Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les tendinopathies sont la première cause de maladie professionnelle en France. Elles sont devenues une préoccupation majeure de santé publique. Cependant, leurs mécanismes physiopathologiques restent encore mal définis. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux phases précoces de la tendinopathie engendrées par une sur-utilisation du tendon supra-épineux (tSE) de la coiffe de rotateurs de l’épaule chez le rat. Nous avons tenté de comprendre les mécanismes à l’origine de cette pathologie afin de pouvoir agir et la traiter en amont de l’apparition des symptômes.Nous montrons que le profil d’évolution moléculaire des collagènes, des protéoglycanes et des glycosaminoglycanes (GAGs) associé aux phases précoces de la sur-utilisation, témoigne d’un profond remaniement matriciel et d’une différenciation chondroïde des fibroblastes tendineux. Nous avons identifié les métalloprotéinases (MMPs) majeures et leurs inhibiteurs (TIMPs) susceptibles d’être impliqués dans ce remaniement. Nos résultats suggèrent que le mécanisme lésionnel initial et les changements matriciels observés sont dus à un processus induit par des médiateurs locaux libérés par les ténocytes et non à une réaction inflammatoire. Enfin, nous avons cherché à établir une corrélation entre les changements moléculaires observés et le degré de sévérité d’une tendinopathie diagnostiquée chez l’Homme. Nous avons montré, sur des échantillons de tendon patellaire humain une relation entre la quantité des GAGs et le score (VISA score) reflétant le degré pathologique du tendon.Cette étude nous a donc permis d’améliorer nos connaissances des phases précoces du processus d’altération du tSE. Cependant, d’importants efforts restent néanmoins à accomplir dans la caractérisation de la pathogenèse précoce notamment pour préciser le contexte biomécanique qui la génère. / Tendinopathies are the first cause of professional diseases in France. They are a major public health concern. However, their physiopathological mechanisms remain poorly understood. This project aimed at investigating the early stages of supraspinatus tendinopathy caused by overuse. Using a rat animal model, we attempted to understand the mechanisms behind this disease in order to act and treat the symptoms upstream of their onset.We have shown that the molecular changes of collagens, proteoglycans and glycosaminoglycans (GAGs) associated with the early events of overuse attest a major matrix remodeling and chondrogenic differentiation of tendon cells. We identified the main metalloproteinases (MMPs) and their inhibitors (TIMPs) that may be involved in this remodeling. Our results further suggest that the initial mechanisms linked to the observed matrix changes are due to local mediators release by tenocytes rather than an inflammatory process. Finally, we attempted to correlate molecular changes observed during overuse with the severity of the tendinopathy diagnosed in humans. We have shown a relationship between the amount of GAGs and the pathological score (VISA score) on human patellar tendons.This study improved our knowledge of the early pathological events of the supraspinatus tendon. However, more remains to be done for characterizing the early stages of tendinopathy especially to clarify the biomechanical context up-stream.

Due au champignon Aspergillus fumigatus, l’aspergillose pulmonaire invasive représente une grave menace pour les individus souffrant d’immunodépression sévère. En parallèle d’un diagnostic manquant de spécificité, les traitements actuels présentent une forte toxicité. Ces travaux se sont dans un premier temps intéressés au développement d’anticorps thérapeutiques dirigés contre les protéines pariétales Chitin ring formation du champignon. Le ciblage de ces protéines impliquées dans la croissance fongique a permis la mise en évidence d’effets modérés in vitro, et ont induit, in vivo, un recrutement significatif de cellules immunitaires impliquées dans la défense anti-aspergillaire. Dans un second temps, ces travaux se sont intéressés au ciblage du microenvironnement et de la réponse de l’hôte au cours de l’aspergillose, afin de mieux comprendre les processus physiopathologiques induits au cours de la maladie, et de permettre l’identification de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques. L’utilisation de la spectrométrie de masse iTRAQ®, chez des rats et des manchots, a permis la mise en évidence de plusieurs voies de signalisation surreprésentées. Ces travaux se sont également intéressés à la caractérisation immunologique d’un modèle rat d’API. En plus de la mise en évidence des effets du champignon sur le recrutement de certaines populations de cellules immunitaires, l’utilisation de l’iTRAQ® a permis la mise en évidence de la surexpression de l’interleukine-33 et de son récepteur ST2 au cours de la maladie. Ces travaux ouvrent d’intéressantes perspectives dans la mise en place de nouveaux traitements contre l’API. / Caused by the fungus Aspergillus fumigatus, invasive pulmonary aspergillosis is a serious threat for individuals suffering from severe immunosuppression. In parallel of a diagnosis lacking specificity, current treatments present a high toxicity. This work first focused on the development of therapeutic antibodies directed against cell wall proteins Chitin ring formation of the fungus. Targeting of these proteins involved in fungal growth highlighted moderate effects in vitro, and induced, in vivo, a significant recruitment of immune cells involved in anti-aspergillary defense. In a second time, this work focused on targeting the microenvironment and the host response during aspergillosis, in order to better understand pathophysiological processes induced during the disease, and allow the identification of new biomarkers and therapeutic targets. Use of iTRAQ® mass spectrometry in rat and penguins allowed the identification of several overrepresented signaling pathways. This work also focused on the immune characterization of a rat model of IPA. In addition of highlighting the effects of the fungus in the recruitment of some immune cell populations, use of iTRAQ® exhibited an overexpression of interleukin-33 and its receptor ST2 during the disease. Overall, this work is bringing interesting insights in the establishment of new treatments against IPA.

