La douleur sociale est une forme de douleur non physique dérivant de la perception de l'exclusion sociale. L'importance de la compréhension de ses modulations comportementales et neuronales est fondamentale, car ses conséquences sur le long terme peuvent être très néfastes. Dans ce travail de thèse, j'ai exploré ces aspects à travers une étude comportementale à l‟aide d‟enregistrements par SCR (Skin Conductance Recording), et trois études en iEEG (électro-encéphalographie intracrânienne) chez des patients épileptiques. La première étude comportementale a exploré la direction dans laquelle l'exclusion sociale est influencée par une récompense et ses réactions sur le long terme. Ainsi, la récompense monétaire altère l'équilibre social et augmente l‟activité électrodermale. La personne ayant été exclue met alors en oeuvre des mécanismes de vengeance en défavorisant la personne qui l‟a exclue précédemment. Les études en iEEG ont été une fenêtre unique d'exploration du cerveau lors de différentes types de modulation de l'exclusion. Dans la première étude en iEEG, nous avons observé que la douleur sociale produit une activation des oscillations thêta (3-7 Hz), lors de d'exclusion, dans l'insula, l'ACC, le cortex préfrontal et le gyrus fusiforme. La deuxième étude iEEG s'est intéressée aux modulations produites par la douleur sociale dans BA 19 et BA 17 présentant des P1 d'amplitude majeure lors de l'observation des photos du joueur qui exclut. La troisième étude en iEEG a exploré la réponse neuronale de l'influence d'une variable monétaire lors de l'exclusion. Nos résultats démontrent que l'insula postérieure présente une activation thêta indépendante du fait que l'exclusion soit positive (exclusion et gain d'argent) ou encore négative (exclusion et perte d'argent), à la différence de l'insula antérieure, active seulement lors d'une exclusion négative / Pain is a form of social non-physical pain arising from the perception of social exclusion. The importance of understanding its behavioral and neuronal modulations has a critical value, since its long lasting consequences can be extremely harmful. In this thesis I firstly explored these issues through a behavioral SCR study (Skin Conductance Recording), and successively through three iEEG studies in patients with epilepsy (intracranial EEG). The SCR study explored the direction in which social exclusion is influenced by a reward and its long lasting reactions. Money affects social equilibrium and increases the SCR pics. The excluded individual implements revenge attitudes toward the person who excluded in a previuous interaction. The iEEG studies were a unique window for exploring the brain during different types of social pain modulations. In the first iEEG study, we found that social pain produced activation of theta oscillations (3-7 Hz) during exclusion in the insula, in the ACC, in the prefrontal cortex and in the fusiform face area. The second iEEG study wanted to explore deeply the primitive modulations produced by social pain in visual area. We found in BA 19 and BA 17 greater P1 peak amplitude during excluder pictures presentation. The third iEEG study investigated the neuronal modulations produced by a monetary reward during social pain. These results demonstrated that the posterior insula has a theta activation independent of whether the exclusion is positive (excluded but gaining money) or more negative (excluded but losing money), whereas the anterior insula, has a theta activation only during a negative exclusion

Les processus d'apprentissage et de mémoire sont contrôlés par des circuits et éléments neuronaux spécifiques. De nombreuses études ont récemment mis en évidence que les circuits corticaux jouent un rôle important dans la régulation des comportements de peur, cependant, leurs caractéristiques anatomiques et fonctionnelles restent encore largement inconnues. Au cours de ma thèse, en utilisant des enregistrements unitaires et des approches optogénétiques chez la souris libre de se comporter, nous avons pu montrer que les interneurones inhibiteurs du cortex auditif et du cortex préfrontal médian forment un microcircuit désinhibiteur permettant respectivement l'acquisition et l'expression de la mémoire de peur conditionnée. Dans les deux cas, les interneurones parvalbuminergiques constituent l'élément central du circuit et sont inhibés de façon phasique. D’un point de vue fonctionnel, nous avons