many studies have been conducted to find molecules with anti-inflammatory properties in the central nervous system. A family of polyphénols, Stilbenoids (resveratrol derivatives), showed anti-inflammatory effects in peripheral and central levels.In this study, we have first evaluated anti-inflammatory effects of 25 stilbenes for their potential to inhibit NO release by LPS-activated BV-2 microglial cells. Ten stilbenes significantly reduced LPS-induced NO production with IC50 ranging from 3.9 ± 0.7 to 23.4 ±1.0 µM. Among these molecules 1 monomer (moracin M) and two tetramers (vitisins A and B) attenuated the expression of iNOS, a responsible enzyme for NO release on transcriptional and translational levels. Then, we have demonstrated that moracin M inhibits ERK1/2 and JNK phosphorylation of MAPK pathway and Akt phosphorylation of PI3K/Akt pathway, two signaling pathways involved in the inflammatory response in activated BV-2 cells. Indeed, the activation of these pathways leads to the production of several inflammatory mediators. We have shown that moracin M significantly inhibits the production of certain mediators such as NO, TNF-α, IL-1β and PGE2. This stilbene reduces the synthesis of mPGES-1 protein (an enzyme involved in the production of PGE2). In conclusion, we suggest that moracine M could be a potential candidate prevents the inflammation which involved in the progress of neurodegenerative diseases.

Ce travail porte sur la mise au point et l’étude d’un nouveau système de culture in vitro permettant une production efficace de dérivés de t-resvératrol. Pour cela, des lignées de racines transformées de Vitis vinifera L. ont été établies, stabilisées et criblées. Le faible taux de croissance a été amélioré par criblage de différents milieux de cultures et différentes concentrations en saccharose, montrant une préférence pour le milieu ½ SH avec 2% (p/v) de saccharose. Les cinétiques de croissance et de production de stilbènes ont ensuite été évaluées dans ces conditions. Nous avons mis en évidence une production basale de stilbènes par les racines, bien que celles-ci soient aussi fortement inductibles par des traitements d’élicitation par du méthyl jasmonate et des cyclodextrines. Dans ces conditions, les racines transformées de vigne ont montré une forte capacité de production et d’excrétion de différents stilbènes. Un profilage phytochimique des racines et de leur milieu de culture a été réalisé par CPC-RMN et LC-MS pour illustrer cette diversité. En parallèle des études sur un modèle simplifié, les cultures de cellules en suspension ont été réalisées pour rechercher des transporteurs candidats pour l’excrétion active du t-resvératrol vers son lieu d’action. Une approche de protéomique globale de la membrane plasmique par iTRAQ a permis de cibler des candidats de type ABC transporteurs, qui ont ensuite été caractérisés par des approches d’étude de l’expression de leurs transcrits. Ensemble, ces résultats soutiennent l’intérêt de cet outil pour l’étude du métabolisme ainsi que pour la bioproduction de stilbènes. / This work aims at the setting up and the study of a new in vitro culture for a cost-effective production of highly pure resveratrol derivatives. To answer that need, hairy root lines of Vitis vinifera L. were established, stabilized and screened. Their low growth rate was improved by testing various culture media and different sucrose concentrations. The best growth rate was obtained with ½ SH medium with 2% (w/v) sucrose. The growth and stilbene production kinetics were assessed in these conditions. A constitutive production of stilbenes was observed in roots, though they showed a strong response to eliciting treatments such as methyl jasmonate and cyclodextrines. In these conditions, the hairy roots yielded high stilbene production in terms of concentrations as well as diversity. The diversity of the stilbenes obtained has been described by biochemical profiling of both root and their culture medium extracts using CPC-NMR and LC-MS. Together with the study of hairy roots, we used cell suspensions cultures as a simplified model to study the excretion of t-resveratrol. Candidate transporters have been screened for using a global plasma membrane proteomic approach based of iTRAQ. ABC G transporters were pointed out as promising candidates and were further characterized by studying their gene expression. Together, these results support the interest of grapevine hairy root cultures for the study of stilbenes metabolism and their bioproduction.

