Yes / The extensive use of mollusc shell as a versatile raw material is testament to its importance in prehistoric times. The consistent choice of certain species for different purposes, including the making of ornaments, is a direct representation of how humans viewed and exploited their environment. The necessary taxonomic information, however, is often impossible to obtain from objects that are small, heavily worked or degraded. Here we propose a novel biogeochemical approach to track the biological origin of prehistoric mollusc shell. We conducted an in-depth study of archaeological ornaments using microstructural, geochemical and biomolecular analyses, including ‘palaeoshellomics’, the first application of palaeoproteomics to mollusc shells (and indeed to any invertebrate calcified tissue). We reveal the consistent use of locally-sourced freshwater mother-of-pearl for the standardized manufacture of ‘double-buttons’. This craft is found throughout Europe between 4200–3800 BCE, highlighting the ornament-makers’ profound knowledge of the biogeosphere and the existence of cross-cultural traditions. / Ministry of Education, Universities and Research Young Researcher: European Commission PERG-GA-2010-26842: Leverhulme Trust: Centre National de la Recherche Scientifique: Campus France, Universita` Italo-Francese PHC Galile´ programme

The solar cells used today have a performance rate of about 30% in theory, but most solar cells on the market only utilize about 20% of the energy provided by sunrays. A prominent reason that the performance rate is far from 100% is the large variety of energies and corresponding wavelengths in white light. Tandem solar cells utilize two different solar cells, where the light not absorbed by the top cell travels through the top cell and onto the bottom cell. This can lead to an efficiency upward of 40%.    The purpose of this thesis was to evaluate how to use the machine Bentham PVE300 optimally for measurements of transmittance, reflectance and EQE (external quantum efficiency) with the aim to calculate the IQE (Internal quantum efficiency).   To optimize the efficiency of the tandem cells, the reflectance, transmittance and EQE needed to be measured. To do this Bentham PVE300 was used. The properties of Bentham PVE300 were explored beforehand to get a better understanding of the equipment. By reading the instrument manual and simultaneously working on the instrument, methods for the measurement of EQE, reflectance and transmittance were compiled into a manual.   The results of measurements performed by Bentham PVE300 were compared to results from other equipment to determine if the measurements were viable. Agilent Cary 7000 was used to validate the measurements of reflectance and transmittance. Bentham PVE300 was ultimately determined to be reliable and in most cases more reliable than the currently used instruments.

A partir d’un dispositif eTandem chinois-français initié et développé par l’Université de Genève (Suisse) et l’Université du Hubei (Chine) sur cinq années, cette thèse aborde deux problématiques : l’ingénierie pédagogique du dispositif et la co-construction des compétences via la réalisation des rôles d’expert et d’apprenant entre les locuteurs natifs et non natifs. D’une part, nous montrons que la conception du dispositif doit prendre en compte l’influence des exigences institutionnelles, des pédagogies et des cultures éducatives sur la motivation, les stratégies et les performances des apprenants. D’autre part, nous analysons de manière fine des interactions au sein de binômes dont les styles d’organisation peuvent varier. Le « projet didactique » sous-jacent à leurs échanges, grâce notamment à son caractère institutionnalisé, mobilise des ressources technologiques et interculturelles en lien avec le processus d’apprentissage. Nous montrons en particulier comment les stratégies de résolution de problèmes (négociation du sens et de la forme) sont prolongées et enrichies par les outils informatiques. / Based on a Chinese-French eTandem course initiated and developed by the University of Geneva (Switzerland) and the University of Hubei (China) over five years, this thesis tackles two issues: instructional design of the course and co-construction of competences through the realization of the roles of expert (native speaker) and learner (non-native speaker). On the one hand, our research shows that the course design should take into account the influence of the institutional requirements, teaching methods and the educational cultures on students’ motivation, strategies, and performance. On the other hand, we analyse interactions between learners, which present varying organisational styles. Thanks to the institutionalisation of the eTandem course, the « didactical characteristics » identified in their interaction mobilizes technological and intercultural resources related to the learning process. We show particularly how problem-solving strategies (negotiation of meaning and form) are extended and enriched by new technologies.