démontré que cette inhibition était associée à la désinhibition des neurones pyramidaux par un mécanisme de réduction de l'inhibition continue exercée par les interneurones parvalbuminergiques. Ainsi, les interneurones parvalbuminergiques peuvent contrôler temporellement l'excitabilité des neurones pyramidaux. En particulier, nous avons montré que l'acquisition de la mémoire de peur conditionnée dépend du recrutement d'un microcircuit désinhibiteur localisé dans le cortex auditif. En effet, au cours du conditionnement de peur, la présentation du choc électrique induit l'inhibition des interneurones parvalbuminergiques, ce qui a pour conséquence de désinhiber les neurones pyramidaux du cortex auditif et de permettre l’apprentissage du conditionnement de peur. Dans leur ensemble, ces données suggèrent que la désinhibition est un mécanisme important dans l'apprentissage et le traitement de l'information dans les circuits corticaux. Dans un second temps, nous avons montré que l'expression de la peur conditionnée requière l'inhibition phasique des interneurones parvalbuminergiques du cortex préfrontal médian. En effet, leur inhibition désinhibe les cellules pyramidales préfrontales et synchronise leur activité en réinitialisant les oscillations thêta locales. Ces résultats mettent en évidence deux mécanismes neuronaux complémentaires induits par les interneurones parvalbuminergiques qui coordonnent et organisent avec précision l’activité neuronale des neurones pyramidaux du cortex préfrontal pour contrôler l'expression de la peur conditionnée. Ensemble, nos données montrent que la désinhibition joue un rôle important dans les comportements de peur en permettant l’association entre des informations comportementalement pertinentes, en sélectionnant les éléments spécifiques du circuit et en orchestrant l'activité neuronale des cellules pyramidales. / Learning and memory processes are controlled by specific neuronal circuits and elements. Numerous recent reports highlighted the important role of cortical circuits in the regulation of fear behaviour, however, the anatomical and functional characteristics of their neuronal components remain largely unknown. During my thesis, we used single unit recordings and optogenetic manipulations of specific neuronal elements in behaving mice, to show that both the auditory cortex and the medial prefrontal cortex contain a disinhibitory microcircuit required respectively for the acquisition and the expression of conditioned fear memory. In both cases, parvalbumin-expressing interneurons constitute the central element of the circuit and are phasically inhibited during the presentation of the conditioned tone. From a functional point of view, we demonstrated that this inhibition induced the disinhibition of cortical pyramidal neurons by releasing the ongoing perisomatic inhibition mediated by parvalbumin-expressing interneurons onto pyramidal neurons. Thereby, this disinhibition allows the precise temporal regulation of pyramidal neurons excitability. In particular, we showed that the acquisition of associative fear memories depend on the recruitment of a disinhibitory microcircuit in the auditory cortex. Fear-conditioning-associated disinhibition in auditory cortex is driven by foot-shock-mediated inhibition of parvalbumin-expressing interneurons. Importantly, pharmacological or optogenetic blockade of pyramidal neuron disinhibition abolishes fear learning. Together, these data suggest that disinhibition is an important mechanism underlying learning and information processing in cortical circuits. Secondly, in the medial prefrontal cortex, we demonstrated that expression of fear behaviour is causally related to the phasic inhibition of prefrontal parvalbumin-expressing interneurons. Inhibition of parvalbumin-expressing interneuron activity disinhibits prefrontal pyramidal neurons and synchronizes their firing by resetting local theta oscillations, leading to fear expression. These results identify two complementary neuronal mechanisms both mediated by prefrontal parvalbumin-expressing interneurons that precisely coordinate and enhance the neuronal efficiency of prefrontal pyramidal neurons to drive fear expression. Together these data highlighted the important role played by neuronal disinhibition in fear behaviour by binding behavioural relevant information, selecting specific circuit elements and orchestrating pyramidal neurons activity.