Les maladies du bois de la vigne, par exemple le syndrome de l’esca et l’eutypiose, sont dues à des champignons qui se développent dans le xylème et dégradent les tissus ligneux. Elles sont en recrudescence depuis une vingtaine d’année dans tous les vignobles du monde. A ce jour, aucun traitement curatif n’est disponible alors que ces maladies engendrent généralement la mort de la plante. L’étude des relations hôte-parasite et notamment celle des réponses de défense de plante, est nécessaire pour la compréhension et le développement de nouvelles stratégies de lutte. Parmi les molécules de défense de la vigne, les stilbènes sont connus pour leur forte activité antifongique.Notre travail, basé sur des approches biochimiques et moléculaires apporte de nouvelles données sur le rôle potentiel des stilbènes en tant que molécules de défense contre les maladies du bois. Nous avons identifié et quantifié les stilbènes majoritaires des tissus ligneux de V. vinifera, évalué la sensibilité des agents de maladie du bois à l’effet antifongique de ces stilbènes et suivi leur éventuelle induction suite à l’inoculation d’agents de maladie du bois. Nous avons souligné l’importance des oligomères de stilbènes dont l’activité antifongique est élevée et montré qu’ils sont fortement induits dans le bois inoculé par un champignon pathogène de la famille des Botryosphaeriaceae. La comparaison des réponses de défenses entre des cépages tolérants et sensible, a montré que les cépages tolérants répondent globalement plus fortement et plus rapidement que le cépage sensible à une élicitation par un filtrat de milieu de culture d’un agent de l’esca. / Grapevine wood diseases, as esca syndrome and eutypiosis, are worldwide afflictions. They are due to xylem inhabiting fungi that cause the decay of woody tissues and finally the death of the plant. No curative treatment has been successfully developed until now. Studying grapevine-wood disease pathogen interaction is a prerequisite to the development of protection strategies. Phenolics, particularly stilbenoids, are antimicrobial molecules involved in the resistance of grapevine to fungal pathogens. Our work, based on biochemical and molecular approaches, reveals new data on the possible role of stilbenoids in grapevine defence against trunk diseases. We identified and quantified major stilbenoids of woody canes from V. vinifera. These compounds, especially stilbenoid oligomers, displayed in vitro antifungal activity against trunk disease agents and were induced in cuttings inoculated with an agent of the Botryosphaeriaceae family. We also compared the defence response of susceptible or tolerant cultivars to wood decay based on an elicitation assay with a culture filtrate of an esca pathogen. Defence responses of tolerant cultivars were more effective than those of the susceptible cultivar.

Les synthèses " one pot " multi-étapes efficaces et éco-compatibles ont été envisagées pour la synthèse de molécules potentiellement bioactives tels que les systèmes bis(bibenzyliques) et leurs précurseurs stilbéniques ou bibenzyliques par catalyse hétérogène au palladium. Une synthèse " one-pot " impliquant une réaction de couplage de Heck suivie d'une hydrogénation des stilbènes ainsi formés a été mise au point en présence de Pd/C. Cette stratégie c'est révélée être limitée lors de l'application à des substrats désactivés et stériquement encombrées. Couplée au manque de disponibilité commerciale d'oléfines aromatiques intéressantes pour nos objectifs, nous avons mis au point une synthèse de styrènes par catalyse hétérogène à partir d'halogénures d'aryles et du vinyltrifluoroborate de potassium impliquant un couplage de Suzuki-Miyaura. Cette vinylation hétérogène a été ensuite appliquée à la synthèse " one-pot " de stilbènes. Des études d'optimisation de ce procédé sont encore en cours. Les stilbènes ainsi obtenus ont été utilisée pour la synthèse de bis(bibenzyles) ouverts et fermés. Pour ce faire différentes stratégies " one-pot " ont été évaluées au cours de ces travaux et des bis(stilbènes) ont été obtenus avec des rendements compris entre 30% et 50%. Les bis(stilbènes) ainsi obtenus ont été l'objet d'études en hydrogénation. A ce jour aucune de nos tentatives n'a permis l'obtention de bis(bibenzyles) quelles que soient les conditions employées. Des études sont en cours pour comprendre les raisons de ces résultats et obtenir les bis(bibenzyles) cibles de nos travaux

Des études phytochimiques dediverses espèces du genre Macaranga ontconduit à la découverte d’une familleintéressante de stilbènes prénylés nommésschweinfurthines (SWs). Le NCI (NationalCancer Institute) a évalué l’activité cytotoxiquede ces composés sur un panel de 60 lignéescellulaires cancéreuses : ces composésprésentent de très bonnes activités cytotoxiquessur certaines de ces lignées. De plus, leur profild’activité original suggère que ces composésagissent selon un nouveau mécanisme d’action,encore inconnu. Ainsi, ce projet de thèse a pourbut d’éclaircir ce mécanisme par identificationdes protéines cibles ainsi que des voies designalisations impliquées. Pour cela l’obtentiond’une grande quantité de SWs était nécessaire.Dans un premier temps, l'espèce vietnamienneMacaranga tanarius a été sélectionnée par uneapproche