Cette thèse comprend deux parties distinctes, dans lesquelles seront décrits tout d’abord, le développement d’un procédé multicatalytique en un seul pot d’une réaction de méthylénation suivie d’un couplage de Heck, puis dans un second temps, une étude vers la synthèse de l’Hodgsonox. Le premier thème de la thèse correspond à la mise en place d’un procédé en un seul pot, basé sur la méthodologie de méthylénation catalysée par un métal de transition, développée au sein du groupe du Pr. Lebel, et sur des couplages de Heck. Différentes études de compatibilité des réactifs mis en présence sont abordées, ainsi que le choix des conditions optimales (Pd(OAc)2 et P(o-tol)3) pour la réalisation d’un tel système qui ne requiert aucun isolement du produit intermédiaire. Il a été démontré que la présence de triphénylphosphine en excès inhibe la réaction de couplage de Heck, ce qui a finalement orienté notre choix vers les sels de cuivre pour la catalyse de la réaction de méthylénation. Le tandem séquentiel a ensuite été appliqué à la synthèse de divers stilbènes, notamment des composés dérivés du Resvératrol, molécule d’intérêt thérapeutique pour les maladies cardiovasculaires, et à la synthèse d’indanes substitués, avec un couplage intramoléculaire, avec de bons rendements. La deuxième partie de cette thèse traite de l’étude menée vers la synthèse de l’Hodgsonox. Cette molécule correspond à une nouvelle classe de sesquiterpènes tricycliques, comportant un dihydropyrane doté d’une fonction éther diallylique. Cette molécule représente un défi synthétique pour le groupe du Pr. Lebel, qui envisage de synthétiser les deux doubles liaisons terminales au moyen de la méthodologie de méthylénation développée au sein du groupe. L’Hodgsonox, dont la biosynthèse utilise la voie MEP, a un potentiel insecticide pour la croissance de la larve de la mouche verte d’Australie, Lucilia cuprina. La synthèse envisagée au cours de ces travaux est basée sur la formation préalable d’un cycle à 5 chaînons, comportant 3 centres stéréogéniques, puis sur la cyclisation du cycle pyranique au moyen d’une réaction d’insertion dans un lien O H. Un dédoublement cinétique dynamique sur une δ butyrolactone substituée permet de fixer la stéréochimie relative de deux centres chiraux dès la première étape. Le cycle à 5 chaînons est ensuite formé par métathèse après 6 étapes avec un rendement de 37%. Une addition conjuguée suivie d’une réaction de Saegusa et d’une réaction d’hydrosilylation introduit le groupement isopropyle de manière syn. Après mise en place d’un groupement céto-ester, un transfert de groupement diazonium permet de préparer le précurseur pour la réaction d’insertion dans un lien O-H. Le bicycle correspondant à la structure de base de l’Hodgsonox a été préparé au moyen de 16 étapes linéaires avec un rendement global de 12%. / This thesis is divided in two sections. The first topic to be discussed is the development of a multicatalytic one pot process of methylenation and Heck coupling reactions, and the second topic is the studies toward the synthesis of Hodgsonox. The first part of this thesis describes the development of a one pot process, based on the transition-metal catalyzed methylenation reaction reported by the Lebel group, and on Heck coupling reactions. The compatibility of reagents is studied and the optimal reaction conditions of the coupling reaction (Pd(OAc)2 et P(o tol)3) are described for this process, which does not require isolation of the alkene intermediate. The presence of excess triphenylphosphine inhibits the Heck coupling reaction, thus copper salts are used to catalyze the methylenation reaction. This tandem sequence was then used to synthesize different stilbenes, particularly hydroxylated (E) stilbenoids, analogues of Resveratrol, which are known to have a therapeutic activity against cardiovascular diseases, and substituted indanes, through an intramolecular Heck coupling reaction, all in good yields. The second part of this thesis describes the studies toward the synthesis of