Cette thèse est consacrée à l'étude d'une conjecture de Lang et Silverman de minoration de la hauteur de Néron-Tate sur les variétés abéliennes sur les corps de nombres. Le premier chapitre décrit le matériel nécessaire à l'étude des chapitres suivants et fixe les notations et normalisations. On montre dans le second chapitre que la conjecture est vraie pour certaines classes de variétés abéliennes de dimension 2, en particulier pour les jacobiennes ayant potentiellement bonne réduction et restant loin des produits de courbes elliptiques dans l'espace de modules. Le second chapitre renferme aussi des corollaires allant dans la direction de la conjecture de borne uniforme sur la torsion et de majoration uniforme du nombre de points rationnels d'une courbe de genre 2. Le troisième chapitre généralise les résultats de minoration du second chapitre aux jacobiennes de courbes hyperelliptiques de genre g supérieur ou égal à 2. Le quatrième chapitre contient une étude de la restriction des scalaires à la Weil et une étude asymptotique de la hauteur des points de Heegner sur les jacobiennes de courbes modulaires. Le cinquième chapitre est une annexe contenant des formules explicites utiles pour la dimension 2 et un paragraphe sur un raisonnement par isogénies.

Périodes et ``quasi-périodes'' (aussi appelées, resp., périodes de première et deuxième espèce) d'une variété abélienne $A$ définie sur un sous-corps de $\CC$ s'obtiennent par intégration, le long des chemins fermés sur $A(\CC)$, des différentielles rationnelles sur $A$, méromorphes et sans résidus de sorte que ces intégrales soient bien définies; les premières sont obtenues en se restreignant aux différentielles régulières. Au premier chapitre de la thèse, la ``méthode modulaire'' de Barré, Diaz, Gramain, Philibert et Nesterenko est utilisée et quelque peu raffinée pour obtenir notamment une mesure d'approximation algébrique du quotient d'une période d'une courbe elliptique définie sur $\bar\QQ$ par sa quasi-période associée; ceci améliore un résultat récent de N. Saradha, en lui faisant presque contenir celui obtenu en 1980 par Reyssat avec la ``méthode elliptique''. Puis, dans la deuxième partie, nous étudions diverses extensions possibles des théorèmes de Chudnovsky (des années 70) sur l'indépendance algébrique de quasi-périodes de courbes elliptiques; ceci inclut des extensions aux variétés abéliennes de dimension quelconque, ainsi que des résultats d'approximation (algébrique) simultanée précisant les assertions d'indépendance algébrique. Au coeur des deux parties, bien que celles-ci soient par ailleurs très différentes, se trouve une astuce suggérée par Chudnovsky au début des années 80, consistant à faire apparaître et exploiter des propriétés de ``G-fonctions'' (ou ``condition d'Eisenstein'' de Polya et Szegö) dans les estimations arithmétiques de la preuve de transcendance; pour ce faire on utilise, dans la deuxième partie, des généralisations en plusieurs variables du théorème d'Eisenstein et de la fonction sigma de Weierstrass qui avaient servi à Chudnovsky, et dans la première, les liens entre les fonctions modulaires (thêta notamment) et hypergéométriques.

Depuis plusieurs années le LAAS-CNRS travaille sur la problématique de la détection de la baisse de vigilance d'un conducteur d'automobile à partir de l'analyse du mode de conduite, afin de réduire le grand nombre des accidents routiers. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés de dégager une mesure référante de l'hypovigilance qui permettrait, par comparaison, de valider le système de mesure embarqué associant des mesures comportementales. Cette thèse a porté sur l'analyse automatique des signaux physiologiques (EEG, EOG) permettant de caractériser la somnolence; et s'est inscrit dans le cadre du projet européen SENSATION. Ce travail s'articule en 2 parties. La première est dédiée à l'analyse des EEG et commence par une présentation de la forme d'onde des signaux à analyser et des phénomènes représentatifs de la somnolence, puis des techniques d'analyse susceptibles de répondre au problème posé : transformé de Fourier, décomposition en Ondelettes, transformation de Hilbert Huang; Pour la suite de l'étude, nous avons sélectionnée la transformation de Hilbert-Huang. La précision de cette méthode sera étudier qualitativement, avant de présenter l'algorithme développé et les premiers résultats obtenus sur des signaux réels. Les conclusions de l'analyse de la précision nous ont amené à modifier l'algorithme proposé par Huang en normalisant les composantes fournies par la transformation de Huang sur l'ensemble de la fenêtre d'analyse avant application de la transformation de Hilbert. La deuxième partie de la thèse est donc consacrée à la localisation et la caractérisation des clignements des yeux dans l'EOG. Avant de présenter l'algorithme développé, nous décrivons le signal étudié et le modèle de clignement proposé. Nous comparons ensuite, sur une base de données constituée durant des expériences menées sur un simulateur de conduite, les résultats obtenus par notre algorithme à une analyse semi-automatique. Une fois la détection des clignements validée, nous com parons le degré de somnolence déterminé après mise en place des règles utilisées par les experts à l'analyse visuelle des signaux. Le bilan du travail réalisé et les perspectives d'amélioration des résultats concluront ce travail.