Le développement des anticorps monoclonaux thérapeutiques est en plein essor notamment à cause de leur bénéfice important pour le traitement des cancers. Cependant, à l’heure actuelle, aucun anticorps monoclonal sur le marché ou en phase III ne cible de RCPGs, en dépit de l’implication grandissante de ces récepteurs dans la carcinogenèse. Parmi les RCPGs les plus pertinents pour l’oncologie, souvent cités dans la littérature et dont certains inhibiteurs chimiques sont en phase clinique avancée, on trouve les deux sous-types de récepteurs des endothélines ETAR et ETBR. Dans ce contexte, mon projet de thèse a consisté à produire des anticorps monoclonaux capables de lier spécifiquement les récepteurs des endothélines, puis à les caractériser dans le but d’évaluer leur potentiel antitumoral. Grâce à une stratégie d’immunisation génique, un ensemble de 27 anticorps monoclonaux, tous spécifiques de la forme native d’ETBR, a été obtenu. Un de ces anticorps, nommé rendomab-B1, a fait l’objet d’une caractérisation précise et s’est révélé être un puissant inhibiteur allostérique d’ETBR. De plus, cette propriété antagoniste a permis de bloquer l’action autocrine antiapoptotique de l’ET-1 sur des cellules endothéliales vasculaires, suggérant ainsi que le rendomab-B1 pourrait être utilisé comme agent thérapeutique afin d’inhiber les effets tumorigènes liés à la suractivation de l’axe ET1/ETBR au niveau de l’endothélium vasculaire tumoral. Par ailleurs, le rendomab-B1 a également été testé sur des lignées de mélanomes humains ; l’absence de fixation de l’anticorps malgré la présence de récepteurs ETB fonctionnels à la surface de ces cellules suggère l’existence d’une forme moléculaire atypique du récepteur, potentiellement spécifique aux mélanomes. A la lumière de ces résultats, le rendomab-B1 apparaît comme un outil prometteur, à la fois pour l’étude structurale et fonctionnelle d’ETBR, mais aussi pour une éventuelle thérapie anticancéreuse. Enfin, les 26 autres anticorps monoclonaux anti-ETBR, actuellement en cours de caractérisation, constituent également des molécules potentiellement intéressantes pour un usage fondamental ou thérapeutique impliquant ETBR. Pour conclure, ces travaux ont démontré l’intérêt de la méthode d’immunisation génique pour la production d’anticorps monoclonaux anti-RCPGs à visée thérapeutique. / For a decade, monoclonal antibodies have become increasingly important for the biotherapeutic management of cancer. However, none of the monoclonal antibodies currently on the market or in late stage clinical trial do target a G-protein coupled receptor in spite of the emerging role of these receptors in tumor progression. Among the therapeutically relevant GPCRs for oncology, the endothelin receptors (ETAR and ETBR) are particularly attractive considering their overexpression in a wide range of tumors and their involvement in various stages of tumorigenesis. In this context, my PhD project consisted in producing and characterizing monoclonal antibodies directed against endothelin receptors with a view to use them as anti-tumor agents. Using an original DNA immunization strategy, we produced a panel of 27 monoclonal antibodies which selectively recognized ETBR expressed at the surface of transfected cells. One of these antibodies, named rendomab-B1, was extensively characterized and proved to be a potent allosteric antagonist of ETBR. Moreover, rendomab-B1 was able to disrupt the autocrine ET1-mediated survival loop on vascular endothelial cells, suggesting that this antibody could be used to prevent the pro-tumorigenic effect due to ET-1 and ETBR upregulation in the tumor-surrounding endothelium. Furthermore, rendomab-B1 binding onto ETBR was also assessed on melanoma cell lines and revealed that a tumor-specific form of ETBR may exist, as illustrated by the poor fixation of rendomab-B1 on these cells in spite of the presence of functional ETB receptors. Together, these results present rendomab-B1 as promising agent, not only for the structural and functional study of ETBR, but also for its therapeutic modulation in the case of cancer for instance. Finally, the other 26 monoclonal antibodies, whose characterization is still ongoing, also constitute potential tools for fundamental or therapeutic applications involving ETBR. To conclude, this work has highlighted the relevance of the DNA immunization approach to generate monoclonal antibodies against the native form of GPCRs.