Hodgsonox. This molecule represents a new class of sesquiterpene with a cyclopenta[5,1-c]pyran ring system fused to an epoxide ring. The combination of a mono- and a 1,1-disubstituted double bond flanking the oxygenated carbon of the pyran ring is a unique structural feature, making the synthesis of this molecule a very attractive challenge. Hodgsonox also represents a good system to test the versatility of our metal-catalyzed methylenation reaction, since we propose to use this methodology to construct the two terminal alkenes from a dicarbonyl derivative. Hodgsonox, which is biosynthesized by the MEP pathway, exhibits activity against the larvae of the Australian green blowfly Lucilia cuprina. The synthesis planned during this work, is based on the prior formation of a 5-membered ring, with 3 stereogenic centers, followed by an O-H insertion reaction to cyclize the dihydropyran ring. A dynamic kinetic resolution of a substituted δ butyrolactone determines the relative stereochemistry of two chiral centers in the first step. The 5 membered cycle is then synthesized via a cross metathesis reaction, after 6 steps and a 37% global yield. A conjugated addition, followed by a Saegusa oxidation reaction and a hydrosilylation reaction gave the syn isopropyl group. After the formation of the ketoester functionality, a diazo transfer allows us to prepare the presursor for the OH insertion reaction. The bicycle, corresponding to the structural base of the Hodgsonox, was prepared in 16 linear steps in a 12 % global yield.

Les troubles reliés à la dépression, l’épuisement professionnel et l’anxiété sont de plus en plus répandus dans notre société moderne. La consommation croissante d’antidépresseurs dans les différents pays du monde est responsable de la récente détection de résidus à l’état de traces dans les rejets urbains municipaux. Ainsi, ces substances dites « émergentes » qui possèdent une activité pharmacologique destinée à la régulation de certains neurotransmetteurs dans le cerveau suscitent maintenant de nombreuses inquiétudes de la part de la communauté scientifique. L’objectif principal de ce projet de doctorat a été de mieux comprendre le devenir de plusieurs classes d’antidépresseurs présents dans diverses matrices environnementales (i.e. eaux de surfaces, eaux usées, boues de traitement, tissus biologiques) en développant de nouvelles méthodes analytiques fiables capables de les détecter, quantifier et confirmer par chromatographie liquide à haute performance couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-QqQMS, LC-QqToFMS). Une première étude complétée à la station d’épuration de la ville de Montréal a permis de confirmer la présence de six antidépresseurs et quatre métabolites N-desmethyl dans les affluents (2 - 330 ng L-1). Pour ce traitement primaire (physico-chimique), de faibles taux d’enlèvement (≤ 15%) ont été obtenus. Des concentrations d’antidépresseurs atteignant près de 100 ng L-1 ont également été détectées dans le fleuve St-Laurent à 0.5 km du point de rejet de la station d’épuration. Une seconde étude menée à la même station a permis l’extraction sélective d’antidépresseurs dans trois tissus (i.e. foie, cerveau et filet) de truites mouchetées juvéniles exposées à différentes concentrations d’effluent dilué traité et non-traité à l’ozone. Un certain potentiel de bioaccumulation dans les tissus (0.08-10 ng g-1) a été observé pour les spécimens exposés à l’effluent non-traité (20% v/v) avec distribution majoritaire dans le foie et le cerveau. Une intéressante corrélation a été établie entre les concentrations de trois antidépresseurs dans le cerveau et l’activité d’un biomarqueur d’exposition (i.e. pompe N/K ATPase impliquée dans la régulation de la sérotonine) mesurée à partir de synaptosomes de truites exposées aux effluents. Une investigation de l’efficacité de plusieurs stations d’épuration canadiennes opérant différents types de traitements a permis de constater que les traitements secondaires (biologiques) étaient plus performants que ceux