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Québec Université Laval, Bibliothèque 2015

La résistance développée par les bactéries aux antibiotiques est un problème d'échelle mondiale qui a récemment attiré beaucoup d'intérêt. En effet, particulièrement chez les bactéries à Gram-négatif, on constate une depletion rapide de la quantité d'antibiotiques efficaces. De nos jours, les programmes de recherche de nouveaux antibiotiques commencent souvent par le criblage de cibles cellulaires. Les enzymes Mur, impliquées dans la biosynthèse de la paroi, sont uniques aux cellules bactériennes et nécessaires à leur survie. Le présent mémoire décrit l'utilisation des méthodes de bio-informatique structurale pour mettre en lumière un possible mécanisme d'action pour deux inhibiteurs des Mur ligases précédemment découverts : MurDpl etMurFpl. De plus, les recherches ici présentées ont permis de découvrir une grande similarité entre MurDpl et une famille de peptides antimicrobiens naturels, les tigerinines. Leur capacité à pénétrer les cellules bactériennes et la difficulté pour les bactéries de développer une résistance aux peptides antimicrobiens en général en font des composés de départ prometteurs. Nous suggérons que MurD pourrait être une cible intracellulaire des tigerinines et proposons un mécanisme d'action. De plus, par des moyens informatiques, nous évaluons les possibilités de raffiner MurDpl, MurFpl et les tigerinines de façon à augmenter leur activité.

Cette thèse approfondit la notion de mot qui a cours en grammaire française contemporaine. Plus précisément, elle fait ressortir les problèmes qui découlent du fait d’employer un concept relevant de la pensée commune (le mot) pour élaborer une explication scientifique du langage. Elle examine la manière dont les linguistes exploitent cette notion dans la tradition grammaticale et dans trois courants théoriques marquant la linguistique moderne (structuralisme, fonctionnalisme, générativisme); elle évalue également les stratégies employées par ces approches pour régler les problèmes posés par la définition et l’emploi du concept de mot dans la description linguistique. Comme voie de résolution de ces problèmes, elle propose la notion de morpholexème, qui correspond à l’unité significative associant en permanence un signifié lexical à un signifié grammatical, de manière à former une unité qui se ramènent dans l’ensemble aux unités considérées comme faisant partie des classes de mots variables, qui correspondent à environ 97 % du lexique du français. / This thesis examines the concept of word used in contemporary French grammar. Specifically, it highlights issues which stem from using a concept belonging to ordinary language (the word) to develop a scientific explanation of human language. It investigates how linguists exploit this notion in the grammatical tradition and in three theoretical currents which have made their mark in modern linguistics (structuralism, functionalism, generativism). It also assesses the strategies used by these approaches to solve the problems related to the definition and usage of the concept of word in the linguistic description. To address these issues, it proposes the concept of morpholexeme, which corresponds to a linguistic unit permanently combining a lexical meaning and a grammatical meaning, as a basis for identifying a homogenous category corresponding to morphologically variable words, a category covering close approximately 97 % of the French lexicon.

Titre de l'écran-titre (visionné le 30 octobre 2023) / Les variations structurales (SV) sont maintenant reconnues comme la principale source de polymorphisme génétique intraspécifique et peuvent contribuer aux processus évolutifs chez plusieurs organismes. Elles demeurent toutefois peu documentées en contexte de génomique des populations sauvages, en raison des nombreuses difficultés que comportent leur détection et leur génotypage. Le saumon atlantique (Salmo salar), qui montre une importante variabilité interpopulationnelle dans ses traits d'histoire de vie et son habitat, représente une espèce idéale pour étudier les SV d'importance adaptative. Dans ce contexte, nous avons développé un pipeline bio-informatique permettant de caractériser et d'analyser l'ensemble de la variation génétique à une échelle populationnelle, soit les SV, les polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) et les indels courts. Ce pipeline repose, entre autres, sur la combinaison de données de séquençage en lectures courtes et en lectures longues et sur l'intégration des graphes pangénomiques. À l'aide de ce pipeline, nous avons catalogué 115,907 SV, 8,777,832 SNP et 1,089,321 indels courts dans les génomes de 60 saumons des rivières Romaine et Puyjalon (Côte-Nord, Québec), deux populations présumément adaptées localement dont les individus diffèrent fortement dans leurs traits d'histoire de vie, incluant l'âge de la maturité sexuelle et le taux de croissance. L'analyse comparative des trois formes de polymorphisme a révélé une excellente concordance entre elles quant à la structure de population et à l'ampleur de la différenciation génétique entre les saumons des deux populations. De plus, plusieurs variants présentant la signature moléculaire de sélection naturelle touchent à des gènes impliqués dans la fonction du système nerveux : ces variants pourraient donc indirectement contribuer à la variation phénotypique observée chez les populations à l'étude, et ainsi avoir un rôle dans leur adaptation locale. Ce travail démontre la faisabilité de l'étude populationnelle des SV et témoigne de sa pertinence pour la génomique des populations des salmonidés. / Structural variants (SVs) are now recognized as the main component of intraspecific genetic polymorphism and can contribute to evolutionary processes in various organisms. However, they are inherently difficult to detect and genotype and therefore remain poorly documented in wild populations. Atlantic salmon (Salmo salar), which displays strong interpopulation variability in life history traits and habitat, offers a prime context for studying adaptive SVs. Here, we developed a population-scale variant characterization and analysis pipeline targeting SVs, single nucleotide polymorphisms (SNPs) and short indels. This pipeline mainly relies on the combination of both short- and long-read sequencing and on the integration of pangenome graphs. Using this pipeline, we catalogued 115,907 SVs, 8,777,832 SNPs and 1,089,321 short indels in the genomes of 60 salmon from the Romaine and Puyjalon rivers (Côte-Nord, Québec), two putatively locally adapted populations exhibiting pronounced variation in life history traits, namely age at maturity and growth rate. Comparative analysis of the three types of polymorphism revealed a highly consistent population structure and genetic differentiation between both populations. In addition, numerous variants bearing molecular signatures of natural selection were located nearby genes involved in nervous system function: these variants might thus indirectly contribute to the observed phenotypic variation in the Romaine and Puyjalon populations, especially in age at smoltification, and could therefore play a role in their local adaptation. This research demonstrates the feasibility of population-scale study of SVs and highlights its relevance for population genomics of salmonids.

