Made available in DSpace on 2017-07-21T14:13:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Willian Moreira Machado.pdf: 833860 bytes, checksum: b7acc75cbcbeaee87101553fc891d9af (MD5) Previous issue date: 2013-02-22 / Fundação Araucária de Apoio ao Desenvolvimento Científico e Tecnológico do Paraná / Periodontitis is a chronic inflammatory disease initiated and perpetuated by Gram-negative anaerobic bacteria that colonize the subgingival area. This disease is characterized by destruction of periodontal tissue insertion, bone resorption, leukocyte infiltration and formation of periodontal pockets. Studies show a significantly increased risk of cardiovascular disease, especially atherosclerosis and hypertension, among people with periodontitis. It is believed that systemic inflammation induced by periodontal disease and decreased nitric oxide bioavailability would cause endothelial dysfunction, which consequently leads to cardiovascular disease. Interestingly, studies show that statins that has been providing consistent and satisfactory results in reversal of endothelial dysfunction. Thus, the purpose of this study was to evaluate the effect of systemic administration of simvastatin on inflammatory parameters induced periodontitis and correlate their possible actions in the cardiovascular system and in alveolar bone loss. Wistar rats were subjected to induction of periodontitis by placement of ligatures or were subjected to false-surgery (the ligatures were immediately placed and removed). On day 8, the animals were randomized to treatment with simvastatin (10 mg/kg/day p.o.) or vehicle.During the experiment, on days 1, 7 and 14 the rats were prepared for analysis of systolic blood pressure and heart rate. And on day 14, the rats were prepared for analysis of cardiovascular parameters, lipid profile, systemic inflammatory markers and tissue injury. The maxilla and mandible were removed for analysis of bone loss. Our data show that animals with untreated periodontitis showed an endothelium-dependent vasodilator response (acetylcholine) reduced a characteristic of endothelial dysfunction in animals with periodontal disease. In contrast, we found an increased vasodilatory response in animals with periodontitis treated with simvastatin. The vascular changes induced by treatment with simvastatin were associated with a decrease in lipid profile, and lymphocytic inflammatory markers such as IL-6 and C-reactive protein, which are traditionally associated with cardiovascular risk. And interestingly, simvastatin decreased alveolar bone loss in animals with periodontitis. Our data show that simvastatin reduces alveolar bone loss, systemic inflammation and damage to the endothelium induced periodontitis. Thus, simvastatin can be considered a promising drug for the treatment of periodontal disease and prevention of cardiovascular complications. / A periodontite é uma doença inflamatória crônica iniciada e perpetuada por bactérias anaeróbicas Gram-negativas que colonizam a área subgengival. Esta doença é caracterizada pela destruição do tecido periodontal de inserção, reabsorção óssea, infiltração de leucócitos e formação de bolsa periodontal. Estudos mostram um aumento significativo do risco de doenças cardiovasculares, principalmente aterosclerose e hipertensão, entre pessoas com periodontite. Acredita-se que a inflamação sistêmica induzida pela doença periodontal e a diminuição da biodisponibilidade de óxido nítrico seriam a causa da disfunção endotelial, que consequentemente leva a doenças cardiovasculares. Interessantemente, estudos mostram que as estatinas vêm proporcionando resultados consistentes e satisfatórios na reversão da disfunção endotelial. Assim, a proposta deste trabalho foi avaliar o efeito da administração sistêmica da sinvastatina sobre parâmetros inflamatórios de periodontite induzida e correlacionar suas possíveis ações no sistema cardiovascular e na perda óssea alveolar. Ratos Wistar foram submetidos a indução da periodontite através da colocação de ligaduras ou eram submetidos a falsa-cirurgia (as ligaduras eram colocadas e imediatamente removidas). No dia 8, os animais foram novamente randomizados para receber o tratamento com a sinvastatina (10 mg/kg/dia v.o.) ou veículo. Durante o experimento, nos dias 1, 7 e 14 os ratos eram preparados para análise da pressão arterial sistólica e frequência cardíaca. E no dia 14, os ratos foram preparados para análise de parâmetros cardiovasculares, perfil lipídico, marcadores inflamatórios sistêmicos e de lesão tecidual. A maxila e a mandíbula eram retiradas para a análise da perda óssea. Nossos dados mostram que os animais com periodontite não tratados apresentaram uma resposta vasodilatadora endotélio-dependente (acetilcolina) reduzida, uma característica da disfunção endotelial em animais com doença periodontal. Em contrapartida, foi encontrada uma resposta vasodilatadora aumentada em animais com periodontite tratados com sinvastatina. As alterações vasculares induzidas pelo tratamento com sinvastatina foram associadas com uma diminuição do perfil lipídico, linfocitário e marcadores inflamatórios como IL-6 e proteína C-reativa, que são tradicionalmente associados com o risco cardiovascular. E interessantemente, a sinvastatina diminuiu a perda óssea alveolar nos animais com periodontite. Nossos dados mostram que a sinvastatina reduz a perda óssea alveolar, inflamação sistêmica e o dano ao endotélio induzidos pela periodontite. Desta forma, a sinvastatina pode ser considerada uma droga promissora para o tratamento da doença periodontal e prevenção de complicações cardiovasculares.