primaires (physico-chimiques) pour enlever les antidépresseurs (taux moyen d’enlèvement : 30%). Les teneurs les plus élevées dans les boues traitées (biosolides) ont été obtenues avec le citalopram (1033 ng g-1), la venlafaxine (833 ng g-1) et l’amitriptyline (78 ng g-1). Des coefficients de sorption expérimentaux (Kd) calculés pour chacun des antidépresseurs ont permis d’estimer une grande sorption des composés sertraline, desméthylsertraline, paroxetine et fluoxetine sur les solides (log Kd > 4). Finalement, un excellent taux d’enlèvement moyen de 88% a été obtenu après ozonation (5 mg L-1) d’un effluent primaire. Toutefois, la caractérisation de nouveaux sous-produits N-oxyde (venlafaxine, desmethylvenlafaxine) par spectrométrie de masse à haute résolution (LC-QqToFMS) dans l’effluent traité à l’ozone a mis en lumière la possibilité de formation de multiples composés polaires de toxicité inconnue. / Mood disorders such as depression, burn-out and anxiety have increased in our modern society. Increasing amounts of antidepressant prescriptions around the world are now suspected to be the main cause of the recent detection of traces of antidepressant residues within urban wastewaters. These so-called “emerging” substances that possess pharmacological activity towards neurotransmitter regulation in the brain have raised serious concerns from the scientific community. The initial goal of the study was to better understand the fate of various classes of antidepressants present in different environmental matrices (e.g. surface waters, wastewaters, treatment sludge, and biological tissues) by developing novel reliable analytical methods that can detect, quantify and confirm antidepressants using high performance liquid chromatography coupled to tandem-mass spectrometry (LC-QqQMS,LC- QqToFMS). A preliminary study completed at the Montreal sewage treatment plant (STP) confirmed the presence of six antidepressants and four N-desmethyl metabolites in raw sewage (2 – 330 ng L-1). For this primary treatment (physico-chemical), low removal rates (≤ 15%) were obtained. Concentrations of antidepressant close to 100 ng L-1 were also detected directly in the St. Lawrence River at 0.5 km of the effluent outfall. A second study conducted at the same STP allowed the selective extraction of antidepressants in three biological tissues (e.g. liver, brain, and filet) dissected from juvenile brook trouts previously exposed to diluted untreated and treated effluents with ozone. Bioaccumulation of antidepressants was readily observed in fish tissues (0.08-10 ng g-1) for the specimens exposed to untreated effluent (20% v/v), with major distribution in liver and brain. During experiments, a significant correlation was established between the concentrations of three antidepressant detected in brain tissues and the activity of a selected biomarker of exposition (e.g. an N/K ATPase pump involved in the serotonin regulation) measured within dissected synaptosomes from trout exposed to effluents. Investigation of estimated treatment removal efficiencies from various Canadian STPs operating different disinfection modes showed that secondary treatments (biological) were more efficient than primary (physico- chemical) to remove antidepressants (mean removal rates : 30%). The highest amounts detected in treated sludge (biosolids) were obtained respectively with citalopram (1033 ng g-1), venlafaxine (833 ng g-1), and amitriptyline (78 ng g-1). Experimental calculated sorption coefficients (Kd) of each antidepressant predicted fairly good sorption capacities for sertraline, desmethylsertraline, paroxetine, and fluoxetine to solid matters (log Kd > 4). Finally, an excellent mean removal rate of 88% was obtained after ozonation (5 mg L-1) of a primary effluent. However, the characterization of new N-oxide side-products (venlafaxine, desmethylvenlafaxine) in ozonized effluent by high-resolution mass spectrometry (LC-QqToFMS) highlighted the possibility of formation of multiple polar compounds with unknown toxicity.