utilisant les réseaux moléculaires. Sonétude phytochimique a conduit à l’isolement denouveaux analogues et de SWs d’intérêt àl'échelle du gramme, permettant de réaliser dansun second temps des modifications chimiquesciblées. Une fonction alcyne a, par exemple, étéintroduite sur la SW G sans altérer son profild’activité. La présence de cette fonction aensuite permis le couplage de la SW avec unfluorophore et une biotine par chimie click incellulo. Des études de localisation intracellulaireet d’identification d’un partenaire protéique ontensuite été réalisées. En parallèle de ces travaux,l’interaction entre les SWs et la protéine OSBP(Oxysterol-binding protein), décrite commeétant une cible potentielle des SWs a égalementété investiguée. / Phytochemical studies fromMacaranga species led to the discovery of aninteresting family of prenylated stilbenesnamed schweinfurthins (SWs). The NCI(National Cancer Institute) evaluated thesemolecules on a panel of 60 human cancer cells:studying these molecules is of great interestbecause they display promisingantiproliferative activities for specific tumorderivedcell lines. Furthermore, theiruncommon activity profile suggests that itimplements a new mechanism of action. Ourproject aims to decipher this mechanism byfinding the targeted protein(s) and thesignalling pathway involved. For that purpose,a large amount of these natural stilbenes wasrequired. First, a vietnamese plant has beenselected using molecular networking approachto ensure the presence of these molecules.Then, a phytochemical study on a large scaleled to the isolation of the compounds of interest(several grams) and new analogues. An alkynemoiety has been introduced on one of thesemolecules by a selective chemical modificationwithout any loss of the specific cytotoxicprofile. This alkyne function allowed the incellulo click reaction between a fluorescentprobe or a biotin. Thus, studies of intracellularlocalization and protein identification havebeen achieved. Concurrently, interactionbetween SWs and Oxysterol-binding protein(OSBP), a previously described target of thesecompounds, has been studied.

Les synthèses « one pot » multi-étapes efficaces et éco-compatibles ont été envisagées pour la synthèse de molécules potentiellement bioactives tels que les systèmes bis(bibenzyliques) et leurs précurseurs stilbéniques ou bibenzyliques par catalyse hétérogène au palladium. Une synthèse « one-pot » impliquant une réaction de couplage de Heck suivie d’une hydrogénation des stilbènes ainsi formés a été mise au point en présence de Pd/C. Cette stratégie c’est révélée être limitée lors de l’application à des substrats désactivés et stériquement encombrées. Couplée au manque de disponibilité commerciale d’oléfines aromatiques intéressantes pour nos objectifs, nous avons mis au point une synthèse de styrènes par catalyse hétérogène à partir d’halogénures d’aryles et du vinyltrifluoroborate de potassium impliquant un couplage de Suzuki-Miyaura. Cette vinylation hétérogène a été ensuite appliquée à la synthèse « one-pot » de stilbènes. Des études d’optimisation de ce procédé sont encore en cours. Les stilbènes ainsi obtenus ont été utilisée pour la synthèse de bis(bibenzyles) ouverts et fermés. Pour ce faire différentes stratégies « one-pot » ont été évaluées au cours de ces travaux et des bis(stilbènes) ont été obtenus avec des rendements compris entre 30% et 50%. Les bis(stilbènes) ainsi obtenus ont été l’objet d’études en hydrogénation. A ce jour aucune de nos tentatives n’a permis l’obtention de bis(bibenzyles) quelles que soient les conditions employées. Des études sont en cours pour comprendre les raisons de ces résultats et obtenir les bis(bibenzyles) cibles de nos travaux / “One-pot” strategy, powerful tools for the creation of molecular complexity, has been applied in the synthesis of possible bioactive molecules such bis(bibenzyls) systems and their precursors stilbenes and bibenzyles using heterogeneous palladium catalysts. In this work a “one-pot” synthesis concerning a Heck coupling reaction followed by in situ hydrogenation with Pd/C has been studied for the synthesis of bibenzyl derivates. We have observed limitations for deactivated and hindered substrates. Moreover due to the low commercially availability of aromatic styrenes we focused our attention on the development of new heterogeneous vinylation reaction starting from aromatic halides and potassium vinyltrifluoroborate through a Suzuki coupling reaction. This strategy was then applied to “one-pot” stilbenes synthesis. The study is still under investigation in our laboratory. The synthesized stilbenes have been used as precursors in the synthesis of cyclic or acyclic bis(bibenzyls) derivates. Many different “one-pot” strategies have been developed that allowed to reach yields of bis(stilbenes) between 30% and 50% in only one step. Bis(stilbenes) have been objects of investigation as what concerned the hydrogenation. However every effort has not yet been successful under our reaction conditions. Studies are still in progress to understand the reasons of these results and to obtain bis(bibenzyls) systems, target of our research