A hipotermia é uma das respostas presentes em casos mais graves de sepse. Em modelos animais, essa hipotermia parece regulada e pode ter valor adaptativo quando a febre torna-se uma ameaça ao hospedeiro. A leptina é um hormônio produzido pelo tecido adiposo e está envolvido com balanço energético. Geralmente descrita como pró-inflamatória, a leptina ainda tem o seu papel controverso. Neste trabalho, avaliamos a leptina em doses fisiológicas em modelo de choque endotóxico em ratos. A leptina mostrou-se anti-inflamatória atenuando a hipotermia e a hipotensão induzidas por lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) e reduzindo a secreção de TNF-α. O mesmo efeito não foi observado quando infundida no sistema nervoso central. In vitro, a leptina não alterou a produção de TNF-α, IL-1β e IL-10 em macrófagos peritoneais e alveolares estimulados com LPS. Podemos concluir que, em doses fisiológicas, a leptina pode atuar em outras células da periferia que contêm seu receptor alterando a produção de TNF-α e mediando a inflamação sistêmica. / Hypothermia is associated with most severe cases of sepsis. In animal models, this hypothermia may be regulated and may have adaptive value when fever becomes harmful to the host. Leptin is a hormone produced by fat tissue and involved in energy balance. Generally described as pro-inflammatory, leptin also has its controversial role. In this paper, we evaluate leptin in physiologic doses in model of endotoxin shock in rats. Leptin was found to be anti-inflammatory attenuating hypothermia and hypotension induced by bacterial lipopolysaccharide (LPS) and also reducing TNF-α secretion. The same effect was not observed when infused into the central nervous system. In vitro, leptin did not change the TNF-α, IL-1β and IL-10 in peritoneal and alveolar macrophages stimulated with LPS. We can conclude that in physiologic doses, leptin can act on other peripheric cells that contain its receptor, changing TNF-α production and mediating systemic inflammation.

