Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La plupart des fonctions énergie potentielle utilisées pour simuler les systèmes biologiques complexes ne traitent qu'implicitement la polarisation électronique et ce, de façon très incomplète. Bien qu'efficaces pour un large éventail d'applications, ces champs de force atteignent rapidement leurs limites dès lors que les effets de polarisation électronique sont importants. Tel est le cas par exemple au site actif des métalloprotéines où l'ion métallique polarise fortement son environnement. Dans cette thèse, j'ai développé une approche basée sur la mécanique quantique pour obtenir des paramètres d'un champ de force polarisable ayant pour composantes des charges, des polarisabilités distribuées d'ordre zéro et un (isotrope) et un potentiel de van der Waals décrit par une fonction de Buckingham. L'énergie d'induction peut être atténuée par une fonction de Tang et Toennies pour décrire l'énergie d'échange-induction. Cette approche a été effectuée avec succès pour l'interaction d'ions avec l'eau et le benzène mais aussi dans le cas d'un dimère d'eau. Une première étude des résultats en dynamique moléculaire montre que les paramètres obtenus en phase gazeuse peuvent se transférer pour les simulations en phase condensée / Most of the energy potential functional used in biological systems only treat electronic polarization implicitely and this, in an incomplete way. Even very effective for many applications, those force fields reach there limits when the polarization effects are important. This is the case, for example, at the active site of metalloproteins where the metallic ion heavily polarizes its environment. We will present a strategy to take into account the polarization through polarizability distributed on atoms obtained by quantum chemical calculations. The interaction energies have been compared with a reference SAPT (\textit{Symmetry Adapted Perturbation Theory}) calculation which permits to expand the interaction in electrostatics, induction and van der Waals contributions. I will present the interaction of ions with water, benzene and also water dimer interactions. Preliminary results in molecular dynamics seems to confirm that gas phase parameters can be transfered to condensed phase

Plusieurs types d’expérimentation existent pour étudier et comprendre les systèmes biologiques. Dans ces travaux, nous nous intéressons à la simulation in silico, c’est-à-dire à la simulation numérique de modèles sur un ordinateur. Les systèmes biologiques sont composés d’entités, à la fois nombreuses et variées, en interaction les unes avec les autres. Ainsi, ils peuvent être modélisés par l’intermédiaire de deux approches complémentaires : l’approche population-centrée et l’approche individu-centrée. Face à la multitude et à la variété des phénomènes composant les systèmes biologiques, il nous semble pertinent de coupler ces deux approches pour obtenir une modélisation mixte. En outre, en raison de la quantité conséquente d’informations que représente l’ensemble des entités et des interactions à modéliser, la simulation numérique des systèmes biologiques est particulièrement coûteuse en temps de calcul informatique. Ainsi, dans ce mémoire, nous proposons des solutions techniques de parallélisation permettant d’exploiter au mieux les performances offertes par les architectures multicoeur et multiprocesseur et les architectures graphiques pour la simulation de systèmes biologiques à base de modélisations mixtes. Nous appliquons nos travaux au domaine de la coagulation du sang et plus particulièrement à l’étude de la cinétique biochimique à l’échelle microscopique ainsi qu’à la simulation d’un vaisseau sanguin virtuel. Ces deux applications nous permettent d’évaluer les performances offertes par les solutions techniques de parallélisation que nous proposons, ainsi que leur pertinence dans le cadre de la simulation des systèmes biologiques. / Several types of experimentation exist to study and understand biological systems. Inthis document, we take an interest in in silico simulation, i.e. numerical simulation ofmodels on a computer. Biological systems are made of many various entities, interactingwith each other. Therefore, they can be modeled by two complementary approaches: thepopulation-based approach and the individual-based one. Because of the multitude anddiversity of the phenomena constituting biological systems, we find the coupling of thesetwo approaches relevant to provide a hybrid modelisation. Moreover, because of the hugequantity of data that the entities and interactions represent, numerical simulation of biologicalsystems is especially computationaly intensive. This is why, in this document, we proposeparallel computing methods to take advantage of the performances offered by multicore andmultiprocessor architectures and by graphical ones for the simulation of biological systemsusing hybrid modelisations. We apply our work to blood coagulation and especially to thestudy of biochemical kinetics at the microscopic scale and the simulation of a virtual bloodvessel. These two applications enable us to assess both the performances obtained by theparallel computing methods we proposed and their relevance for biological systems simulation.