L’avènement des lasers impulsionnels nanosecondes à femtosecondes a permis un développement rapide de techniques permettant de sonder et/ou de transformer les matériaux à l’échelle locale par des processus d’absorption non linéaire. Ce saut technologique a vu l’émergence de nombreuses applications associées au phénomène de confinement spatial. La stéréolithographie 3D par photopolymérisation biphotonique constitue un exemple typique d’application à forte valeur ajoutée qui offre de prometteuses perspectives en terme d’écriture à l’échelle nanométrique. Un enjeu fondamental constitue alors l’élaboration de nouveaux photoamorceurs très réactifs et activables à deux photons. Dans ce contexte, ce manuscrit présente une étude photophysique et photochimique de deux séries de photoamorceurs biphotoniques ‘Donneur/Accepteur’ intégrants des stilbènes comme relais électroniques avec pré-organisation dans des structures bichromophores. Les processus primaires photoinduits, les mécanismes de photoamorçage, la photoréactivité à l’echelle locale sont décrits et étudiés méthodiquement. Enfin, le potentiel appliqué de cette nouvelle génération de photoamorceurs est mis en évidence en microfabrication multiphotonique à travers l’élaboration de structure 3D à l’échelle µm. / The advent of pulsed laser technologies has promoted the rapid growth of new emerging research domains which aim at probing and/or transforming materials at local scale using non linear absorption processes. A large range of applications takes benefit of the inherent spatial containment observed in non linear absorption processes so as to control photoreactions at nm-scale. The field of multiphoton fabrication (or stereolithography) addresses this fundamental issue and has developed rapidly so that it is no longer a rapid prototyping technology but a real manufacturing technique that is commercially available. The development of multiphoton stereolitography also requires highly reactive two-photon activable (2PA) initiators whose design and elaboration are the subject of considerable molecular engineering research. In this context, the present manuscript describes the photophysical and photochemical properties of two series of 2PA initiators. Such novel D--A structures have be designed by associating distinctive Donor and Acceptor groups into stilbene arms used as ‘electron relay’ and organized into a (multi)branched architecture. The photoinduced primary processes, the global photoinitiating mechanisms as well as the photoreactivity are described methodically. We finally demonstrate the applied potential of this new type of two-photon initiators in multiphoton stereolitography.

Les stilbènes sont des composés phénoliques issus du métabolisme secondairevégétal, dont la distribution au sein du règne végétal est limitée aux espèces qui ont acquis aucours de l’évolution la capacité à synthétiser ces molécules. Leurs impacts et leurs activitésbiologiques tels que les effets neuroprotecteurs, anticancérigènes, antioxydants ont déjàconcerné plusieurs sujets d’étude. C’est dans ce contexte que l’objectif de notre travail a prisnaissance. Dans un premier temps, nous avons isolé et identifié ces molécules chez quelquesespèces de la famille des Cypéracées. Cette étude phytochimique a été réalisée en utilisant unensemble de stratégies analytiques et préparatives faisant appel à la CLHP analytique etpréparative et la CPC (Chromatographie de Partage Centrifuge) pour l’obtention desmolécules pures et à la LC-Masse et la RMN pour l’identification des composées isolés. Dansun second temps, nous avons étudié les activités biologiques in vitro de ces produits telles queles activités antioxydantes par trois méthodes (ORAC, DPPH et MCA) et l’effet de cesstilbènes sur la cytotoxicité neuronale induite par le peptide β-amyloïde avec des cellulesPC12. Nous avons isolé une nouvelle molécule, le carexinol A, pour la première fois, qui amontré une forte activité anti-amyloïde. La dernière partie de cette thèse fait état de l’analyseet du dosage des stilbènes dans des vins tunisiens dont le vin Sidi Zahia qui a donné lesmeilleurs résultats. / Stilbenes are phenolic compounds of plant secondary metabolism, whosedistribution within the plant kingdom is limited to species that have acquired during theevolution the ability to synthesize these molecules. Their impacts and their biologicalactivities such as neuroprotective, anticarcinogenic, antioxidant effects have already touchedseveral topics. It is in this context that the purpose of our work arose. First, we have isolatedand identified these molecules in some species of the sedge family. Phytochemical studieswere performed using a set of analytical and preparative strategies by means of analytical andpreparative HPLC and CPC (Centrifugal Partition Chromatography) for obtaining puremolecules and LC-Mass and NMR for identification of compound isolated. In a second step,we investigated the in vitro biological properties of these products such as antioxidantactivities by three methods (ORAC, DPPH and MCA) and their effect on neuronalcytotoxicity induced by β-amyloid peptide with PC12 cells. We isolated a new molecule, forthe first time, carexinol A, that showed strong anti-amyloid activity. The last part of this thesisrefers to the analysis and determination of stilbenes in Tunisian wines including Sidi Zahiawine that gave the best results.