Orientador: Ilda de Godoy / Resumo: O tabagismo é responsável pelo maior número de mortes evitáveis ​​no mundo e está relacionado ao desenvolvimento de várias doenças, principalmente a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Assim, a busca por biomarcadores precoces torna-se relevante para sua identificação e para o sucesso terapêutico. Os objetivos do nosso estudo foram avaliar a concentração da proteína de choque térmico 70 (HSP70), expressão do gene HSP70, anticorpos anti-HSP70 auto, marcador inflamatório sistêmico através da citocina interleucina-8 (IL-8) e proteína C reativa (PCR), alterações imunológicas e danos no DNA no sangue periférico de fumantes crônicos assintomáticos e não fumantes. Nossos resultados mostraram concentrações séricas aumentadas de HSP70, anti-HSP70, IL-8, PCR e neutrófilos, e danos no DNA de células sanguíneas de fumantes em comparação ao não-fumantes. Portanto, o tabagismo foi responsável por levar a alteração nos parâmetros fisiológicos e moleculares associados ao risco de desenvolver DPOC e outras doenças pulmonares. Com base nos dados, sugerimos que a HSP70 pode ser responsável pelo aumento dos níveis de citocinas inflamatórias e, consequentemente, o aumento do influxo de neutrófilos para os pulmões e aumento dos danos ao DNA e auto-anticorpos anti-HSP70. / Abstract: Smoking is responsible for the largest number of preventable deaths in the world, and is related to the development of several diseases, mainly chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Thus, the search for early biomarkers of such diseases becomes relevant for their identification and for successful therapy. The objectives of our study were to evaluate the concentration of heat shock protein 70 (HSP70), expression of the HSP70 gene, anti-HSP70 auto antibodies, the systemic inflammatory marker through cytokine interleukin-8 (IL-8) and CPR, immunological changes and DNA damage in peripheral blood of chronic asymptomatic smokers and non-smokers. Our results showed increased serum concentrations of HSP70, anti-HSP70, IL-8, CPR and neutrophils, and DNA damage in blood cells of smokers than in non-smokers. Therefore, cigarette smoking was confirmed as a noxious agent on physiological and molecular parameters associated with the risk for developing COPD and other lung diseases. Based on the data we suggest that HSP70 can be responsible for the increased levels of inflammatory cytokines, and consequently, the increased influx of neutrophils into the lungs and increased DNA damages e anti-HSP70 auto antibodies. / Doutor

As doenças bucais inflamatórias crônicas, como a doença periodontal, estão relacionadas com a etiopatogênese das doenças arteriais coronarianas, causando danos endoteliais e facilitando a formação das placas ateromatosas. As doenças inflamatórias do periápice, assim como a doença periodontal, são doenças bacterianas que ativam a produção localizada de citocinas e outros mediadores próinflamatórios, como a proteína C-reativa (PCR). Essa proteína tem sido utilizada como um marcador sistêmico da inflamação, infecção e da lesão celular. Suas concentrações podem detectar doenças ocultas no organismo e monitorar a resposta ao tratamento de certos processos inflamatórios e infecciosos. O objetivo desse trabalho foi avaliar se as lesões periapicais crônicas podem ativar a resposta inflamatória, gerando repercussões sistêmicas e determinar se o método da PCR altamente sensível (PCR-as) por imunoturbidimetria pode ser utilizado para o diagnóstico e monitoramento do tratamento endodôntico destas lesões. Assim, comparou-se os níveis plasmáticos da PCR entre 13 indivíduos portadores e 13 indivíduos não portadores de lesão periapical crônica. Foram comparados também os níveis da PCR dos indivíduos portadores de lesão periapical crônica antes e após o tratamento do dente em questão. Não foi possível observar diferenças estatisticamente significantes entre os valores da PCR dos pacientes portadores de lesão periapical crônica antes e após os tratamentos (p=0,9203 com o teste t para amostras emparelhadas e p=0,94427 com o teste Wilcoxon), nem mesmo quando comparou-se os pacientes com lesão periapical crônica com os pacientes controles (p=0,1012 com o teste t para amostras independentes e p=0,1585 com o teste Mann Whitney). Pode-se concluir, com base na metodologia adotada, que as lesões periapicais crônicas não são capazes de induzir uma resposta inflamatória de repercussão sistêmica e o método da PCR-as por imunoturbidimetria não pode ser utilizado para o diagnóstico das lesões periapicais crônicas e nem mesmo para o monitoramento do tratamento endodôntico destas lesões. / Inflammatory effects from periodontal disease can cause oral bacterial byproducts to enter the bloodstream. These effects may cause blood clots that contribute to a coronary heart disease risk factor. Chronic apical periodontitis are also bacterial diseases that stimulate the production of cytokines and other cell-mediated inflammatory factors such as C-reactive protein (CRP). CRP is one of the acute phase proteins that increase during systemic inflammation. Its been suggested that testing CRP levels in the blood may be an additional way to assess cardiovascular disease risk. The aim of this study was to evaluate if chronic apical periodontitis can ativate inflammatory response leading to systemic effects and to determine if a highly sensitive CRP (hs-CRP) assay is available to diagnose and track the endodontic treatment of these lesions. Plasma levels of hs-CRP were compared in blood of 13 individuals with chronic apical periodontitis and 13 healthy controls. CRP levels were also compared in the individuals with chronic apical periodontitis before and after treatment of the tooth. There was no statistical association among CRP levels of individual with or without chronic apical periodontitis (p=0,1012 for t test and p=0,1585 for Mann Whitney test). There was no statistical association among CRP levels of individual with chronic apical periodontitis before and after dental treatments (p=0,9203 for t test and p=0,94427 for Wilcoxon test). In conclusion, these results suggest that chronic apical periodontitis can not ativate inflammatory response leading to systemic effects and even a highly sensitive CRP (hs-CRP) assay is not available to diagnose and track the endodontic treatment of these lesions.