Cette thèse porte sur la commande d'un photobioréacteur continu pour la culture des microalgues. La modélisation du système et l'identification des paramètres du modèle ont été particulièrement abordées. Les paramètres cinétiques et de transfert de l'énergie lumineuse ont été obtenus à partir des données acquises le long de la phase exponentielle de la culture de Porphyridium purpureum en mode batch sous différentes conditions expérimentales dans un photobioréacteur de 2,5 litres. La concentration en biomasse est la quantité physique la plus importante à réguler. Puisque elle n'est pas toujours facile à mesurer en ligne, un capteur logiciel permettant d'estimer la quantité de biomasse produite à partir des mesures en ligne est proposé. Il s'agit d'un filtre de Kalman étendu (EKF) qui combine le modèle du système avec la mesure de la concentration du carbone inorganique total et d'autres variables physiques (pH, intensité lumineuse,...) afin d'estimer en ligne la concentration de la biomasse. Ce capteur logiciel a été validé expérimentalement en utilisant un nouveau photobioréacteur de 9,6 litres de type colonne à bulles, équipé de plusieurs dispositifs destinés à mettre en place un système de commande et de régulation, et de techniques de mesure permettant d'accéder à l'évolution des principales variables. Plusieurs démarches pour la commande de la culture de microalgues ont été également proposées : commande non-linéaire et linéaire, régulation par PID, commande par modèle générique GMC, commande linéarisante par retour d'état et commande prédictive non-linéaire. Ces différentes commandes ont été mises oeuvre en simulation ce qui nous a permis de choisir les stratégies les plus performantes et de les valider sur le photobioréacteur instrumenté.

L’objectif de cette thèse est la modélisation et l’étude de systèmes biologiques par l’intermédiaire de méthodes formelles. Les systèmes biologiques démontrent des comportements continus mais sont aussi susceptibles de montrer des changements abrupts dans leur dynamiques. Les équations différentielles ordinaires, ainsi que les systèmes dynamiques hybrides, sont deux formalismes mathématiques utilisés pour modéliser clairement de tels comportements. Un point critique de la modélisation de systèmes biologiques est la recherche des valeurs des paramètres du modèle afin de reproduire de manière précise un ensemble de données expérimentales. Si aucun jeu de paramètres valides n’est trouvé, il est nécessaire de réviser le modèle. Une possibilité est alors de remplacer un paramètre, ou un ensemble de paramètres, définissant un processus biologique par une fonctiondépendante du temps.Dans le cadre de cette thèse, nous exposons tout d’abord une méthode pour la révision de modèles hybrides. Pour cela, nous proposons une approche gloutonne appliquée à une méthode de contrôle optimal utilisant les mesures d’occupations etla relaxation convexe. Ensuite, nous étudions comment analyser les propriétés dynamiques d’un modèle à temps discret en utilisant la simulation ensembliste. Dans cet objectif, nous proposons deux méthodes basées sur deux outils mathématiques.La première méthode, qui se repose sur les polynômes de Bernstein, est une extension aux systèmes dynamiques hybrides, de l’outil de calcul ensembliste Sapo [1]. La seconde méthode utilise les représentations de Krivine-Stengle [2] pour permettre l’analyse d’atteignaiblité de systèmes dynamiques polynomiaux. Enfin, nous proposons aussi une méthodologie pour générer des systèmes dynamiques hybrides modélisant des protocoles biologiques expérimentaux. Les méthodes précédemment proposées sont appliquées sur divers études biologiques. Nous étudions tout d’abord un modèle de la production d’hémoglobinedurant la différentiation des érythrocytes dans la moelle [3]. Pour permettre la construction de ce modèle, nous avons dans un premier temps généré un ensemble de jeux de paramètres valides à l’aide d’une méthode de type Monte-Carlo. Dans un second temps, nous avons appliqué la méthode de révision de modèle afin de reproduire plus précisément les données expérimentales [4]. Nous proposons aussi un modèle préliminaire des effets à faibles doses du Cadmium sur la réponse du métabolisme à différentes étapes de la vie d’un rat. Enfin, nous appliquons les techniques d’analyse ensembliste pour la validation d’hypothèses sur un modèle d’homéostasie du fer [6] dans le cas où des paramètres varient dans de larges intervalles.Dans cette thèse, nous montrons aussi que le protocole associé à l’étude de la production d’hémoglobine, ainsi que le protocole étudiant l’intégration du Cadmium durant la vie d’un rat, peuvent être formalisés comme des systèmes dynamiques hybrides, et servent ainsi de preuves de concepts pour notre méthode de modélisation de protocoles expérimentaux / The purpose of this thesis is the modelling and analysis of