Les anticorps monoclonaux représentent aujourd’hui un outil de choix en thérapeutique et en diagnostic. Les anticorps thérapeutiques sont des biomédicaments en plein essor depuis les années 1970 et représentent 10% du marché des produits pharmaceutiques. Les anticorps monoclonaux sont utilisés dans divers domaines : en cancérologie, pour lutter contre les maladies auto-immunes ou en infectiologie. Le nombre des anticorps monoclonaux en développement ne cesse d’augmenter. Les premiers anticorps monoclonaux utilisés en thérapie étaient d’origine murine et leur administration à l’Homme est susceptible de déclencher des effets secondaires. De nouveaux anticorps visant à limiter voir faire disparaitre ces effets indésirables tels que d’abord les anticorps chimériques, puis les anticorps humanisés et enfin les anticorps totalement humains ont été développés. 9 anticorps totalement humains sont actuellement sur le marché et d’autres sont en cours de développement. Le phage display, les souris transgéniques et l’utilisation de lymphocytes B humains sont les trois stratégies mises en œuvre pour produire des anticorps totalement humains. L’utilisation des lymphocytes B humains, peu étudiée à cause d’un faible rendement et de problèmes de stabilité, a connu ces dernières années un regain d’intérêt grâce à l’immortalisation virale par le virus Epstein-Barr et à la découverte de myélomes humains. Dans ce contexte, l’objectif de mon projet de thèse a été la production d’anticorps monoclonaux humains à partir de lymphocytes B humains. Pour ce faire, deux approches basées sur l’immortalisation virale par le virus Epstein-Barr couplée ou non à une immortalisation cellulaire par des myélomes ont été mises en œuvre. La première approche utilise des lymphocytes B mémoires isolés de sang périphérique de donneurs infectés ou vaccinés. L’entérotoxine B de Staphylococcus aureus (SEB) a été utilisée comme modèle.La deuxième approche implique une immunisation in vitro de lymphocytes B naïfs extraits de sang périphérique. Cette stratégie pourrait permettre la production d’anticorps humains contre des antigènes pour lesquels il n’existe pas de donneurs infectés ou vaccinés. Deux modèles, le peptide N-terminal de la neurotoxine A de Clostridium Botulinium A (BoNT/A) et la protéine de fusion ZZTat101, comportant le domaine ZZ de Staphylococcus aureus lié covalemment à la protéine transactivatrice Tat du virus de l’immunodéficience humaine VIH-1, ont été employés. Nous avons réussi à obtenir des IgMs dirigés contre la neurotoxine Clostridium Botulinium A, ainsi que des IgMs (et peut-être des IgGs) dirigés contre la protéine Tat. L’immortalisation par Epstein-Barr, nous a permis d’isoler 7 lignées de lymphocytes immortalisés sécrétant des anticorps IgMs anti-TBA-Nter humains. L’immunisation in vitro produisant essentiellement des IgMs, la possible production d’IgGs après stimulation par la protéine ZZTat101 se révèle un résultat très intéressant. Nous avons montré que la production d’anticorps par ZZTat101 impliquait les 7 cystéines, la région 22-57 et la liaison aux héparanes sulfates de Tat. / The number of monoclonal antibodies used as drug or under clinical investigation increases rapidly. The first murine monoclonal antibodies (mAbs) used in therapy induces human anti-mouse antibodies (HAMAs) when administered to patients. Such HAMAs hamper the therapeutic efficacy of mAbs and induce side effects. To limit these effects, new antibodies were developed during the, last 30 years. Chimeric, humanized and fully human antibodies were engineered. The use of human monoclonal antibodies (hAbs) appears ideal to solve the problem of HAMAs. Nowadays 9 fully human antibodies are available and others are evaluated in clinical trials or currently investigated in research labs. Three methods exist to produce fully human antibodies: the phage display, the transgenic mice and the use of human B lymphocytes. The majority of fully human antibodies resulted from the phage display and the transgenic mice methods. The use of human B lymphocytes is less investigated due to a poor yield and stability problems. These last years, the immortalization process, thanks to the involvement of the Epstein-Barr virus and human myeloma, induced a rise of interest for human B lymphocytes. In this context we decided to