A doença pulmonar obstrutiva crônica é uma doença que leva à obstrução pulmonar geralmente irreversível e está intimamente relacionada com o hábito de fumar. Ao longo dos anos, ocorre destruição dos septos alveolares com a degradação das fibras elásticas e depósito do colágeno que compõe estes septos. Muito tem se discutido sobre a existência de inflamação sistêmica no paciente com DPOC e sobre as suas possíveis manifestações extra-pulmonares . O processo de aterosclerose pode fazer parte deste espectro inflamatório a partir da presença de dano endotelial. O fator de Von Willebrand é um marcador de dano endotelial e pode ser dosado de forma quantitativa e qualitativa. Este trabalho demonstra uma diferença estatisticamente significativa, qualitativa e quantitativamente, entre os níveis de fator de Von Willebrand em tabagistas e em pacientes com DPOC, quando comparados ao grupo controle. Ao analisarmos os pacientes com DPOC dividindo-os em subgrupos considerando quatro classificações distintas: GOLD 2006 (Anexo A), GOLD 2011 (Anexo B), grau de sintomatologia a partir da escala de dispneia MRC modificada (Anexo C) e número de exacerbações no último ano. Observamos uma diferença estatisticamente significativa, em relação ao nível qualitativo do fator de von Willebrand, apenas quando comparamos pacientes com DPOC sintomáticos e não sintomáticos. Demonstramos ainda uma correlação inversa entre o percentual predito de volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1%) com os níveis qualitativos de fator de von Willebrand. Desta forma, o fator de von Willebrand está aumentado no paciente com DPOC, sendo um possível marcador sérico de sintomatologia relacionado a esta doença. Apesar de não se conseguir definir gravidade dos pacientes com DPOC pelo GOLD, o fator de von Willebrand estabelece uma correlação inversa com os níveis de VEF1%, sugerindo algum tipo de participação na progressão da doença. / Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is an entity that leads to pulmonary obstruction generally irreversible. This is closely related to the smoking habit and leads to alveolar septal destruction with elastic fibres degradation and collagen fibres degradation. There are many argues about the presence of systemic inflammation in the COPD patients. The atherosclerosis process can be part of this inflammation spectrum from the presence of endothelial damage. The von Willebrand factor is a marker of endothelial damage and may be measured in a quantitative and qualitative form. This study demonstrates a significant statistically difference in both qualitative and quantitative form of von Willebrand factor in smokers and COPD patients compared to the control group. When analyzing subgroups in COPD patients considering four different classifications: GOLD 2006, GOLD 2011, degree of symptoms from the MRC dyspnea scale and number of exacerbations in the last year. We observed a significant statistically difference in the level of qualitative von Willebrand factor only in the subgroup of the degree of symptoms. Inverse correlation was observed with the percent of forced expiratory volume in one second (FEV1%) and the qualitative von Willebrand factor. Thus, the von Willebrand factor is increased in COPD patient and could be a possible serum marker of the presence of symptoms in this patient. We cannot identify the severity of COPD patients in GOLD classification using von Willebrand factor, but we established a inverse correlation between qualitative von Willebrand factor and FEV1%, what may suggest a participation in the progression of the disease.