biological systems with mechanistic models (in opposition with black-box models).In particular we use two mathematical formalisms for mechanism modelling: hybrid dynamical systems and polynomial Ordinary Differential Equations (ODEs).Biological systems modelling give rise to numerous problem and in this work we address three of them.First, the parameters in the differential equations are often uncertain or unknown.Consequently, we aim at generating a subset of valid parameter sets such that the models satisfy constraints deducted from some experimental data.This problem is addressed in the literature under the denomination of parameter synthesis, parameter estimation, parameter fitting, or parameter identification following the context.Then, if no valid parameter is found, one solution is to revise the model. This can be done by substituting a law in place of a constant parameter.In the literature, models with uncertain parts are known as grey models, and their studies can be found under the term of model identification.Finally, it may be necessary to ensure the correctness of the built models using validation, or verification, methods for a continuous over-approximation of the determined valid parameters.In this thesis we study the parameter synthesis problem, in the Haemoglobin production model case study, using an adaptation of the classical method based on Monte-Carlo sampling, and numerical simulations.To perform model revision of hybrid dynamical systems we propose an iterative scheme of an optimal control method based on occupation measures, and convex relaxations.Finally, we assess the quality of a model using set-based simulations, and reachability analysis.For this purpose, we propose two methods: the first one, which relies on Bernstein expansion, is an extension for hybrid dynamical systems of the reachability tool sapo , while the other uses Krivine-Stengle representations to perform the reachability analysis of polynomial ODEs.We also provide a methodology to generate hybrid dynamical systems modelling biological experimental protocols.All of these proposed methods were applied in different case studies.We first propose a model of haemoglobin production during the differentiation of an erythrocyte in the bone marrow.To develop this model we first applied the Monte-Carlo based parameters synthesis, followed by the model revision to correctly fit to the experimental data.We also propose a hybrid model of Cadmium flux in rats in the context of an experimental protocol, as well as a preliminary study of the effect of low dose Cadmium on a Glucose response.Finally, we apply the reachability analysis techniques for the validation on large parameters set of the iron homoeostasis model developed by Nicolas Mobilia during his Phd.We note the haemoglobin production model, as well as the glucose reponse model can be formalised, in their experimental context, as hybrid dynamical systems. Thus, they serve as proof of concept for the methodology of biological experimental protocols modelling.

La théorie des réseaux de jeux est un formalisme original de modélisation des systèmes complexes pour prendre en compte les interactions locales. Elle se fonde sur la théorie des jeux, plus précisément les jeux stratégiques qui décrivent des situations de jeux non coopératives. Dans les réseaux de jeux, les joueurs participent simultanément à plusieurs jeux. Les comportements locaux, décrits par les jeux du réseau, se combinent pour atteindre une situation d'équilibre global sur l'ensemble du réseau. Les réseaux de jeux ont été utilisés dans le cadre de la modélisation de systèmes biologiques complexes : les réseaux de régulation génétique. Cette modélisaton se fonde sur la définition de jeux de régulation élémentaire (activation ou inhibition) qui se combinent pour former des régulations plus complexes. Les équilibres du réseau de jeux capturent les états stables de la régulation. Une plateforme logicielle, GNet-Pad, a été développée pour aider à la modélisation des réseaux de jeux.

Le thème des travaux qui fait l'objet de ce mémoire de thèse s'inscrit dans le cadre de la caractérisation de systèmes biologiques par modèles non entiers. Cette thèse comporte deux parties qui reposent sur deux collaborations distinctes. La première s'appuie sur une collaboration avec le laboratoire Mouvement Adaptation Cognition de l'Université Bordeaux 2 et l'institut Magendie de l'Inserm. L'objectif de ce travail consiste à étudier l'influence la longueur du muscle sur sa dynamique dans les cas de variations statiques et dynamiques de cette grandeur. La deuxième collaboration est un projet original, en partenariat avec l'équipe Anesthésiologie-Réanimation II du CHU Haut-Lévêque ayant pour but l'identification de transfert thermique dans le poumon au cours d'opération à cœur ouvert, grâce à des mesures obtenues sur des poumons de mouton.