L’ARN polymérase II (ARNPII), l’enzyme responsable de la transcription des ARN messagers, procède au décodage du génome des organismes vivants. Cette fonction requiert l’action concertée de plusieurs protéines, les facteurs généraux de la transcription, par exemple, formant un réseau d’interactions protéine-protéine, plusieurs étant impliquées dans la régulation de l’ARNPII à différents niveaux. La régulation de la transcription a été largement étudiée durant les quatre dernières décennies. Néanmoins, nous en connaissons peu sur les mécanismes qui régulent l’ARNPII avant ou après la transcription. Dans la première partie de cette thèse, nous poursuivons la caractérisation du réseau d’interactions de l’ARNPII dans la fraction soluble de la cellule humaine, travail qui a débuté précédemment dans notre laboratoire. Ce réseau, développé à partir de la méthode de la purification d’affinité en tandem couplée à la spectrométrie de masse (AP-MS) et à des méthodes d’analyses bioinformatiques, nous amène une foule d’informations concernant la régulation de l’ARNPII avant et après son interaction avec la chromatine. Nous y identifions des protéines qui pourraient participer à l’assemblage de l’ARNPII telles des chaperonnes et les protéines du complexe R2TP/prefoldin-like ainsi que des protéines impliquées dans le transport nucléocytoplasmique. Au centre de ce réseau se trouvent RPAP4, une GTPase qui semble se positionner à l’interface entre ces protéines régulatrices et l’ARNPII. Nous avons donc entamé l’étude la fonction de RPAP4, ce qui nous a menés à la conclusion que RPAP4 est essentielle à l’import nucléaire de l’ARNPII au noyau, où elle exerce sa fonction. Nous avons également montré que les motifs G et GPN sont essentiels à la fonction de RPAP4. Le traitement des cellules avec le bénomyl nous montre aussi que la fonction de RPAP4 et l’import nucléaire de l’ARNPII requièrent l’action des microtubules. La deuxième partie de la thèse s’intéresse à une autre protéine positionnée au centre du réseau, RPAP2. Cette dernière partage plusieurs interactions avec RPAP4. Elle est aussi essentielle à la localisation nucléaire de l’ARNPII et interagit directement avec celle-ci. RPAP4 et RPAP2 étant toutes deux des protéines cytoplasmiques qui font la navette entre le noyau et le cytoplasme, nous présentons des évidences que RPAP4 est impliquée dans l’export nucléaire de RPAP2 pour permettre à celle-ci d’être disponible dans le cytoplasme pour l’import de l’ARNPII dans le noyau. Dans la troisième partie de la thèse, nous étudions plus en profondeur les modifications post-traductionnelles de RPAP4, ce qui nous aide à mieux comprendre sa propre régulation et sa fonction auprès de l’ARNPII. RPAP4 est phosphorylée en mitose par la MAP kinase ERK5. Cette phosphorylation favorise l’interaction entre RPAP4 et RPAP2, ce qui empêche RPAP2 d’interagir avec l’ARNPII pendant la mitose, prévenant du même coup, son interaction avec la chromatine pendant cette phase du cycle cellulaire où la transcription est presque inexistante. / RNA polymerase II, the enzyme responsible for transcription of messenger RNA, decodes the genome of living organisms. This function requires the concerted action of several proteins, including transcription factors, which form a protein-protein interaction network. Many of them are implicated in the regulation of RNAPII transcription. Although regulation of transcription has been largely studied during the last four decades, little is known about mechanisms that regulate RNAPII prior and after the transcription reaction. In the first part of this thesis, we continue the characterization of the RNAPII interaction network of RNAPII in the soluble fraction of the human cell. This network, developed using tandem affinity purification method coupled with mass spectrometry (AP-MS) and