As doenças bucais inflamatórias crônicas, como a doença periodontal, estão relacionadas com a etiopatogênese das doenças arteriais coronarianas, causando danos endoteliais e facilitando a formação das placas ateromatosas. As doenças inflamatórias do periápice, assim como a doença periodontal, são doenças bacterianas que ativam a produção localizada de citocinas e outros mediadores próinflamatórios, como a proteína C-reativa (PCR). Essa proteína tem sido utilizada como um marcador sistêmico da inflamação, infecção e da lesão celular. Suas concentrações podem detectar doenças ocultas no organismo e monitorar a resposta ao tratamento de certos processos inflamatórios e infecciosos. O objetivo desse trabalho foi avaliar se as lesões periapicais crônicas podem ativar a resposta inflamatória, gerando repercussões sistêmicas e determinar se o método da PCR altamente sensível (PCR-as) por imunoturbidimetria pode ser utilizado para o diagnóstico e monitoramento do tratamento endodôntico destas lesões. Assim, comparou-se os níveis plasmáticos da PCR entre 13 indivíduos portadores e 13 indivíduos não portadores de lesão periapical crônica. Foram comparados também os níveis da PCR dos indivíduos portadores de lesão periapical crônica antes e após o tratamento do dente em questão. Não foi possível observar diferenças estatisticamente significantes entre os valores da PCR dos pacientes portadores de lesão periapical crônica antes e após os tratamentos (p=0,9203 com o teste t para amostras emparelhadas e p=0,94427 com o teste Wilcoxon), nem mesmo quando comparou-se os pacientes com lesão periapical crônica com os pacientes controles (p=0,1012 com o teste t para amostras independentes e p=0,1585 com o teste Mann Whitney). Pode-se concluir, com base na metodologia adotada, que as lesões periapicais crônicas não são capazes de induzir uma resposta inflamatória de repercussão sistêmica e o método da PCR-as por imunoturbidimetria não pode ser utilizado para o diagnóstico das lesões periapicais crônicas e nem mesmo para o monitoramento do tratamento endodôntico destas lesões. / Inflammatory effects from periodontal disease can cause oral bacterial byproducts to enter the bloodstream. These effects may cause blood clots that contribute to a coronary heart disease risk factor. Chronic apical periodontitis are also bacterial diseases that stimulate the production of cytokines and other cell-mediated inflammatory factors such as C-reactive protein (CRP). CRP is one of the acute phase proteins that increase during systemic inflammation. Its been suggested that testing CRP levels in the blood may be an additional way to assess cardiovascular disease risk. The aim of this study was to evaluate if chronic apical periodontitis can ativate inflammatory response leading to systemic effects and to determine if a highly sensitive CRP (hs-CRP) assay is available to diagnose and track the endodontic treatment of these lesions. Plasma levels of hs-CRP were compared in blood of 13 individuals with chronic apical periodontitis and 13 healthy controls. CRP levels were also compared in the individuals with chronic apical periodontitis before and after treatment of the tooth. There was no statistical association among CRP levels of individual with or without chronic apical periodontitis (p=0,1012 for t test and p=0,1585 for Mann Whitney test). There was no statistical association among CRP levels of individual with chronic apical periodontitis before and after dental treatments (p=0,9203 for t test and p=0,94427 for Wilcoxon test). In conclusion, these results suggest that chronic apical periodontitis can not ativate inflammatory response leading to systemic effects and even a highly sensitive CRP (hs-CRP) assay is not available to diagnose and track the endodontic treatment of these lesions.