Ce travail de thèse a démontré la possibilité de mesurer la relaxation d'un complexe biomoléculaire ainsi que son hétérogénéité structurale, en associant la microfluidique et la fluorescence résolue en temps (FRT). Je présente de quelle façon la FRT permet d'obtenir une information sur la structure d'une molécule et comment on la mesure, notamment grâce à une caméra à balayage de fente. J'introduis ensuite la microfluidique de gouttes, permettant de mélanger deux réactifs en quelques millisecondes et de suivre la relaxation du complexe au cours de la propagation des micro-réacteurs. Puis, la mesure d'une cinétique avec un couple de molécules modèle démontre la preuve de principe, faisant l'objet d'un article soumis. Enfin la mesure de FRT par comptage de photons uniques dans des gouttes uniques est décrite. Elle ouvre une perspective d'application pour le criblage à haut débit : un brevet a été déposé.

Ce travail de thèse a démontré la possibilité de mesurer la relaxation d’un complexe biomoléculaire ainsi que son hétérogénéité structurale, en associant la microfluidique et la fluorescence résolue en temps (FRT). Je présente de quelle façon la FRT permet d’obtenir une information sur la structure d’une molécule et comment on la mesure, notamment grâce à une caméra à balayage de fente. J’introduis ensuite la microfluidique de gouttes, permettant de mélanger deux réactifs en quelques millisecondes et de suivre la relaxation du complexe au cours de la propagation des micro-réacteurs. Puis, la mesure d’une cinétique avec un couple de molécules modèle démontre la preuve de principe, faisant l’objet d’un article soumis. Enfin la mesure de FRT par comptage de photons uniques dans des gouttes uniques est décrite. Elle ouvre une perspective d’application pour le criblage à haut débit : un brevet a été déposé. / This thesis has proven the feasibility of measuring the relaxation of a biomolecular complex as well as its structural heterogeneity, by associating microfluidics and time resolved fluorescence (TRF). I present in which way TRF allows for probing the structure of a molecule and how it is measured, in particular by using a streak camera. I then introduce droplet microfluidics, which enables to mix two reagents in a few milliseconds and to follow the relaxation of the complex, along propagation of the micro-reactors. Next, the measurement of a kinetics with test molecules validates the proof of concept, reported in a submitted article. Finally, the measurement of TRF by single photon counting in single droplets is described. It opens a perspective for an application in high-throughput screening: a patent has been registered.