bioinformatic analysis, provides a wealth of information about RNAPII regulation prior and after its interaction with chromatin for transcription. We identified proteins that can be involved in RNAPII assembly, including chaperones and the cochaperone complex R2TP prefoldin-like, and proteins involved in nucleocytoplasmic shuttling. RPAP4 is a GTPase that occupies a central position in this network being at the interface between these regulatory proteins and RNAPII. We therefore started to study the function of RPAP4, which lead us to conclude that RPAP4 is essential for RNAPII nuclear import. We also report that G domains and the GPN motif are essential for RPAP4 function. Treatment of the cells with benomyl suggests that microtubules are required for RPAP4 function and RNAPII nuclear import. The second part concerns another protein found in the network that is also centrally positioned in the network, called RPAP2. RPAP2 shares many interactions with RPAP4. This protein is also essential for the nuclear import of RNAPII as it interacts directly with it. RPAP4 and RPAP2 being cytoplasmic proteins that shuttle between the cytoplasm and the nucleus, we show evidences that RPAP4 is implicated in RPAP2 nuclear export to make it available for RNAPII nuclear import. In the third part, we study RPAP4 post-translational modifications, which help us to understand its own regulation and its function with RNAPII. RPAP4 is phosphorylated in mitosis by the MAP kinase ERK5. This phosphorylation promotes the interaction between RPAP4 and RPAP2. It prevents RPAP2 and RNAPII interaction and RNAPII chromatin localization in mitosis where transcription is mostly nonexistent.

A partir d’un dispositif eTandem chinois-français initié et développé par l’Université de Genève (Suisse) et l’Université du Hubei (Chine) sur cinq années, cette thèse aborde deux problématiques : l’ingénierie pédagogique du dispositif et la co-construction des compétences via la réalisation des rôles d’expert et d’apprenant entre les locuteurs natifs et non natifs. D’une part, nous montrons que la conception du dispositif doit prendre en compte l’influence des exigences institutionnelles, des pédagogies et des cultures éducatives sur la motivation, les stratégies et les performances des apprenants. D’autre part, nous analysons de manière fine des interactions au sein de binômes dont les styles d’organisation peuvent varier. Le « projet didactique » sous-jacent à leurs échanges, grâce notamment à son caractère institutionnalisé, mobilise des ressources technologiques et interculturelles en lien avec le processus d’apprentissage. Nous montrons en particulier comment les stratégies de résolution de problèmes (négociation du sens et de la forme) sont prolongées et enrichies par les outils informatiques. / Based on a Chinese-French eTandem course initiated and developed by the University of Geneva (Switzerland) and the University of Hubei (China) over five years, this thesis tackles two issues: instructional design of the course and co-construction of competences through the realization of the roles of expert (native speaker) and learner (non-native speaker). On the one hand, our research shows that the course design should take into account the influence of the institutional requirements, teaching methods and the educational cultures on students’ motivation, strategies, and performance. On the other hand, we analyse interactions between learners, which present varying organisational styles. Thanks to the institutionalisation of the eTandem course, the « didactical characteristics » identified in their interaction mobilizes technological and intercultural resources related to the learning process. We show particularly how problem-solving strategies (negotiation of meaning and form) are extended and enriched by new technologies.