Les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent la mémoire et l’apprentissage chez les mammifères sont incomplètement compris. Le rythme thêta de l’hippocampe constitue l’état « en ligne » de cette structure qui est cruciale pour la mémoire déclarative. Dans la région CA1 de l’hippocampe, les interneurones inhibiteurs LM/RAD démontrent des oscillations de potentiel membranaire (OPM) intrinsèques qui pourraient se révéler importantes pour la génération du rythme thêta. Des travaux préliminaires ont suggéré que le courant K+ I(A) pourrait être impliqué dans la génération de ces oscillations. Néanmoins, peu de choses sont connues au sujet de l’identité des sous-unités protéiques principales et auxiliaires qui soutiennent le courant I(A) ainsi que l’ampleur de la contribution fonctionnelle de ce courant K+ dans les interneurones. Ainsi, cette thèse de doctorat démontre que le courant I(A) soutient la génération des OPM dans les interneurones LM/RAD et que des protéines Kv4.3 forment des canaux qui contribuent à ce courant. De plus, elle approfondit les connaissances sur les mécanismes qui régissent les interactions entre les sous-unités principales de canaux Kv4.3 et les protéines accessoires KChIP1. Finalement, elle révèle que la protéine KChIP1 module le courant I(A)-Kv4.3 natif et la fréquence de décharge des potentiels d’action dans les interneurones. Nos travaux contribuent à l’avancement des connaissances dans le domaine de la modulation de l’excitabilité des interneurones inhibiteurs de l’hippocampe et permettent ainsi de mieux saisir les mécanismes qui soutiennent la fonction de l’hippocampe et possiblement la mémoire chez les mammifères. / Cellular and molecular mechanisms underlying learning and memory in mammals are incompletely understood. The theta rhythm in the hippocampus constitutes the « on-line » state of this structure which is crucial for declarative memory. In the CA1 hippocampal area, LM/RAD inhibitory interneurons exhibit intrinsic membrane potential oscillations (MPOs) that could be important for the generation of theta rhythm. Preliminary work suggested that K+ current I(A) could be involved in the generation of these oscillations. Nevertheless, little is known about the identity of the principal and auxiliary protein subunits underlying I(A) current and the extent of the functional contribution of this K+ current in hippocampal interneurons. Thus, this Ph.D. thesis shows that I(A) current underlies MPO generation in LM/RAD interneurons and that Kv4.3 proteins form channels that contribute to this current. Also, it deepens the knowledge on the mechanism controlling the interactions between Kv4.3 channel-forming principal subunits and KChIP1 auxiliary proteins. Finally, it reveals that KChIP1 modulates native I(A)-Kv4.3 current and the action potential discharge frequency in interneurons. Our work takes part in advancing the knowledge on the field of modulation of excitability in hippocampal inhibitory interneurons and allows a better understanding of the mechanisms underlying the function of the hippocampus and possibly memory in mammals.