Les promesses de la médecine de précision dépendent de nouvelles solutions technologiques pour le diagnostic. Dans l’aire post-génomique, les approches de biologie synthétique pour la médecine apportent de nouvelles façon de sonder, monitorer et interfacer la physiopathologie humaine. Émergeant en tant que champ scientifique mature dont la transition clinique s’accélère, la biologie synthétique peut être utilisée pour appliquer des principes d’ingénierie afin de concevoir et construire des systèmes biologiques comprenant des spécifications cliniques. Une application particulièrement intéressante est de développer des outils diagnostiques polyvalents, programmables et intelligents étroitement interconnectés avec la thérapie. Cette thèse présente de nouveaux concepts et approches d’ingénierie pour concevoir des dispositifs biosynthétiques capable d’interfacer les maladies humaines dans des échantillons cliniques en exploitant du traitement de signal au niveau biomoléculaire, à la lumière d’un besoin croissant en termes de capacités et de robustesse. Cette thèse s’intéresse en premier lieu à l’ingénierie de circuits synthétiques de gènes, reposant sur les portes logiques à integrases, pour intégrer des opérations modulaires et programmables de biodétéction de biomarqueur associées à des algorithmes de décisions au sein de population de bactéries. Elle s’intéresse ensuite à des méthodologies systématiques dites bottom-up, pour programmer des protocellules synthétiques microscopiques, capables d’exécuter des opérations de biodétéction médicale et de biocomputation. Nous décrivons le développement de méthodes simples de fabrications microfluidique associées à des solutions pour implémenter des opérations Booléenne complexes en utilisant de circuits biochimiques synthétiques. Cette contribution s’élargit aussi à la caractérisation de l’espace de conception de protocellules à l’aide d’approches de design assisté par ordinateur, ainsi que à l’analyse de preuves mathématiques et biologiques pour l’utilisation de protocellules comme des dispositifs universels de calcul. L’articulation des principes biologiques fondamentaux avec les implications médicales concernant les dispositifs biosynthétiques développés dans ce travail, a été jusqu’à la validation clinique, et initie de nouveaux modèles pour le développement de diagnostics de nouvelle génération. Ce travail prévoit que la biologie synthétique est en train de préparer le future de la médecine, en supportant et accélérant le développement de diagnostics avec de nouvelles capacités, apportant un progrès biotechnologique direct depuis le laboratoire de biologie clinique jusqu’au patient. / The promise for real precision medicine is contingent on novel technological solutions to diagnosis. In the post-genomic era, synthetic biology approaches to medicine provide new ways to probe, monitor and interface human pathophysiology. Emerging as a mature field increasingly transitioning to the clinics, synthetic biology can be used to apply engineering principles to design and build biological systems with clinical specifications. A particularly tantalizing application is to develop versatile, programmable and intelligent diagnostic devices closely interconnected with therapy. This thesis presents novel engineering concepts and approaches to design synthetic biological devices interfacing human diseases in clinical samples through biomolecular digital signal processing, in light of a need for dramatic improvements in capabilities and robustness. It addresses primarily the engineering of synthetic gene circuits through integrase based digital genetic amplifiers and logic gates, to integrate modular and programmable biosensing of biomarkers and diagnostic decision algorithms into bacteria. It then investigates systematic bottom-up methodologies to program microscale synthetic protocells performing medical biosensing and biocomputing operations. We demonstrate streamlined microfluidic fabrication methods and solutions to implement complex Boolean operation using integrated synthetic biochemical circuits. This contribution also extends to the characterization of protocell design space through novel computer assisted design frameworks, as well as the analysis of mathematical and biological evidence for universal protocellular biocomputing devices. The articulation of biological governing principles and medical implications for the synthetic devices developed in this work was further validated in the clinic, and initiates new models towards next-generation diagnostics. This work envisions that synthetic biology is preparing the future of medicine, supporting and speeding up the development of diagnostics with novel capabilities to bring direct improvement in biotechnologies from the clinical lab to the patient.