develop fully human monoclonal antibodies using human B lymphocytes through immortalization using the Epstein-Barr virus followed or not by an immortalization with a human/mouse heteromyeloma HM. The first approach is based on hAbs production from peripheral blood memory B lymphocytes isolated from infected or vaccinated donors. The Staphylococcus aureus enterotoxine B (SEB) was used as a model. Memory B lymphocytes were purified and cultured in the presence of Epstein-Barr virus (EBV). The transformation of memory B lymphocytes by EBV allowed the generation of immortalized B lymphocytes lines producing IgGs antibodies directed against SEB. We succeeded in isolating 6 EBV-immortalized memory B lymphocytes lines secreting anti-SEB IgGs antibodies. After many attempts to immortalize EBV immortalized memory B lymphocytes lines secreting anti-SEB antibodies with myeloma, the fusion of a EBV immortalized memory B lymphocytes with the human/mouse heteromyeloma HM led to an hybridoma. Unfortunately this hybridoma has rapidly lost its capacity to secrete d’IgGs anti-SEB. In the second approach the hAbs production implies the in vitro immunization of peripheral blood naïve lymphocytes. This strategy could allow the hAbs production against antigens for which no infected or vaccinated donors may be available. The Clostridium Botulinum neurotoxin A (BoNT/A), the most powerful toxin, and its N-terminal peptide (TBA-Nter) or the fusion protein ZZTat101 were used as models. ZZTat101 is a fusion between the ZZ domain of Staphylococcus aureus and the Tat protein of the human immunodeficiency virus HIV-1. Monocytes, B lymphocytes and T lymphocytes were isolated from human PBMC depleted of Natural killer. These cells were tools to develop efficient in vitro immunization protocols. IgMs directed against TBA-Nter and also IgMs (and possibly IgGs) directed against Tat were obtained. The use of the Epstein-Barr virus induced 7 EBV immortalized lines secreting anti-TBA-Nter IgMs antibodies. Unfortunately, after fusion with the heteromyeloma HM no hybridoma was isolated against TBA-Nter and Tat. The ZZTat101 mechanism involved on humoral response was studied, showing that the 7 cysteines, the region 22-57 and the ability of Tat to bind heparane sulfate are necessary to trigger the humoral response.

Lié aux diverses formes de spiritualité contemporaine, le néo-chamanisme offre à ceux qui y adhèrent un parcours de spécialisation basé sur des techniques d’apprentissage thérapeutique pratiquées dans le cadre de séminaires animés par un néo-chaman. Cette thèse porte sur le néo-chamanisme en tant que phénomène culturel à visée thérapeutique lié aux diverses formes de spiritualité contemporaine. La partie ethnographique, fondée sur un double terrain, en France et en Italie, a permis d’identifier dans les deux pays un fonctionnement similaire organisé autour de cinq éléments qui caractérisent cette pratique. La fascination envers un ailleurs exotique, les références à des cosmologies indigènes, la quête du bien- être et de la guérison individuelle, la sacralisation de la nature, une relation directe avec le néo-chaman, et un mécanisme de dédoublement réflexif des participants, tels sont les principes constitutifs de cette pratique. La thèse s’appuie sur trois axes: les modalités de diffusion des pratiques, la construction de la crédibilité des néo-chamans, et l’efficacité thérapeutique mise en œuvre dans le cadre des séminaires. Le premier axe montre comment les pratiques se diffusent à travers des réseaux créés autour de librairies, de festivals et de formes de tourisme spirituel. Dans ce contexte, la crédibilité que les spécialistes parviennent à obtenir auprès de leur public s’établit grâce à une mise en récit autobiographique de leur position au sein de ces réseaux, notamment de leur rapport immédiat avec des figures fondatrices. Enfin, les relations rituelles que les participants établissent avec les différentes entités du panthéon néo- chamanique médiatisent la rencontre avec soi-même et la création d’un lien avec une nature extérieure et en même temps avec une nature intime, envisagée comme résidant à l’intérieur de chacun. / This thesis investigates neo-shamanism, a cultural phenomenon with therapeutic purposes tied to different forms of contemporary spirituality. In addition to