La mémoire épisodique, notre capacité de se rappeler des épisodes particuliers de notre vie, a été initialement définie chez l'homme en termes de l'information qu'elle contient, quel événement a eu lieu, où et dans quel contexte /quand s'est-il produit? La démonstration de l'existence de cette forme de mémoire chez l'animal a été réalisée chez le geais buissonnier. En effet, cet oiseau cacheur est capable de former une représentation mentale complexe du type de nourriture qu'il a caché, où et quand. Cette forme de mémoire qualifiée d' « episodic-like » a depuis une dizaine d'année été établie chez le rongeur. Au cours de ma thèse, j'ai suivi deux objectifs: valider un nouveau paradigme de mémoire épisodique chez le rat et l'utiliser pour étudier les circuits neuronaux qui sous-tendent cette forme particulière de mémoire. La première partie du manuscrit présente le développement et la validation d'un protocole original destiné à l'étude de la mémoire épisodique chez le rat. Lors de la conception de cette tâche, nous avons essayé de réduire au minimum la procédure d'entrainement des animaux afin de préserver l'essence même de la mémoire épisodique qui est la mémoire d'épisodes uniques. Pendant la tâche les rats ont été exposés à deux épisodes différents, au cours desquels des combinaisons uniques odeurs-place (information « quoi et où ») ont été présentées dans des contextes différents enrichis et multi-sensoriels (information « dans quel contexte »). Nous avons démontré que certains rats («ww») étaient capables de former des associations de mémoire (« episodic-like ») qui leur permettent de se souvenir de l'intégralité de l'épisode présenté après des délais courts (24h) et longs (24 jours) et dans différentes situations de rappel, tandis que d'autres («rest») ne se souvenaient que partiellement des informations présentes lors de l'épisode. Une approche pharmacologique réalisée lors de la validation de la tâche nous a permis de confirmer que l'hippocampe dorsal était nécessaire au rappel épisodique complet. Dans une version étendue du protocole dans laquelle des rats ont été exposés à deux épisodes supplémentaires, nous avons trouvé que l'expérience des épisodes préalablement acquis par les rats facilite l'encodage de nouveaux épisodes et que la mémoire de ces épisodes est plus stable. La deuxième partie de la thèse présente une première approche de l'étude des circuits neuronaux sous tendant la formation et la récupération de la mémoire épisodique. L'approche méthodologique utilisée est l'enregistrement multi-site de potentiels de champs locaux chez l'animal vigile. Le réseau de structures enregistrées inclut les aires sensorielles olfactives, des régions du cortex préfrontal médian et latéral ainsi que les régions dorsales et ventrales de l'hippocampe. Après avoir extrait des signaux le contenu fréquentiel dans deux bandes de fréquences (béta et théta), nous avons analysé les variations de puissance de l'activité oscillatoire dans ces bandes en utilisant des analyses en transformées de Hilbert et ondelette de Morlet. La période d'analyse est centrée sur l'échantillonnage de l'odeur, dernière information traitée avant que l'animal produise sa réponse comportementale. Les changements de puissance dans les deux bandes en réponse à l'odeur ont été comparés dans les différentes situations expérimentales pour les rats «ww» et les rats «rest». Les résultats obtenus montrent que le réseau de structures activées dans la bande béta en réponse à l'odeur est différent en fonction du profil de rappel des animaux (les rats du profil «ww» versus les rats «rest») à la fois en encodage et en situation de rappel. L'activité dans le réseau est également différente en fonction du type de réponse (hit versus rejet correct) / Episodic memory, our capacity to recollect particular life episodes, has been initially defined in terms of the information it contains, what kind of event, where and in which context/when did it take place. Pioneering studies on food-caching birds have demonstrated that animals are also able to form such complex memories, referred to as episodic-like memories in animals, however its modelling in rodents has proved challenging. The aim of this thesis was twofold: further development and validation in rats of a new episodic-like memory paradigm and study of neural circuits involved in formation and retrieval of this particular memory. The first part of the thesis presents the original behavioral paradigm developed in our group. In our task we tried to minimize training procedure in order to preserve the nature of episodic memory which is the memory for unique life episodes. Hereby rats were exposed to two different episodes, during which unique odor-place