Contrairement aux méthodes de polymérisation par voie humide, la « plasma-polymérisation » de précurseurs siliconés (typiquement l'hexaméthyldisiloxane) fournit des couches minces peu solubles, considérées comme riches en chaines courtes et ramifiées, structures cycliques et réticulées, à mi-chemin entre un poly(diméthylsiloxane) (PDMS) et une silice. Ces caractéristiques confèrent des propriétés barrières, électriques ou mécaniques uniques aux substrats traités mais sont autant de difficultés pour leur analyse par spectrométrie de masse. La caractérisation fine d'un plasma polymère serait pourtant d'autant plus utile qu'elle permettrait – indirectement – de proposer ou de valider des mécanismes d'activation et d'oligomérisation du précurseur en phases plasma et solide, connaissance essentielle s'il en est pour la maîtrise des caractéristiques d'un dépôt. Cependant, l'interprétation de données MS/MS en vue de relier un comportement dissociatif à des caractéristiques structurales nécessite l'établissement préalable de règles de fragmentation à partir de modèles pertinents. En l'absence d'étalons plasma-polymère de structure contrôlée, il s'agit donc d'explorer différents modèles potentiels afin d'établir des relations structure/fragmentation pour comprendre les données MS/MS obtenues pour des échantillons réels. Ces études contribueront d'ailleurs à enrichir la littérature sur la fragmentation de polymères siliconés, très réduite en comparaison de polymères à chaine carbonée.A partir des données obtenues depuis les parties solubles de plasma-polymères, les comportements MS/MS d'un ensemble de polymères de référence dument choisis ont été explorés et explicités. / This thesis work aimed at describing the molecular and structural composition of silicon-based plasma-polymers (ppHMDSO) by mass spectrometry. Deposited under a micro-discharge regime at atmospheric pressure, these plasma-polymers exhibit a very low solubility in common solvents, assigned to their highly cross-linked structures, and are hence not easily amenable to ionization. Moreover, structural information cannot be readily deduced from fragmentation data obtained from species extractable from the studied thin films due to the lack of appropriate rules to understand dissociation of the observed gas-phase ions. This research work has thus consisted of developing an analytical strategy to address both of these challenging issues.Owing to the very limited number of articles dealing with tandem mass spectrometry of silicon-containing oligomers, mechanistic investigations were performed on the collision-induced decomposition of selected polymer standards holding different end-groups, expected to be relevant to characterize oligomers suspected to be present in the soluble part of the ppHMDSO samples. Focusing on ammonium adducts, fragmentation routes have first been established for symmetric poly(dimethylsiloxane) (PDMS) polymers holding trimethylsilyl, hydride, or methoxy terminations. POSS molecules were also investigated to understand the influence of cross-linked structures on PDMS adduct dissociation. Some discrepancies between MS/MS spectra of the standards and of the analytes were evidenced, assigned to random branching which could not be modeled by any commercially available compounds.

La structure de l’acide kojique et sa réactivité permet d’effectuer des transformations conduisant à la synthèse de composés polycycliques différents et structurellement très diversifiés. Ces hétérocycles sont obtenus en plusieurs étapes en s’appuyant sur des réactions typiques telles que des cycloadditions [5+2], Diels-Alder, [5+2]/[4+2] tandem, des réactions à 3 composantes ou encore l’utilisation de lithiens. L’utilisation d’appareillages spécifique tels que un réacteur micro-ondes et un synthétiseur en flux continue permettent l’obtention des molécules ciblées d’une façon plus spécifique et efficace. Les chimiothèques de molécules obtenues peuvent dès lors être testé pour une éventuelle activité biologique envers diverses structures. / The structure of kojic acid and its reactivity give the opportunity to make tranformations leading to the synthesis of different polycyclic compounds and structurally diversified. These heterocycles are obtained in several steps by typical reactions like [5+2] cycloaddtions, Diels-Alder reactions, tandem [5+2]/[4+2] cycloadditions, 3 compounds reactions or the use of lithiens. The use of specific equipments like microwave equipment and continuous-flow equipment give the opportunnity to obtain target molecules. Compounds libraries will be test for a biological activity.