healing, the Neo-shamanistic practices being studied also offer adherents a specialized apprenticeship in the techniques as implemented during the seminars led by the neo-shaman. The ethnography, conducted in both France and Italy, finds similarities among the two countries which can be organized around five different elements that characterize such practice; a fascination with an ‘exotic elsewhere’, reference to indigenous cosmologies, a quest for well-being and individual healing, the sacralization of nature, a direct relationship with the neo-shaman and a twofold reflexivity of participants. The thesis highlights three elements; the spreading of the practices, the credibility of the neo-shaman and the therapeutic efficacy achieved during the seminars. The first element shows how practices spread via bookstores, festivals and forms of spiritual tourism. The analysis then demonstrates how the specialists earn credibility from their audiences. The third element of the thesis deals with the ritual relationships that the participants establish with the entities populating the neo-shamanic pantheon. These relationships with different entities mediate a therapeutic encounter with oneself while also constructing a bond with the outer and intimate nature thought to reside within all humanity.

Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) sont le 5ème cancer le plus commun dans le monde et représentent 780'000 cas nouveaux par an. Malgré des recherches de nouveaux protocoles thérapeutiques la survie à 5 ans des patients n'a pas été significativement améliorée lors des trois dernières décennies. L'utilisation de marqueurs pronostiques individuels est insuffisante à ce jour et les grade histopronostique de la tumeur (TNM, index de différenciation) est à ce jour le seul indicateur pronostique avancé. De manière à générer une collection aussi exhaustive que possible de gènes différentiellement exprimés dans les tumeurs VADS, nous avons analysé le transcriptome de tumeurs hypopharyngées de stade précoce et de stade plus avancé, présentant ou non une propension à la métastase. Nous avons comparé l'expression des gènes pour les tissus tumoraux ainsi que les tissus normaux issus du même patient. La technique du Differential Display (DD), entreprise à grande échelle (56 amorces arbitraires) nous a permis d'isoler une collection de 1'200 gènes potentiellement différentiellement exprimés dans les tumeurs. Un sous-groupe de 70 gènes a été mise en évidence comme différentiellement exprimé avec une sonde complexe (Lemaire et al., 2003). L'étude de la valeur pronostique de l'ensemble de notre collection DD est en cours sur une cinquantaine de patients. La technique du DD a été utilisée de manière à isoler des gènes indépendamment de leur niveau absolu d'expression, afin d'isoler des gènes inconnus ou des gènes-clés, régulateurs exprimés à faible niveau. La technique des puces à ADN Affymetrix (Cromer et al., 2003) a été utilisée de manière à effectuer un criblage supplémentaire essentiellement orienté sur le criblage des gènes connus, pouvant posséder une valeur pronostique. ExonHit Therapeutics SA a mis en oeuvre la technique brevetée DATAS de façon à isoler les transcrits de l'épissage alternatif exprimés dans les tumeurs de différents types tumoraux. La caractérisation de l'expression de 4 gènes favoris (1 sous exprimé et 3 surexprimés dans les tumeurs) a été entreprise par diverses techniques (Virtual Northern blot, Northern blot, PCR, immunocytochimie, hybridation in situ et immunohistochimie). Les séquences codantes de ces gènes ont été clonées dans des vecteurs d'expression pour une caractérisation fonctionnelle par transfection en orientation sens et antisens avec les techniques de FACS, des tests de clonogénicité, et de Western blot. L'étude de ces gènes est poursuivie dans le but d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Les anticorps monoclonaux représentent aujourd'hui un outil de choix en thérapeutique et en diagnostic. Les anticorps thérapeutiques sont des biomédicaments en plein essor depuis les années 1970 et représentent 10% du marché des produits pharmaceutiques. Les anticorps monoclonaux sont utilisés dans divers domaines : en cancérologie, pour lutter contre les maladies auto-immunes ou en infectiologie. Le nombre des anticorps monoclonaux en développement ne cesse d'augmenter. Les premiers anticorps monoclonaux utilisés en thérapie étaient d'origine murine et leur administration à l'Homme est susceptible de déclencher des effets secondaires. De nouveaux anticorps visant à limiter voir faire disparaitre ces effets indésirables tels que d'abord les anticorps chimériques, puis les anticorps humanisés et enfin les anticorps totalement humains ont été développés. 