La blessure médullaire est un traumatisme aux conséquences désastreuses pour le patient. Au-delà de déficiences motrices immédiatement identifiables (paralysie des membres), l’interruption de la communication entre tissu nerveux sous-lésionnel et centres nerveux responsables de l’intégration et de la régulation des processus physiologiques, conduit souvent à un tableau clinique plus complexe. Parmi ces troubles insidieux, l’altération des fonctions urinaires et intestinales est d’une importance majeure. La régulation de ces fonctions étant sous la dépendance des segments les plus caudaux de la moelle épinière, toute altération du tissu spinal engendrera de manière quasi systématique un fonctionnement anarchique des organes conduisant à des dérèglements socialement handicapants (rétention ou/et incontinence urinaire et fécale). Bien que pour corriger cela, une stratégie basée sur la stimulation électrique fonctionnelle au niveau des racines sacrées, ait déjà été implémentée et commercialisée (Implant Brindley-Finetech), son recours ne demeure que trop marginal eu égard aux contreparties exigées (sections des racines afférentes de la moelle sacrée, avec perte de la sensibilité et des réflexes fonctionnels). Il n’est alors pas surprenant d’observer que les patients continuent à leur préférer des alternatives thérapeutiques (cathétérisme, toxine botulique…). L’objectif de cette thèse est d’évaluer les potentialités d’une stimulation directe de la moelle épinière dans la restauration des fonctions urinaires et intestinales chez le sujet lésé médullaire en proposant l’utilisation d’un nouveau modèle expérimental – le cochon domestique (40-60kg, 3-4 mois d’âge) – et une approche chirurgicale. / Spinal cord injury results in the loss of movement and sensory sensations but also in the disruption of some organ functions. Nearly all spinal cord injured subjects lose bladder control and are prone to kidney failure if they do not apply intermittent (self-) catheterization. Electrical stimulation of the sacral spinal roots with an implantable neuroprosthesis is one option besides self-catheterization to become continent and control micturition. However, many persons do not ask for this neuroprosthetic device (Brindley-Finetech implant) since deafferentation and loss of sensory functions and reflexes are serious side effects and since alternative treatments are available to patients (drugs, botulinus toxin….). This PhD work aimed at investigating various techniques for spinal cord electrical stimulation in order to address dysfunctions in spinal cord injured individuals on lesion levels that have an impact on lower limb movements and bladder, bowel and sexual functions. Orderly recruitment of fibers at the spinal cord level should eventually lead to orderly recruitment of the detrusor muscle without activation of the bladder sphincter. Thereby, low pressure voiding, for example, should be obtained that is currently impossible with existing active implantable medical devices. A new large animal model – the domestic pig – was investigated to overcome size effects of rodent models and be able to translate results and technology more easily to human.

Les pathologies du système nerveux central et périphérique, induisent des déficiences motrices ou sensorielles que les méthodes thérapeutiques classiques, chirurgie et médicaments, ne parviennent pas toujours à rééduquer ou suppléer. Depuis longtemps, la stimulation électrique fonctionnelle (FES) peut activer, moduler ou inhiber les structures nerveuses cibles, neurones ou axones. Les applications les plus spectaculaires sont le pacemaker, la stimulation du cerveau profond (pour traiter les tremblements chez les Parkinsoniens), et l'implant cochléaire.<br /><br />Pour restaurer des fonctions motrices ou sensitives plus complexes comme le mouvement ou la vision, non seulement les neuroprothèses doivent proposer des stimuli aux formes diverses non rectangulaires et commander des électrodes multipolaires, mais aussi doivent se déployer sur un nombre plus important de sites. Ce document décrit ce que je propose comme nouvelle architecture de neuroprothèses implantables pour répondre à ce besoin.<br /><br />Il est aussi indispensable de mieux comprendre le problème posé. La modélisation puis la simulation, la synthèse et la commande de mouvement, et enfin le traitement du signal, apportent des supports théoriques aussi bien pour décrire le système étudié, que pour qualifier et quantifier l'impact des neuroprothèses sur ce système. Je décris quelques résultats dans ce domaine, en particulier sur la modélisation des muscles et les développements théoriques qui en découlent, notamment pour la synthèse et la commande de mouvement chez le blessé médullaire.