Depuis les années 60, la génération d’acide fort de Brönsted par un processus photoinduit à un photon est utilisée dans des nombreux domaines de recherche de plus en plus nombreux. Cependant, de tels acides peuvent-être facilement obtenus par voie biphotonique ce qui présente de nombreux avantages comme par exemple : une meilleure réactivité via une excitation direct du photoacide, l’utilisation possible d’une atmosphère non contrôlée, l’utilisation de microlasers à impulsions sub-nanosecondes peu couteux, mais aussi l’augmentation de la résolution spatiale des micro-objets 3D fabriqués. La génération d’acide se fait généralement par transfert d’électron entre un sensibilisateur et un générateur de photoacide (PAG). Une approche prometteuse consiste à associer, sur une même molécule, un PAG et un chromophore actif à deux photons. Il a donc semblé intéressant de développer de nouveaux PAG capables, par excitation biphotonique, d’amorcer directement la photopolymérisation. Nous avons choisi de préparer des systèmes capto-datifs stilbéniques, de nature neutre ou ionique. Aussi, une série de PAG neutres substitués par des groupements diphénylamino- donneur et iminosulfonates -cyanés accepteurs a été synthétisée. Nous avons également commencé, mais non achevé, la synthèse de PAG neutres portant des groupements iminosulfonates -trifluorométhylés. Puis, nous avons cherché à synthétiser des PAG ioniques substitués soit par un groupement éthoxy soit par un groupement diphénylamino soit par un groupement julolidine. Néanmoins, la dernière étape de la synthèse est pour l’instant un verrou synthétique. / Since the 60’s, the generation of strong Brönsted acids by a one-proton photoinduced process has been used in more and more research areas. Recently, it has been shown, that such acids are easily obtained by a two-photon process. This offers many advantages such as: i) a better reactivity owing to a direct excitation of the photoacid, ii) the possible use of a non-controlled atmosphere, iii) the use of inexpensive microlasers with sub-nanosecond impulsions, iv) the increase of spatial resolution in 3D microfabrication. The acid generation generally proceeds through a photo-induced electro transfer from an excited sensitizer to the photoacid generator (PAG). A promising approach should be the introduction on a single molecule of both a PAG and a two-photon active chromophore moiety. In this context, we have developed new PAGs able to initiate photopolymerisation through a two-photon activation process. The syntheses were focused on stilbenic push-pull systems having either a neutral or an ionic nature. A series of neutral PAGs bearing a diphenylamino donor group and an α-cyano iminosulfonate acceptor moiety has been synthesized. The preparation of neutral PAGs bearing iminosulfonate α-trifluoromethylated groups were not yet completed. The syntheses of ionic PAGs substituted by an ethoxy group, a diphenylamino group or a julolidine one, could not be completed either.