combinations (“what and where” information) were presented in different enriched multisensory contexts (“in which context” information). We found that some rats (“ww” group) were indeed able to form episodic-like memory associations which can be recalled after short (24 h) and long delays (24 days) in different experimental situations, while other animals (“rest” group) remembered only parts of the information contained in the initial episodes. Using pharmacological inactivation of dorsal hippocampus we have demonstrated that hippocampus is required specifically for retrieval of associated episodic-like memory information, but not for retrieval of single elements of the presented episodes in our task. In an extended version of the protocol in which rats were exposed to two additional episodes we found that previously acquired experience of the rats facilitates the encoding of new episodes and that the memory of these new episodes is more stable. The second part of the manuscript presents the first approach to study neural circuits involved in episodic-like memory encoding and retrieval in our task. Electrophysiological methodology was based on local field potential recordings obtained in parallel in several brain regions in behaving animals. The network of structures investigated included olfactory neocortical brain areas, brain regions in lateral and medial prefrontal cortex and the dorsal and ventral part of the hippocampus. The analysis was based on the estimation of magnitude of the oscillatory activity (described as power changes) in theta and beta frequency bands using Hilbert and Morlet wavelet transform for the analyses. The power analysis evolved around odor sampling event which constituted the last piece of information required for recollection of the whole episodic-like memory association. The odor-induced changes in power were compared between “ww” and “rest” animals in different experimental situations. We found that the network of activated brain regions in beta frequency band differed as a function of the memory profile of the rats (complete episodic-like memory recollection versus remembering partial information of the episodes) during both memory encoding as well as retrieval. We have also demonstrated that this active network changes when memory becomes consolidated (recent versus remote memory). Additionally we have shown that the activity in the network depends on the type of the response (hit versus correct rejection) given by the rat during memory encoding and retrieval. The network of brain regions that showed changes in theta power during memory formation and retrieval differed strongly from beta band network. In contrast to beta, the memory profile effect was much less prominent for theta band. However similarly to beta, there were also significant changes in network depending on the encoding session and the age of memory at test

La duplication de l'ADN au cours de la phase S est initiée à partir de l'activation de plusieurs dizaines de milliers d'origines de réplication. La mise en place des origines a lieu au cours de la phase G1 sous la forme de complexe de pré-réplication (pré-RC) et leur activation est orchestrée par un programme spatio-temporel. La régulation spatiale détermine les origines qui seront activées et la régulation temporelle, ou timing de réplication, détermine le moment de leur activation. En effet, toutes ces origines ne sont pas activées en même temps durant la phase S : certaines origines seront activées en début de phase S, d'autre en milieu, ou d'autre à la fin. Ce programme est établi en tout début de phase G1, au " point de décision du timing ". C'est un programme très robuste qui signe l'identité d'une cellule, son état de différenciation et le type cellulaire à laquelle elle appartient. Il a aussi été montré qu'il est altéré dans des situations pathologiques, en particulier le cancer, sans qu'on ne comprenne très bien les raisons mécanistiques. De manière générale, les mécanismes moléculaires qui régulent le timing de réplication sont méconnus. Le premier volet de ma thèse a permis l'identification d'un nouveau régulateur du timing de réplication : il s'agit de l'ADN polymérase spécialisée Thêta. Recrutée à la chromatine très tôt en phase G1, elle interagit avec des composants du pré-RC, et régule le recrutement des hélicases réplicatives à la chromatine. Enfin, sa déplétion ou sa surexpression entraîne une modification du timing de réplication à l'échelle du génome. Dans la deuxième partie de ma thèse, j'ai exploré les mécanismes qui régulent ce programme temporel d'activation des origines suite à un stress réplicatif. J'ai identifié un mécanisme de régulation transgénérationnel inédit : la