Les effets de la stimulation électrique sur la dynamique des systèmes neuronaux épileptiques sont encore méconnus. L'objectif principal de cette thèse est de progresser dans la compréhension des effets attendus en fonction des paramètres de stimulation. Dans la première partie du manuscrit, un modèle mésoscopique (population neuronale) de la boucle thalamocorticale est proposé pour étudier en détails les effets de stimulation indirecte (thalamique), avec une attention particulière sur la fréquence. Des signaux EEG intracérébraux acquis chez un patient souffrant d'épilepsie pharmaco-résistante ont d'abord été analysés selon une approche temps-fréquence (algorithme de type Matching Pursuit). Les caractéristiques extraites ont ensuite été utilisées pour identifier les paramètres du modèle proposé en utilisant une approche exhaustive (minimisation de la distance entre signaux simulés et réels). Enfin, le comportement dynamique du modèle a été étudié en fonction de la fréquence du signal de stimulation. Les résultats montrent que le modèle reproduit fidèlement les signaux observés ainsi que la relation non linéaire entre la fréquence de stimulation et ses effets sur l'activité épileptique. Ainsi, dans le modèle, la stimulation à basse fréquence (SBF ; fs <20 Hz) , et la stimulation à haute fréquence (SHF ; fs > 60 Hz) permettent d'abolir les dynamiques épileptiques, alors que la stimulation à fréquence intermédiaire (SFI; 20 < fs < 60 Hz) n'ont pas d'effet , comme observé cliniquement. De plus, le modèle a permis d'identifier des mécanismes cellulaires et de réseau impliqués dans les effets modulateurs de la stimulation. La deuxième partie du manuscrit porte sur les effets polarisants de la stimulation directe en courant continu (CC) de la zone épileptogène dans le contexte de l'épilepsie mésiale du lobe temporal (EMLT). Un modèle biomathématique bien connu de la région hippocampique CA1 a été adapté pour cette étude. Deux modifications sont été intégrées au modèle, 1) une représentation physiologique de l'occurrence des décharges paroxystiques hippocampiques (DPH) basée sur une identification de leurs statistiques d'occurrence basée sur des données expérimentales (modèle in vivo d'EMLT)et 2) une représentation électrophysiologiquement plausible de la stimulation prenant en compte l'interface électrode-électrolyte. L'analyse de la sortie du modèle en fonction de la polarité de stimulation, a montré qu'une réduction (resp. augmentation) significative des DPH (en durée et en fréquence) sous stimulation anodale (resp. cathodole). Un protocole expérimental a ensuite été proposé et utilisé afin de valider les prédictions du modèle.

Ces travaux présentent une synthèse de mon activité de recherche et d'encadrement depuis mon intégration au CNRS. Cette activité s'articule autour de deux axes principaux : le test de circuits et systèmes intégrés analogiques et mixtes et la conception de circuits intégrés pour applications médicales. L'objectif du premier axe de recherche consiste à s'assurer de la qualité des circuits après fabrication en développant des techniques de test permettant de détecter toute défaillance potentielle tout pour un surcoût minimal. Ces travaux se sont principalement axés sur les circuits analogiques, mixtes (analogiques et numériques) et plus généralement les systèmes hétérogènes. L'idée directrice consiste à développer des solutions (test intégré, test indirect, test niveau système,...) en rupture avec les techniques de test de production traditionnelles. Après la fabrication et le test de production, le circuit est inséré dans son application finale. Les travaux présentés recherchent aussi des solutions permettant de tester ce circuit dans son environnement d'utilisation. L'objectif n'est plus alors uniquement la détection des défaillances mais aussi la correction automatique du circuit. Le deuxième axe de recherche a pour objectif principal le développement de systèmes de Stimulation Electrique Fonctionnelle (SEF) implantables dans le corps humain. La SEF consiste à stimuler électriquement des nerfs ou muscles pour déclencher les phénomènes naturels de communication neurale ou de contraction musculaire. Ces techniques permettent dans certains cas de palier une partie des déficiences sensori-motrices survenues suite à une maladie ou à un accident. Dans ce contexte, nous cherchons à développer des circuits performants, fiables et à faible consommation, pour la génération de signaux électriques artificiels de stimulation et pour le recueil du signal neural naturel.