A venlafaxina (VEN), em razão de sua eficácia e brandos efeitos adversos, tem sido um dos antidepressivos mais prescritos no tratamento da depressão e ansiedade. Neste trabalho, um método analítico empregando as técnicas MISPE miniaturizada e cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas em Tandem, foi utilizado para a determinação de VEN e seus principais metabólitos em amostras de plasma para fins de monitorização terapêutica. A fase MIP foi sintetizada via polimerização radicalar por precipitação, fazendo uso de VEN (molécula molde), ácido metacrílico (monômero funcional), etileno glicol dimetacrilato, (reagente reticulante) e 2,2 azobisisobutironitrila (iniciador radicalar) em tolueno (solvente). Para controle utilizou-se o polímero não impresso (NIP), sintetizado por procedimento análogo ao do MIP, porém sem o uso da molécula molde. A caracterização química e estrutural dos polímeros foi realizada por espectroscopia no infravermelho com transformada de fourier e microscopia eletrônica de varredura. A otimização das variáveis de MISPE miniaturizada favoreceu a detectabilidade analítica e diminuiu o efeito de memória. As extrações realizadas com MIP apresentaram taxa de recuperação de 84% para VEN e de 2-28% para os antidepressivos (clorpromazina, fluoxetina, clomipramina, imipramina e sertralina). O polímero não impresso apresentou baixa recuperação para a VEN (taxa de recuperação: 49%) e para os demais antidepressivos (taxas de recuperação menores que 40%). Estes experimentos comprovam a seletividade da fase MIP desenvolvida. O método padronizado apresentou linearidade na faixa de 3 a 700 ng mL-1 para VEN, 5 a 700 ng mL-1 para O-desmetilvenlafaxina (ODV) e de 3 a 500 ng mL-1 para N-desmetilvenlafaxina (NDV), precisão com coeficientes de variação menores que 15% e exatidão com valores de erro padrão relativo na faixa de -11,8 a 16,01 %. As concentrações correspondentes aos limites inferiores de quantificação para VEN (3 ng mL-1) e ODV ( 5 ng mL-1) foram inferiores aos intervalos terapêuticos preconizados. O método desenvolvido, quando comparado a aos métodos da literatura para determinação de VEN e metabolitos, apresentou maior seletividade, menor consumo de amostra e de solventes orgânicos e permitiu a reutilização da fase extratora. Segundo os parâmetros de validação analítica avaliados e amostras de pacientes em terapia com VEN analisadas, o método proposto é adequado para determinação de VEN, ODV e NDV em amostras de plasma para fins de monitorização terapêutica. / Venlafaxine elicits a small number of adverse effects, so it is one of the most frequently prescribed drugs to treat major depression, generalized anxiety, and social anxiety disorders in adults. In this study, venlafaxine (VEN), O-desmethylvenlafaxine (ODV), and N-desmethylvenlafaxine (NDV) were pre-concentrated with the aid of miniaturized SPE based on MIPs as extraction phase. MIPs are synthetic polymers with cavities specifically designed to hold a target molecule or structurally similar compounds. The molecularly imprinted polymers were prepared by addition of VEN, metacrylic acid (MAA, monomer), ethylene glycol dimethacrylate (EGDMA, cross-linker), and 2,2-azobisisobutyronitrile (AIBN, initiator) to toluene (solvent). The non-imprinted polymer (NIP), used for comparison, was also synthesized by following exactly the same procedure, but excluding the template VEN from the formulation. The polymer was characterized by Fourier transform infrared spectroscopy and scanning electron microscopy (SEM). Optimization of the MIP phase extraction variables favored miniaturized analytical detectability and reduced the memory effect. The extractions performed with the synthesized MIP showed recovery rate of 84% for VEN and 2-28% for other antidepressants (chlorpromazine, fluoxetine, clomipramine, imipramine, and sertraline). The non-imprinted polymer provided low recovery of VEN (recovery rate: 49%) and other antidepressants (recovery rates lower than 40%). These experiments demonstrated the selectivity of the developed MIP phase. The standardized method was linear in the range of 300 - 700 ng mL-1 for VEN, 5-700 ng mL-1 for ODV, and 3 to 500 ng mL-1 for NDV. Precision had coefficients of variation smaller than 15%; the accuracy standard error values ranged from -11.8 to 16.01%. Compared with literature methods, the developed method was more selective for determination of VEN and metabolites, required lower consumption of sample and organic solvents, and enabled reuse of the extraction phase. According to the assessed analytical validation parameters and to the analysis of samples obtained from patients undergoing therapy with VEN, the proposed method is suitable to determine VEN, NDV, and ODV in plasma samples for therapeutic drug monitoring.