modification du timing de réplication de domaines chromosomiques ayant subi un stress réplicatif au cycle cellulaire précédent. Des cellules-filles issues d'une cellule ayant subi des problèmes de réplication dans des domaines fragiles (riches en AT, et donc potentiellement structurés, et pauvres en origines) présentent un timing plus précoce de l'activation des origines au niveau de ces domaines. Ce nouveau processus biologique d'adaptation est particulièrement intéressant dans un contexte tumoral de haut stress réplicatif chronique car ce pourrait être un moyen pour la cellule tumorale de survivre à son propre stress réplicatif mais aussi aux thérapies antitumorales qui sont nombreuses à cibler la réplication de l'ADN. / DNA duplication in S phase starts from thousands of initiation sites called DNA replication origins. These replication origins are set in G1 as pre-replication complexes (pre-RC) and fired in S phase following a spatio-temporal program of activation. This program determines which origins will be fired and when. Indeed, all the origins are not fired in the same time and we can distinguish early, middle and late replication origins. This temporal regulation is called "replication timing" and is determined at the "timing decision point" (TDP) in early G1. It's a robust program, which participates to the definition of cell identity, in term of differentiation state or cell type. However, the precise molecular mechanisms involved are poorly understood. Defective timing program has been evidenced in pathological contexts, in particular in cancers, but the mechanisms of this deregulation remain unclear. In the first part of my PhD, I contributed to the discovery of a new regulator of the origin timing program: the specialized DNA polymerase Theta (Pol Theta). Pol Theta is loaded onto chromatin in early G1, coimmunoprecipitates with pre-RC components and modulates the recruitment of Mcm helicases at TDP. Moreover, depletion or overexpression of Pol Theta modifies the timing of replication at a fraction of chromosomal domains. The second part of my work aimed at exploring the mechanisms that regulates replication timing after a replicative stress. I identified a totally new transgenerational adaptive mechanism of DNA replication timing regulation: the modification of the timing of origin activation at chromosomal domains that have suffered from a replicative stress during the previous cell cycle. Daughter cells from a cell that has experienced replication stress at particular domains (late replicating domains, AT rich so they can form structured DNA, and poor in origin density) shows advanced origin activation within these regions. This new biological process in response to replicative stress could be of particular interest in the context of cancer since, tumor cells are characterized by high level of intrinsic chronic replicative stress. This new mechanism may favor cancer cell survival despite replication stress, particularly upon treatments with anti-tumor agents that target DNA.

Les modalités sensorielles ont un rôle essentiel dans la collecte des informations en provenance de l’environnement. En olfaction, l’échantillonnage actif des odeurs se fait via le flairage chez le rat (2-10 Hz). Chez l’animal qui se comporte, le flairage est un acte très dynamique, il varie en particulier en fréquence et en débit. Le flairage peut être modulé par des facteurs liés au stimulus, comme les propriétés physico-chimiques des odeurs ou leur concentration, ou par des facteurs plus « internes » comme l’attention, les émotions ou la motivation. Plusieurs auteurs ont également suggéré l’importance de la fréquence de flairage dans la performance. Dans une première partie de ma thèse, j’ai voulu caractériser l’impact d’un apprentissage olfactif sur la mise en place d’un pattern de flairage adapté à la discrimination. Pour cela, j’ai utilisé un système d’enregistrement de la respiration non invasif chez le rat (pléthysmographe) pendant que l’animal effectue une tâche de discrimination olfactive à double choix. Dans une seconde partie, j’ai cherché les corrélats neuronaux de l’acquisition de ce pattern de flairage en enregistrant simultanément l’activité respiratoire et les signaux neuronaux (potentiels de champ locaux) dans des aires olfactives, motrices et limbiques chez l’animal en comportement. J’ai cherché à caractériser les activités oscillatoires dans la bande bêta (15-30 Hz) et thêta (2-10 Hz). J’ai enfin discuté dans quelle mesure celles-ci pouvaient être reliées à l’apprentissage et/ou aux variations de l’activité respiratoire / Sensory modalities actively take part in collecting relevant information from the environment. In olfaction, active sampling