L’implant cochléaire (IC) est une prothèse auditive implantée dans l’oreille interne qui a pour fonction de restaurer le sens de l’audition aux personnes atteintes de surdité sévère à profonde lorsque les aides auditives classiques ne leur permettent plus une audition suffisante. Pour pouvoir transmettre les indices provenant des sons extérieurs, l’IC contourne une grande partie du système auditif défaillant et stimule directement les fibres du nerf auditif du patient. En pratique, les électrodes de l’implant émettent des trains d’impulsions électriques modulées en amplitude. Ces trains d’impulsions ont une fréquence de répétition (cadence) constante. Un problème limitant est que nous ne connaissons pas entièrement les effets physiologiques et perceptifs liés à l’augmentation de la cadence de stimulation. Le projet de recherche lié à la présente thèse s’inscrit dans l’optique d’améliorer le codage temporel des futurs ICs. Cette thèse a pour but de mieux comprendre l’influence de la cadence de la stimulation électrique sur la perception des sons avec, comme objectif fondamental, de caractériser les mécanismes physiologiques sollicités lors d’une stimulation électrique. La cadence de la stimulation affecte au moins trois dimensions perceptives distinctes qui sont la hauteur, la durée et la sonie. Les expériences s’intéressent à résoudre des problèmes précis concernant chacune de ces dimensions. Lorsque nous le pouvions, les expériences réalisées chez le sujet IC ont également été réalisées chez des sujets normo-entendants en utilisant des simulations acoustiques d’ICs. / Cochlear implants (CIs) are auditory prostheses directly inserted in the inner ear to partly restore the sense of audition to people suffering from severe to profound deafness. In order to convey environmental sounds, CIs bypass the peripheral auditory system and produce amplitude-modulated electrical pulses that stimulate auditory nerve fibres. In general, pulses are delivered with a constant frequency of occurrence (i.e. rate). Even if CI users reach good performances to understand speech, it roughly diminishes when they are placed more complex audiological environment.A potential problem is that stimulation rates are not the same among subjects while our knowledge concerning the physiological mechanisms provided by rate variations, is limited. This thesis aims to improve temporal coding of CIs by studying the perceptual influence of stimulation rate, and quantify the physiological mechanisms sought by an electrical stimulation. At least, stimulation rate acts on three perceptual dimensions which are pitch, sound duration and loudness. The present experiment solves specific problems concerning each dimension cited previously. In addition to electrical stimulations, acoustical simulations of a CI were conducted to compare normal hearing with hearing-impaired performances.

Le but de cette étude est de produire un biopolymère conducteur utilisable en génie tissulaire. Pour y parvenir, nous avons préparé un biomatériau conducteur à base d'acide polylactique (PLA) et de polypyrrole (PPy). Les analyses physicochimiques montrent que le biopolymère est bien structuré et malléable sans être fragile. Le PPy est distribué sur toute la surface de la membrane d'acide PLA assurant une conductivité continue. Lorsqu'un champ électrique est appliqué au biopolymère, les fibroblastes prolifèrent beaucoup plus comparativement au biopolymère sans champ électrique. Les analyses ultrastructurales confirment l'adhésion et un phénotype normal (élongation cellulaire, formation de dendrites, petit noyau, petit cytoplasme) de fibroblastes prolifératifs. Suite à une stimulation électrique, des médiateurs inflammatoires (IL-6 et IL-8) sont modulés sur le plan génomique et protéique. Conclusion: L'ensemble de ces travaux démontre que l'application d'un champ électrique à la surface d'un biomatériau biocompatible et conducteur favorise l'adhésion, la prolifération et la structuration des fibroblastes humains. Ces travaux suggèrent le potentiel conducteur des biopolymères en génie tissulaire.