Dans cette thèse, nous présentons un cadre théorique pour étudier les systèmes de particules actives fonctionnant avec une quantité discrète d'états internes qui contrôlent le comportement externe de ces objets. Les concepts théoriques développés dans cette thèse sont introduits afin de comprendre un grand nombre de systèmes biologiques multi-agents dont les individus présentent différents types de comportements se succédant au cours du temps. Par construction, le modèle théorique suppose que l'observateur extérieur a accès uniquement au comportement visible des individus, et non pas à leurs états internes. C'est seulement après une étude détaillée de la dynamique comportementale que l'existence de ces états internes devient évidente. Cette analyse est cruciale pour pouvoir associer les comportements observés expérimentalement avec un ou plusieurs états internes du modèle. Cette association entre les états et les comportements doit être faite selon les observations et la phénoménologie du système biologique faisant l'objet de l'étude. Les scénarios qui peuvent être observés en utilisant notre modèle théorique sont déterminés par la conception du mécanisme interne des individus (nombre d'états internes, taux de transition, etc…) et seront de nature markovienne par construction. Tous les travaux expérimentaux et théoriques contenus dans cette thèse démontrent que notre modèle est approprié pour décrire des systèmes réels montrant des comportements intermittents individuels ou collectifs. Ce nouveau cadre théorique pour des particules actives avec états internes, introduit ici, est encore en développement et nous sommes convaincus qu'il peut potentiellement ouvrir de nouvelles branches de recherche à l'interface entre la physique, la biologie et les mathématiques. / In this thesis we introduce a theoretical framework to understand collections of active particles that operate with a finite number of discrete internal states that control the external behavior of these entities. The theoretical concepts developed in this thesis are conceived to understand the large number of existing multiagent biological systems where the individuals display distinct behavioral phases that alternate with each other. By construction, the premise of our theoretical model is that an external observer has access only to the external behavior of the individuals, but not to their internal state. It is only after careful examination of the behavioral dynamics that the existence of these internal states becomes evident. This analysis is key to be able to associate the experimentally observed behaviors of individuals with one or many internal states of the model. This association between states and behaviors should be done accordingly to the observations and the phenomenology displayed by the biological system that is being the subject of study. The possible scenarios that can be observed using our theoretical model are determined by the design of the internal mechanism of the individuals (number of internal states, transition rates, etc...) and will be of markovian nature by construction. All the experimental and theoretical work contained in this thesis is evidence that our model is suitable to be used to describe real-life systems showing individual or collective intermittent behaviors. This here-introduced new framework of active particles with internal states is still in development and we are convinced that it can potentially open new branches of research at the interface between physics, biology and mathematics.

L'auto-organisation des organismes vivants est d'une complexité et d'une efficacité étonnantes. Plus précisément, les systèmes biologiques abritent un nombre gigantesque de réactions très spécifiques qui nécessitent que la bonne biomolécule se retrouve à la bonne place, dans le bon ordre et en un temps suffisamment court pour permettre le fonctionnement cellulaire, et au-delà la vie cellulaire. D'un point de vue dynamique, cela pose la question fondamentale de savoir comment les biomolécules trouvent efficacement leur(s) cible(s) spécifique(s), ou encore, quels types de forces rassemblent tous ces partenaires de réaction spécifiques dans un environnement aussi dense et ionisé que les micro-environnements cellulaires. Dans cette thèse, nous explorons la possibilité que des biomolécules puissent interagir à travers des interactions électromagnétiques de longue-portée telles que ces dernières sont prédites à partir des premiers principes de la physique; ''longue-portée'' signifiant que les interactionsen question sont actives sur des distances bien plus larges que les dimensions typiques des molécules mises en jeu (i.e., plus grandes qu'environ 50 angströms dans les systèmes biologiques). Après avoir posé les fondements théoriques concernant les interactionsde longue-portée potentiellement actives sur de longue distances dans un contexte biologique, nous étudions la posssibilité de détecter leur éventuelle contribution à partir de dispositifs expérimentaux qui sont accessibles de nos jours. Sur ce dernier point, des résultats préliminaires encourageants tant sur le plan théorique qu'expérimental sont présentés. / Self-organization of living organisms is of an astonishing complexity and efficiency. More specifically, biological systems are the site of a huge number of very specific reactions thatrequire the right biomolecule to be at the right place, in the right order and in a reasonably short time to sustain cellular function and ultimately cellular life. From the dynamic point of view, this raises the fundamental question of how biomolecules effectively find their target(s); in other words, what kinds of forces bring all these specific cognate partners together in an environment as dense and ionized as cellular micro-environments. In the present thesis, we explore the possibility that biomolecules interact through long-range electromagnetic interactions as they are predicted from the first principles of physics; "long-range" meaning that the mentioned interactions are effective over distances much larger than the typical dimensions of the molecules involved (i.e., larger than about 50 angströms in biological systems).After laying the theoretical foundations about interactions that are potentially active over long distances in a biological context, we investigate the possibility of detecting their contribution from experimental devices which are nowadays available. On the latter point, encouraging preliminary results both at the theoretical and experimental levels are exposed.