Cette thèse comprend deux parties distinctes, dans lesquelles seront décrits tout d’abord, le développement d’un procédé multicatalytique en un seul pot d’une réaction de méthylénation suivie d’un couplage de Heck, puis dans un second temps, une étude vers la synthèse de l’Hodgsonox. Le premier thème de la thèse correspond à la mise en place d’un procédé en un seul pot, basé sur la méthodologie de méthylénation catalysée par un métal de transition, développée au sein du groupe du Pr. Lebel, et sur des couplages de Heck. Différentes études de compatibilité des réactifs mis en présence sont abordées, ainsi que le choix des conditions optimales (Pd(OAc)2 et P(o-tol)3) pour la réalisation d’un tel système qui ne requiert aucun isolement du produit intermédiaire. Il a été démontré que la présence de triphénylphosphine en excès inhibe la réaction de couplage de Heck, ce qui a finalement orienté notre choix vers les sels de cuivre pour la catalyse de la réaction de méthylénation. Le tandem séquentiel a ensuite été appliqué à la synthèse de divers stilbènes, notamment des composés dérivés du Resvératrol, molécule d’intérêt thérapeutique pour les maladies cardiovasculaires, et à la synthèse d’indanes substitués, avec un couplage intramoléculaire, avec de bons rendements. La deuxième partie de cette thèse traite de l’étude menée vers la synthèse de l’Hodgsonox. Cette molécule correspond à une nouvelle classe de sesquiterpènes tricycliques, comportant un dihydropyrane doté d’une fonction éther diallylique. Cette molécule représente un défi synthétique pour le groupe du Pr. Lebel, qui envisage de synthétiser les deux doubles liaisons terminales au moyen de la méthodologie de méthylénation développée au sein du groupe. L’Hodgsonox, dont la biosynthèse utilise la voie MEP, a un potentiel insecticide pour la croissance de la larve de la mouche verte d’Australie, Lucilia cuprina. La synthèse envisagée au cours de ces travaux est basée sur la formation préalable d’un cycle à 5 chaînons, comportant 3 centres stéréogéniques, puis sur la cyclisation du cycle pyranique au moyen d’une réaction d’insertion dans un lien O H. Un dédoublement cinétique dynamique sur une δ butyrolactone substituée permet de fixer la stéréochimie relative de deux centres chiraux dès la première étape. Le cycle à 5 chaînons est ensuite formé par métathèse après 6 étapes avec un rendement de 37%. Une addition conjuguée suivie d’une réaction de Saegusa et d’une réaction d’hydrosilylation introduit le groupement isopropyle de manière syn. Après mise en place d’un groupement céto-ester, un transfert de groupement diazonium permet de préparer le précurseur pour la réaction d’insertion dans un lien O-H. Le bicycle correspondant à la structure de base de l’Hodgsonox a été préparé au moyen de 16 étapes linéaires avec un rendement global de 12%. / This thesis is divided in two sections. The first topic to be discussed is the development of a multicatalytic one pot process of methylenation and Heck coupling reactions, and the second topic is the studies toward the synthesis of Hodgsonox. The first part of this thesis describes the development of a one pot process, based on the transition-metal catalyzed methylenation reaction reported by the Lebel group, and on Heck coupling reactions. The compatibility of reagents is studied and the optimal reaction conditions of the coupling reaction (Pd(OAc)2 et P(o tol)3) are described for this process, which does not require isolation of the alkene intermediate. The presence of excess triphenylphosphine inhibits the Heck coupling reaction, thus copper salts are used to catalyze the methylenation reaction. This tandem sequence was then used to synthesize different stilbenes, particularly hydroxylated (E) stilbenoids, analogues of Resveratrol, which are known to have a therapeutic activity against cardiovascular diseases, and substituted indanes, through an intramolecular Heck coupling reaction, all in good yields. The second part of this thesis describes the studies toward the synthesis of Hodgsonox. This molecule represents a new class of sesquiterpene with a cyclopenta[5,1-c]pyran ring system fused to an epoxide ring. The combination of a mono- and a 1,1-disubstituted double bond flanking the oxygenated carbon of the pyran ring is a unique structural feature, making the synthesis of this molecule a very attractive challenge. Hodgsonox also represents a good system to test the versatility of our metal-catalyzed methylenation reaction, since we propose to use this methodology to construct the two terminal alkenes from a dicarbonyl derivative. Hodgsonox, which is biosynthesized by the MEP pathway, exhibits activity against the larvae of the Australian green blowfly Lucilia cuprina. The synthesis planned during this work, is based on the prior formation of a 5-membered ring, with 3 stereogenic centers, followed by an O-H insertion reaction to cyclize the dihydropyran ring. A dynamic kinetic resolution of a substituted δ butyrolactone determines the relative stereochemistry of two chiral centers in the first step. The 5 membered cycle is then synthesized via a cross metathesis reaction, after 6 steps and a 37% global yield. A conjugated addition, followed by a Saegusa oxidation reaction and a hydrosilylation reaction gave the syn isopropyl group. After the formation of the ketoester functionality, a diazo transfer allows us to prepare the presursor for the OH insertion reaction. The bicycle, corresponding to the structural base of the Hodgsonox, was prepared in 16 linear steps in a 12 % global yield.