Objectifs: Hepatocyte Growth Factor (HGF) améliore la régénération axonale et la survie des motoneurones lors du développement embryonnaire. Son rôle dans la régénération des nerfs périphériques lésés chez l’adulte n’a pas encore été étudié. Notre objectif est de déterminer l’expression de HGF dans la moelle épinière murine suite à une axotomie, avec ou sans stimulation électrique, directe ou transcutanée. Méthodes: Soixante souris C57BL/6 adultes ont été divisées en 5 groupes : Contrôle (n=12), Placebo (n=12), Axotomie (n=12, lacération et réparation immédiate du nerf sciatique), Directe (n=12, lacération, réparation immédiate et stimulation électrique directe proximale du nerf sciatique, 1h, 20 Hz) et Transcutanée (n=12, lacération, réparation immédiate et stimulation électrique transcutanée proximale du nerf sciatique, 1h, 20 Hz). Les moelles épinières ont été recueillies 1, 3, 7 et 14 jours suivant l’intervention. L’expression de HGF a été évaluée par technique d’hybridation in situ. Résultats: Nos résultats démontrent une augmentation de l’expression de HGF dans les moelles épinières murines suite à l’axotomie. Cette augmentation est plus rapide suite à la stimulation électrique, autant directe que transcutanée. L’expression de HGF devient localisée aux zones motrices de la moelle épinière murine dans les groupes Axotomie, Directe et Transcutanée. Conclusions: HGF, facteur neurotrophique impliqué de le développement et la survie des motoneurones, a une expression altérée suite à la lacération du nerf sciatique. Ceci suggère fortement qu’il participe aussi à la régénération des nerfs moteurs. De plus, l’expression plus rapide de HGF suite à la stimulation électrique suggère son implication dans l’augmentation de la régénération nerveuse. / Purpose: Hepatocyte Growth Factor (HGF) plays a role in promoting axonal growth and survival of motoneurons during embryonic development. This factor might also be important in directing the regeneration of adult motoneurons following laceration. We aim to identify the expression patterns of HGF following axotomy, with or without direct or transcutaneous electrical nerve stimulation in a mouse model. Methods: Sixty adult C57BL/6 mice were divided into 5 groups: Control (n=12), Sham (n=12), Axotomy (n=12, sciatic nerve laceration and immediate repair), Direct (n=12, sciatic nerve laceration, immediate repair and application of direct electrical stimulation on the proximal nerve end, 1h, 20 Hz) and Transcutaneous (n=12, nerve laceration and immediate repair followed by proximal transcutaneous electrical stimulation, 1h, 20 Hz). Spinal cords were harvested at 1, 3, 7 and 14 days post-surgery. The expression patterns of HGF were measured using in situ hybridization. Results: Our results showed an upregulation of HGF expression in mouse spinal cords following sciatic nerve axotomy. This occurred more quickly following electrical stimulation in both Direct and Transcutaneous groups. The expression pattern of HGF became localized to the motor neuron pools in the Axotomy, Direct and Transcutaneous groups. Conclusions: HGF, a growth factor involved in directing the outgrowth of motor axons in development, has an altered expression pattern following sciatic nerve laceration, suggesting it may also play a role in directing motoneuron regeneration. Furthermore, rapid change in the expression pattern of HGF following electrical stimulation suggests it may also be involved in the upregulation of nerve regeneration following electrical stimulation.

La stimulation électrique directe (SED), pour une heure, améliore la régénération de nerfs périphériques chez le rat après la réparation. Cliniquement, ceci augmenterait le temps opératoire, rehaussant les risques de complications périopératoires. Objectif: Cette étude examine si la stimulation électrique transcutanée (SETC) est aussi efficace à améliorer la régénération de nerfs périphériques que la stimulation électrique directe. Méthode: Le nerf sciatique droit de 28 souris a été axotomisé. Une réparation par microsuture est effectuée. Quatre groupes sont étudiés : (1) sham; (2) suture seulement; (3) suture et SED; (4) suture et SETC. La stimulation est appliquée pour 1 heure à 20 Hz. Les souris sont étudiées pour un total de 12 semaines. La récupération sciatique est évaluée aux semaines 0, 1, 2 et aux 2 semaines par la suite par analyse de démarche sur la poutre. Résultats: La cinématique post-récupération démontre un index fonctionnel sciatique et angle de décollement significativement améliorés pour les groupes SED et SETC aux semaines 8, 10 et 12. Conclusions: 12 semaines après l’axotomie du nerf sciatique, la récupération fonctionnelle est significativement améliorée avec la SED et la SETC. Donc, la SETC est aussi bénéfique pour la promotion de la régénération nerveuse et réinnervation musculaire fonctionnelle que la SED. / Direct electrical stimulation (DES) for one hour increases the rate of peripheral nerve regeneration in rats after nerve repair. Clinically, this would lengthen surgery time, increasing risks of perioperative complications. Purpose: This study examines whether transcutaneous electrical stimulation (TCES) is as effective at improving peripheral nerve regeneration as direct electrical stimulation. Methods: The right sciatic nerve was axotomized in 28 mice. End-to-end microsuture repair was undertaken. Four groups were studied: (1) sham; (2) suture only; (3) suture and DES; (4) suture and TCES. Stimulation was applied for 1 hour, at 20 Hz. The mice were studied for a total of 12 weeks. Hind-limb recovery was evaluated at weeks 0, 1, 2 and then every 2 weeks by walking-track analysis. Results: Post recovery kinematic showed significantly improved functional sciatic index and foot-base angles at weeks 8, 10 and 12 for both DES and TCES groups. Conclusions: 12 weeks after sciatic nerve axotomy, functional recovery was improved significantly in both DES and TCES groups. Therefore, TCES is as beneficial in promoting nerve regeneration and functional muscle reinnervation as is DES.