Structural engineers interact daily with"black box" type software. These programs, which are more user-friendly than ever, are used to draw a structure and to define loads, material properties and dynamic properties. The program analyses and designs the structure in matter of seconds. All the calculation process is hidden from the engineer. Educational softwares are therefore required to teach the internal processes of theses blackboxes. This thesis presents LAS, which stands for Language for Analysis of Structures . LAS is a high-level programming language and a development environment (software) for learning matrix structural analysis, dynamics of structures and the finite elements method. LAS is a flexible learning environment for structural or numerical analyses because users must fully program their own solution to solve a problem. The programming language includes matrix variables, powerful operators, conditional branches, conditional loops, and several functions. These functions carry-out matrix manipulation, resolution of linear equations, eigenvalue problems, singular value decomposition, frequency analysis (fast Fourier transforms & spectrums), generation of finite element matrices, direct stiffness assembly of these matrices and static and dynamic analysis. The latter can be accomplished in the time domain, modal domain or frequency domain. The development environment is a program used to create, edit and execute LAS code as well as finite element postprocessing and data visualization. It contains a calculator module and a graphical user interface. The latter includes a code editor, an output viewer, a matrix manager, a finite element post-processor and a Fourier-analysis tool. At the time of writing, LAS was used in the"Dynamics of structures" course (graduate) and was scheduled to be used in"Structures II" course (undergraduate). The language and development environment will be updated according to the needs of their users.

Le transporteur d'ADP/ATP est une protéine de la membrane interne mitochondriale qui joue un rôle physiologique majeur en catalysant l'échange d'un ADP cytoplasmique contre un ATP néo-synthétisé dans la matrice mitochondriale. Cette protéine peut être inhibée de manière très spécifique par deux poisons naturels, le carboxyatractyloside (CATR) et l'acide bongkrekique (BA) qui stabilisent la protéine dans deux états conformationnels distincts adoptés au cours du mécanisme de transport. Afin de mieux appréhender cette dynamique fonctionnelle, une étude du transporteur d'ADP/ATP bovin en complexe avec le CATR ou le BA dans le détergent Triton X-100 a été réalisée par échange hydrogène/deutérium couplé à la spectrométrie de masse. Ces travaux se sont déroulés en 4 parties. La première a consisté à adapter cette technique à l'étude des protéines membranaires intégrales. En effet, la présence de détergents, nécessaires au maintien en solution de l'état natif de ces protéines, n'a pas permis jusqu'ici de les étudier par cette approche. Pour pallier cette difficulté, un protocole automatisé de chromatographie liquide permettant l'élimination du Triton X-100 a été mis au point. Les cinétiques de deutération des différents complexes ont alors pu être analysées dans le deuxième volet de cette étude. Les données obtenues ont permis de proposer des modèles conformationnels du transport de nucléotides à travers la membrane interne mitochondriale, dans lesquels le transporteur présenterait une cavité ouverte tour à tour vers l'espace intermembranaire et vers la matrice. Afin d'apporter d'autres éléments de réponse sur ce mécanisme de transport et de s'affranchir de différents problèmes liés à l'utilisation des détergents, des essais de deutération du transporteur d'ADP/ATP bovin dans les mitochondries ont été entrepris et représentent le troisième volet de ces travaux. Cette approche, qui nécessite encore plusieurs améliorations, a permis d'obtenir les premières données de deutération d'une protéine membranaire dans son environnement natif. Le transporteur d'ADP/ATP est aussi impliqué dans des pathologies humaines plus ou moins graves. Dans une dernière partie, l'étude de ces mutations a été abordée en réalisant chez la levure Saccharomyces cerevisiae une étude phénotypique et biochimique de plusieurs mutants du transporteur de l'amibe Dictyostelium discoideum correspondant aux mutations humaines. Cette étude a mis en évidence un problème dans le mécanisme intrinsèque de transport, induit par la mutation V291M, qui pourrait être à l'origine de la pathologie associée.

Ces dernières décennies sont marquées par l'émergence de formes architecturales caractérisées par une absence d'orthogonalité. Incités par le progrès de la représentation numérique, des architectes génèrent des projets aux formes complexes dits « non-standard » dont la réalisation soulève de nombreux problèmes. Cette étude vise à apporter des éléments de réponse en centrant la réflexion autour du paramètre de forme, de sa génération à sa réalisation, en assurant une meilleure opérabilité entre les acteurs du processus de conception (architectes/ingénieurs/entrepreneurs). La première partie du mémoire positionne cette tendance architecturale dans le contexte actuel et propose une classification des formes à partir de la morphologie structurale. Nous mettons ainsi en évidence les cas où la forme s'exclut des autres paramètres de conception et pour lesquels les outils de l'ingénierie révèlent leurs limites. La deuxième partie présente un nouvel outil de génération basé sur les formes pascaliennes ou pFormes. Cette approche géométrique des formes gauches utilise des règles génératives simples, ce qui assure une compréhension et une maîtrise de leur génération tout en conduisant à des potentialités opérationnelles. La troisième partie propose un panel d'outils basés sur l'exploitation des propriétés géométriques pour élaborer des solutions d'ordres mécanique et technique. La quatrième partie étend cette démarche aux formes immergées. La pertinence et l'efficacité de ces propositions sont discutées à partir d'études de cas. Par ailleurs, des développements sur des alternatives morphologiques innovantes sont présentés et soulignent leur richesse sur le plan structurel, mécanique et technologique.