A participação da COX-1 na inflamação sistêmica tem sido questionada. Nós investigamos os mecanismos pelos quais a COX-1 participa da inflamação sistêmica mais grave. O inibidor da COX-1 (SC-560) atenuou a hipotermia, o hipometabolismo e a hipotensão induzidos por LPS. Este efeito atenuante teve duas fases: 30-60 min e 60-100 min. Em animais esplenectomizados, o efeito do SC-560 foi observado apenas na primeira fase. O SC-560 não alterou o nível plasmático das citocinas TNF-α, IL-1β e IL-10 em ambas as fases. No entanto, reduziu a expressão de IL-10 no baço, com tendência a aumentar IL-1β (80 min). Eicosanoides (PGE2, PGD2, PGF2, TXB2 e LTC4) foram detectados no baço e na circulação (80 min). Nossos resultados indicam que o mecanismo da COX-1 no choque endotóxico tem duas fases: (i) na fase inicial a COX-1 não é proveniente do baço e age independentemente de citocinas; (ii) na fase tardia da resposta a COX-1 parece agir de forma dependente do baço e através da produção de eicosanoides, independentemente de TNF-α, mas modulando a síntese de IL-10 e IL-1β. / The participation of COX-1 in systemic inflammation has been questioned. We investigated the mechanisms by which COX-1 participates in the most severe systemic inflammation. The COX-1 inhibitor (SC-560) attenuated the hypothermia, hypometabolism and hypotension induced by LPS. This attenuating effect had two phases: 30-60 min and 60-100 min. In splenectomized animals, the effect of SC-560 was observed only in the first phase. SC-560 did not alter the plasma levels of cytokines TNF-α, IL-1β and IL-10 in both phases. However, it reduced IL-10 expression in the spleen, with tendency to increase IL-1β (80 min). Eicosanoids (PGE2, PGD2, PGF2, TXB2 and LTC4) were detected in spleen and circulation (80 min). Our results indicate that the mechanism of COX-1 in endotoxic shock has two phases: (i) COX-1 does not originate from the spleen and acts independently of cytokines; (ii) in the late phase the COX-1 it seems to act in a spleen-dependent manner and through the production of eicosanoids, independently of TNF-α, but modulating the synthesis of IL-10 and IL-1β.

Macrophages and other cells of the innate immune system recognize foreign particles that could be potentially dangerous and respond by initiating an inflammatory response. The biologically active chemical mediators of this response called pro-inflammatory cytokines are produced in various myeloid derived immune cells and can affect other cells of the body. Interleukin-1β, a pro-inflammatory cytokine, has been shown to have direct effects on dorsal root ganglion (DRG) cell bodies including the upregulation and direct release of a nociceptive neurotransmitter called substance P (SP). Using a zymosan-induced model of systemic inflammation, we hypothesized that murine DRG neurons and the nerve processes associated with them in the dorsal horn of the spinal cord (SC) at the L1 level will show an upregulation of SP expression in response to inflammation in the peritoneum. Experimental mice were treated with a zymosan suspension (500mg/kg, intraperitoneal injection), and control mice received sterile filtered solution (intraperitoneal injection). Both DRG and SC specimens were collected after in situ fixation and subjected to immunofluorescence staining to label SP. Using confocal microscopy, fluorescence microscopy, and image analysis software this expression of SP was quantified and compared. In both tissue specimen groups, an increase in SP expression was discovered in zymosan treated mice. The exact cause of this increase was not specifically determined in this experiment. This experiment provided valuable insight about how a systemic inflammatory response can affect sensory nerve function. Successful methods for further experimentation were identified and information about the zymosan model of inflammation was obtained

Abstract Colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer and the second leading cause of cancer-related deaths worldwide. In some CRC patients, the presence of the tumor elicits a systemic inflammatory response and metabolic derangements that lead to progressive tissue wasting. Systemic inflammation has been associated with decreased survival independent of tumor stage. However, the mechanisms and downstream effects of systemic inflammation in CRC are uncertain. The aim of these studies was to examine the determinants of systemic inflammation in CRC. The study material consisted of tumor and serum samples collected from patients with stage I–IV CRC operated at the Oulu University Hospital (n=336). From preoperative serum samples, the levels of cell death marker keratin 18, matrix metalloproteinase 8 (MMP8), and ten metabolites (apolipoprotein A1 and nine amino acids) were measured. CRC patients with systemic inflammation, assessed using