La douleur est une expérience subjective multidimensionnelle accompagnée de réponses physiologiques. Ces dernières sont régulées par des processus cérébraux qui jouent un rôle important dans la modulation spinale et cérébrale de la douleur. Cependant, les mécanismes de cette régulation sont encore mal définis et il est essentiel de bien les comprendre pour mieux traiter la douleur. Les quatre études de cette thèse avaient donc comme objectif de préciser les mécanismes endogènes de modulation de la douleur par la contreirritation (inhibition de la douleur par une autre douleur) et d’investiguer la dysfonction de ces mécanismes chez des femmes souffrant du syndrome de l’intestin irritable (Sii). Dans un premier temps, un modèle expérimental a été développé pour mesurer l’activité cérébrale en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle concurremment à l’enregistrement du réflexe nociceptif de flexion (RIII : index de nociception spinale) et des réponses de conductance électrodermale (SCR : index d’activation sympathique) évoqués par des stimulations électriques douloureuses. La première étude indique que les différences individuelles d’activité cérébrale évoquée par les stimulations électriques dans les cortex orbitofrontal (OFC) et cingulaire sont associées aux différences individuelles de sensibilité à la douleur, de réactivité motrice (RIII) et de réactivité autonomique (SCR) chez des sujets sains. La deuxième étude montre que l’analgésie par contreirritation produite chez des sujets sains est accompagnée de l’inhibition de l’amygdale par OFC et d’une modulation du réflexe RIII par la substance grise périaqueducale (PAG) et le cortex somesthésique primaire (SI). Dans les troisième et quatrième études, il est montré que la contreirritation ne produit pas d’inhibition significative de la douleur et du réflexe RIII chez les patientes Sii en comparaison aux contrôles. De plus, les résultats indiquent que la sévérité des symptômes psychologiques est associée au déficit de modulation de la douleur et à une hypersensibilité diffuse chez les patientes Sii. Dans l’ensemble, cette thèse précise le rôle de certaines structures cérébrales dans les multiples composantes de la douleur et dans l’analgésie par contreirritation et montre que les patientes Sii présentent une dysfonction des mécanismes spinaux et cérébraux impliqués dans la perception et la modulation de la douleur. / Pain is a subjective experience comprising multiple dimensions and is accompanied by physiological responses. These responses are regulated by neural processes that play a crucial role in cerebral and spinal modulation of pain. However, the mechanisms of this regulation are still not clear and a better understanding of these processes is essential in order to treat pain effectively. The four studies of this thesis were intended to define the central mechanisms of endogenous pain modulation by counterirritation (application of two competing noxious stimuli) and to investigate the dysfunction of these mechanisms in female patients with irritable bowel syndrome (IBS). First, an experimental model was developed in which functional magnetic resonance imaging was used to measure brain activity concurrently to the recording of the nociceptive flexion reflex (RIII: an index of spinal nociceptive processes) and skin conductance responses (SCR: an index of sympathetic activation). The first study indicates that individual differences in shock-evoked brain activity in the orbitofrontal (OFC) and cingulate cortices are associated with individual differences in pain sensitivity, motor reactivity (RIII), and autonomic reactivity (SCR) in healthy volunteers. In the second study, it is shown that counterirritation analgesia produced in healthy volunteers is accompanied by the inhibition of the amygdala by the OFC, and the inhibition of the RIII reflex by the periacqueductal gray matter (PAG) and the primary somatosensory cortex (SI). In the third and fourth studies, pain and RIII reflex were not significantly modulated by counterirritation in patients with IBS in comparison to healthy controls. Furthermore, the severity of psychological symptoms was associated with pain modulation deficits and diffuse hypersensitivity in IBS patients. Together, the results of these studies clarify the functions of pain-related activity in specific brain structures and the mechanisms underlying counterirritation analgesia. Moreover, it is concluded that patients with IBS show a dysfunction of cerebral and spinal processes involved in both the perception and modulation of pain.