amounts to sniffing in rodents (2-10 Hz). In behaving animals, sniffing is highly dynamic, notably in frequency and flow rate. Sniffing can be modulated by parameters related to the odorant stimulus, such as the physicochemical properties of the molecule or its concentration. It can also vary depending on “internal” parameters such as attention, emotions or motivation. Several studies highlighted the importance of the sniffing frequency in performance. First, I looked at the impact of olfactory learning on the acquisition of a specific sniffing pattern. For that purpose, I monitored sniffing activity in a non-invasive way, using a whole-body plethysmograph, on rats performing a two-alternative choice odor discrimination task. Second, I looked for neuronal correlates of the acquisition of such a sniffing pattern by simultaneously recording sniffing and neuronal activities (local field potentials) in olfactory, motor and limbic areas in behaving animals. I sought to characterize oscillatory activities in beta (15-30 Hz) and theta (2-10 Hz) ranges. I finally discussed to what extent they were related to learning and/or sniffing modulations

Introduction. Les animaux et les humains sont capables de moduler leur propre activité cérébrale, pourvu que leur soit donné un retour sensoriel en temps-réel de celle-ci. La gamme des activités contrôlables s’étend des rythmes oscillatoires, à la réponse hémodynamique , au taux de décharge des neurones ou même au signal calcique associé aux potentiels d’action. Le contrôle volontaire des activités neuronales, facilité par le plan expérimental d’un paradigme en boucle fermée, est au cœur de l’interaction corps-esprit et peut être utilisé pour adresser des questions philosophiques. Mais comme de nombreuses études l’ont démontré, les interfaces homme-machine sont aussi un outil puissant dans la réhabilitation motrice, la gestion de la douleur, la régulation des émotions, ou encore l’amélioration de la mémoire. Étant donné que la plupart des études a été conduite sur les sujets humains avec des techniques non-invasives, les mécanismes neurophysiologiques de l’autorégulation neuronale sont restés mal connus. L’objectif principal de ce travail était donc d’élaborer une description des principes physiologiques sous-tendant cette technique.Objectifs. D’après la théorie des oscillations neuronales à des multiples niveaux, la présente enquête était principalement définie par les questions suivantes : 1) Quels sont les marqueurs physiologiques du contrôle volontaire des activités neuronales? 2) Existe t-il des échelles spatiotemporelle plus facilement modulables que d’autres? 3) Les effets de l’entrainement sont –ils spécifiques ou généralisables en espace et fréquence ? et 4) Quelles sont les stratégies cognitives efficace pour contrôler les activités oscillatoires parmi plusieurs sujets ? Pour adresser ces questions, dans mon travail j’ai utilisé les enregistrements intracérébraux avec des macro- et micro-électrodes chez les patients épileptiques dans le cadre d’un bilan pré-chirurgical. / Introduction. Animals and humans are capable to modulate their own brain activity if they are provided with real-time sensory feedback thereof. The range of controllable neural activities reaches from oscillatory brain rhythms, over hemodynamic response function to the firing of single neurons or even action-potential associated calcium signals. The voluntary control of neural activity facilitated by this ‘closed-loop’ experimental paradigm is at the very heart of the mind-body interaction and can be used to address philosophical questions. But as numerous successful applications of neurofeedback and brain-computer interfaces have demonstrated, it is also a powerful tool in motor rehabilitation, pain management, emotion regulation or memory improvement. Because most previous studies were conducted on humans using non-invasive recordings techniques, the neurophysiological mechanisms of neural self-regulation remained obscure. The main objective of the present work was thus to provide a better understanding of its underlying principles. Objectives. Following a multiscale theoretical framework of neural oscillations, the present investigation was largely guided by the following questions: 1) What are the physiological markers of successful control? 2) Are some regions or spatiotemporal scales more easily controllable than others? 3) Are training effects specific or generalized? and 4) What are subject-invariant successful cognitive strategies of neural self-control? To address these questions, we took advantage of intracerebral macro- and micro-electrode recordings in epileptic patients undergoing long-term monitoring in the presurgical context.