a modified Glasgow Prognostic Score, had elevated serum levels of MMP8 and phenylalanine. On the contrary, the concentrations of apolipoprotein A1, glutamine, and histidine were lower compared to patients without systemic inflammation. Increased serum keratin 18 level associated with systemic inflammation in patients with metastatic disease. Elevated keratin 18 and MMP8 levels and decreased apolipoprotein A1 level were independent predictors of worse survival. These studies describe biomarkers of systemic inflammation that provide insight into the mechanisms of systemic inflammation, have potential prognostic value in CRC, and are possible therapeutic targets. The results suggest that cell death and systemic inflammation are strongly connected in CRC, but the potential mechanistic link between them and tissues involved remain to be elucidated. / Tiivistelmä Paksusuolisyöpä on kolmanneksi yleisin syöpä ja toiseksi yleisin syöpäkuoleman aiheuttaja Suomessa. Osalla potilaista syöpään liittyy systeemisen tulehdusreaktion aktivoituminen ja aineenvaihduntahäiriö, joka johtaa yleiseen näivettymiseen. Systeemisen tulehduksen on havaittu olevan yhteydessä huonoon ennusteeseen riippumatta kasvaimen levinneisyydestä. Systeemisen tulehduksen aktivaatiomekanismit ja vaikutukset paksusuolisyövässä ovat kuitenkin huonosti tunnettuja. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää systeemistä tulehdusta määrittäviä tekijöitä paksusuolisyövässä. Aineisto koostui Oulun yliopistollisessa sairaalassa leikattujen paksusuolisyöpäpotilaiden (syövän levinneisyysaste I–IV) kasvain- ja seeruminäytteistä (n=336). Seeruminäytteistä mitattiin solukuolemaa osoittavan keratiini 18:n pitoisuudet, matriksin metalloproteinaasi 8 (MMP8):n määrät sekä 10 metaboliitin (apolipoproteiini A1 ja 9 aminohappoa) tasot. Paksusuolisyöpäpotilailla, joilla systeemistä tulehdusta osoittava mGPS-indeksi oli korkea, seerumin MMP8- ja fenyylialaniinitasot olivat koholla. Sen sijaan apolipoproteiini A1:n, glutamiinin ja histidiinin pitoisuudet olivat matalammat verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut systeemistä tulehdusta. Kohonnut keratiini 18 -pitoisuus oli yhteydessä systeemiseen tulehdukseen etäpesäkkeistä tautia sairastavilla potilailla. Kohonnut keratiini 18- ja MMP8-taso sekä matala apolipoproteiini A1-pitoisuus liittyivät potilaiden huonoon ennusteeseen. Tutkimuksessa löydettiin systeemisen tulehduksen merkkiaineita, jotka tuovat hyödyllistä tietoa systeemisen tulehduksen mekanismeista ja potilaiden ennusteesta paksusuolisyövässä, ja ovat mahdollisia terapeuttisia kohteita. Tulosten perusteella paksusuolisyövässä solukuolema liittyy vahvasti systeemiseen tulehdukseen, mutta lisätutkimuksia tarvitaan selvittämään näiden tapahtumien mahdolliset syy-seuraussuhteet sekä tapahtumaan liittyvät kudokset.

The overall aim of this work was to examine the effects of depleted nutritional status on some aspects of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). Morbidity. In paper І, we found that energy intake was lower than the calculated energy demand for all patients. A low body mass index (BMI) at inclusion and weight loss, during the one year follow-up period were independent risk factors for having a new exacerbation (p = 0.003 and 0.006, respectively). Mortality. Nineteen percent of the patients in paper ІІ, where underweight (BMI<20). A significant positive correlation was found between BMI and FEV1, and this correlation remained significant after adjustment for age, sex and pack years (p<0.0001). Being underweight was related to increased overall mortality and respiratory mortality but not to mortality of other causes, 19% of the patients had died within 2 years. The lowest mortality was found among the overweight patients (BMI 25-30 kg/m). Physical capacity and effect of training. In paper ІІІ we investigated baseline characteristics of patients that were starting physical training. We found that peak working capacity was positively related to BMI (r=0.35, p=0.02) and fat free mass index (FFMI) (r=0.49, p=0.004) and negatively related to S-Fibrinogen and serum C reactive protein (S-CRP). BMI and FFMI were significantly related to the 12 minutes walking distance when adjusted for body weight. Fifty to 76% of the variation in physical capacity was accounted for when age, gender, FEV1, FFMI and CRP were combined in a multiple regression model. In Paper ІV the median change in fat free mass (FFM), after 4 months of physical training was 0.5 kg. Old age, low FEV1 and high level of dyspnoea were independent negative predictors of FFM increase after the training period. In conclusion nutritional status is an important determinant of morbidity, mortality and physical capacity in COPD. Low FEV1 and high level of dyspnea are negative predictors for increased FFM after physical training.