Le traitement visuel répété d’un visage inconnu entraîne une suppression de l’activité neuronale dans les régions préférentielles aux visages du cortex occipito-temporal. Cette «suppression neuronale» (SN) est un mécanisme primitif hautement impliqué dans l’apprentissage de visages, pouvant être détecté par une réduction de l’amplitude de la composante N170, un potentiel relié à l’événement (PRE), au-dessus du cortex occipito-temporal. Le cortex préfrontal dorsolatéral (CPDL) influence le traitement et l’encodage visuel, mais sa contribution à la SN de la N170 demeure inconnue. Nous avons utilisé la stimulation électrique transcrânienne à courant direct (SETCD) pour moduler l’excitabilité corticale du CPDL de 14 adultes sains lors de l’apprentissage de visages inconnus. Trois conditions de stimulation étaient utilisées: inhibition à droite, excitation à droite et placebo. Pendant l’apprentissage, l’EEG était enregistré afin d’évaluer la SN de la P100, la N170 et la P300. Trois jours suivant l’apprentissage, une tâche de reconnaissance était administrée où les performances en pourcentage de bonnes réponses et temps de réaction (TR) étaient enregistrées. Les résultats indiquent que la condition d’excitation à droite a facilité la SN de la N170 et a augmentée l’amplitude de la P300, entraînant une reconnaissance des visages plus rapide à long-terme. À l’inverse, la condition d’inhibition à droite a causé une augmentation de l’amplitude de la N170 et des TR plus lents, sans affecter la P300. Ces résultats sont les premiers à démontrer que la modulation d’excitabilité du CPDL puisse influencer l’encodage visuel de visages inconnus, soulignant l’importance du CPDL dans les mécanismes d’apprentissage de base. / Repeated visual processing of an unfamiliar face suppresses neural activity in face-specific areas of the occipito-temporal cortex. This "repetition suppression" (RS) is a primitive mechanism involved in learning of unfamiliar faces, which can be detected through amplitude reduction of the N170 event-related potential (ERP). The dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) exerts top-down influence on early visual processing. However, its contribution to N170 RS and learning of unfamiliar faces remains unclear. Transcranial direct current stimulation (tDCS) transiently increases or decreases cortical excitability, as a function of polarity. We hypothesized that DLPFC excitability modulation by tDCS would cause polarity-dependent modulations of N170 RS during encoding of unfamiliar faces. tDCS-induced N170 RS enhancement would improve long-term recognition reaction time (RT) and/or accuracy rates, whereas N170 RS impairment would compromise recognition ability. Participants underwent three tDCS conditions in random order at ~72 hour intervals: right anodal/left cathodal, right cathodal/left anodal and sham. Immediately following tDCS conditions, an EEG was recorded during encoding of unfamiliar faces for assessment of P100 and N170 visual ERPs. P300 was analyzed to detect prefrontal function modulation. Recognition tasks were administered ~72 hours following encoding. Results indicate the right anodal/left cathodal condition facilitated N170 RS and induced larger P300 amplitudes, leading to faster recognition RT. Conversely, the right cathodal/left anodal condition caused increases in N170 amplitudes and RT, but did not affect P300. These data are the first to demonstrate that DLPFC excitability modulation can influence early visual encoding of unfamiliar faces, highlighting the importance of DLPFC in basic learning mechanisms.