9 anticorps totalement humains sont actuellement sur le marché et d'autres sont en cours de développement. Le phage display, les souris transgéniques et l'utilisation de lymphocytes B humains sont les trois stratégies mises en œuvre pour produire des anticorps totalement humains. L'utilisation des lymphocytes B humains, peu étudiée à cause d'un faible rendement et de problèmes de stabilité, a connu ces dernières années un regain d'intérêt grâce à l'immortalisation virale par le virus Epstein-Barr et à la découverte de myélomes humains. Dans ce contexte, l'objectif de mon projet de thèse a été la production d'anticorps monoclonaux humains à partir de lymphocytes B humains. Pour ce faire, deux approches basées sur l'immortalisation virale par le virus Epstein-Barr couplée ou non à une immortalisation cellulaire par des myélomes ont été mises en œuvre. La première approche utilise des lymphocytes B mémoires isolés de sang périphérique de donneurs infectés ou vaccinés. L'entérotoxine B de Staphylococcus aureus (SEB) a été utilisée comme modèle.La deuxième approche implique une immunisation in vitro de lymphocytes B naïfs extraits de sang périphérique. Cette stratégie pourrait permettre la production d'anticorps humains contre des antigènes pour lesquels il n'existe pas de donneurs infectés ou vaccinés. Deux modèles, le peptide N-terminal de la neurotoxine A de Clostridium Botulinium A (BoNT/A) et la protéine de fusion ZZTat101, comportant le domaine ZZ de Staphylococcus aureus lié covalemment à la protéine transactivatrice Tat du virus de l'immunodéficience humaine VIH-1, ont été employés. Nous avons réussi à obtenir des IgMs dirigés contre la neurotoxine Clostridium Botulinium A, ainsi que des IgMs (et peut-être des IgGs) dirigés contre la protéine Tat. L'immortalisation par Epstein-Barr, nous a permis d'isoler 7 lignées de lymphocytes immortalisés sécrétant des anticorps IgMs anti-TBA-Nter humains. L'immunisation in vitro produisant essentiellement des IgMs, la possible production d'IgGs après stimulation par la protéine ZZTat101 se révèle un résultat très intéressant. Nous avons montré que la production d'anticorps par ZZTat101 impliquait les 7 cystéines, la région 22-57 et la liaison aux héparanes sulfates de Tat.

Les antigènes exprimés sur les cellules cancéreuses peuvent être ciblées par des anticorps monoclonaux thérapeutiques (mAbs) capables, d'induire une réduction de la masse tumorale. Dans la plupart des cas, la fixation des mAbs à la surface des cellules tumorales induit, par la portion Fc, le recrutement de cellules phagocytaires et cytotoxiques qui expriment des récepteurs pour la pour la portion Fc des IgG (RFcy). Chez l'homme et chez la souris plusieurs RFcy existent et ont différentes fonctions et expression à la surface des cellules hématopoïétiques. En revanche, lequel parmi les multiples RFcy est responsable pour l'activité thérapeutique des anticorps monoclonaux n'est pas connu, ni quelle population cellulaire qui les exprime est responsable de la destruction des cellules tumorales. Au cours de ma thèse j'ai développé deux modèles d'immunothérapie à base d'anticorps monoclonaux chez la souris : un modèle syngenique (Melanome B16) et un modèle xenogenique (Cancer du sein humain BT474). Dans ces modèles, l'injection de l'anticorps murin TA99 qui reconnaît la protéine gp75 exprimée par les cellules tumorales B16, d'une part, et l'injection de l'anticorps humanisé Trastuzumab qui reconnaît le récepteur HER2 exprimé par les cellules BT474, d'autre part, induit une réduction de la masse tumorale. En utilisant ces deux modèles j'ai identifié des récepteurs murins (RFcyI/RFcyIII) et humains (RFcyI/RFcyIIA) responsables de l'activité anti tumorale de ces anticorps. De plus, j'ai identifié les neutrophiles comme population cellulaire responsable de la destruction des cellules tumorales en présence des anticorps thérapeutiques.