Spelling suggestions: "subject:"then critical period"" "subject:"them critical period""
41 |
Rôles de la voie de signalisation mTORC1 dans le développement des cellules GABAergiques exprimant la parvalbumineAmegandjin, Clara A. 08 1900 (has links)
La voie de signalisation mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1) est cruciale pour la croissance de l’organisme. Dans les neurones matures, mTORC1 régule la synthèse des protéines ainsi que la plasticité synaptique à la base de l’apprentissage et de la formation de la mémoire. Des dérégulations de mTOR constituent la cause de plusieurs maladies monogéniques (mTORpathies) et sont impliquées aussi bien dans des troubles neurodéveloppementaux que neuropsychiatriques. L’une des mTORpathies, la sclérose tubéreuse, est causée par des mutations des gènes codant pour les inhibiteurs de mTORC1, les complexes 1 et 2 de la sclérose tubéreuse (Tsc1 et Tsc2). Elle est associée à l’épilepsie, l’autisme et aux déficiences intellectuelles. Le rôle de mTORC1 dans les neurones excitateurs est largement connu, pourtant, son implication dans la modulation des circuits inhibiteurs corticaux a été très peu investiguée.
Dans le cerveau, les interneurones inhibiteurs GABAergiques (cellules produisant l’acide gamma-aminobutyrique) sont caractérisés par leur grande diversité de morphologies, connectivités et propriétés électrophysiologiques. Les Basket Cells qui expriment la parvalbumine (PV) ciblent spécifiquement le soma et les dendrites proximales de centaines de neurones excitateurs. Cela étant, les cellules PV sont positionnées de façon stratégique pour contrôler la génération des potentiels d’actions. En particulier, l’arborisation axonale ainsi que la densité synaptique des cellules PV subissent des changements drastiques dans le jeune cerveau en développement. Par ailleurs, des altérations dans le fonctionnement des cellules PV ont été associées aux maladies du spectre de l’autisme. Les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents le développement de la connectivité des cellules PV sont très peu investigués. En particulier, dans quelle mesure et comment une dérégulation de la voie de signalisation mTORC1 affecterait le développement des cellules PV est inconnue. D’un autre côté, il a été rapporté qu’en plus de dysfonctionnements cognitifs, les maladies du spectre de
iv
l’autisme sont également caractérisées par des déficits dans le traitement sensoriel. Environ 90% des patients de cette pathologie subissent des expériences sensorielles atypiques telles qu’une hyper et hypo-réactivité et des réponses anormales aux stimuli tactiles. À cet égard, les anomalies sensorielles font désormais partie intégrante des critères de diagnostic de l’autisme. Pourtant, les mécanismes neurobiologiques à l’origine des déficits sensoriels demeurent encore mal connus. Vu l’importance de la voie mTORC1-TSC1 dans la physiologie neuronale et du fait que les mutations de TSC1 génèrent des traits autistiques, nous proposons l’hypothèse selon laquelle la dérégulation Tsc1-dépendante de la voie mTOR dans les cellules PV engendre une perturbation de la connectivité de ces dernières, provoquant une altération des comportements relatifs à la sclérose tubéreuse.
Les résultats présentés dans cette thèse démontrent qu’une haploinsuffisance ou une absence totale de TSC1 soit dans des cellules PV isolées, en cultures organotypiques, ou dans toute la population de cellules PV in vivo entraîne une croissance précoce des branchements axonaux et de la densité des boutons synaptiques formés par les cellules mutantes, ce qui est suivie par une perte exagérée de leur innervation chez les souris adultes. Par ailleurs, les souris hétérozygotes PV-Cre;Tsc1flox/+ et knock-out PV-Cre;Tsc1flox/flox comparativement aux souris saines présentaient des déficits dans les comportements sociaux. Aussi, nous avons identifié les dysfonctionnements dans l’autophagie comme mécanismes moléculaires sous-jacents la perte des synapses PV chez les souris mutantes. Enfin, nous avons démontré l’existence d’une période critique se situant entre les 2e et 3e semaines postnatales durant laquelle un traitement à la Rapamycine qui inhibe l’hyperactivation de mTORC1 découlant de l’haploinsuffisance de TSC1 est suffisante pour renverser de façon permanente les déficits synaptiques et comportementaux des animaux mutants.
Aussi, l’haploinsuffisance de TSC1 dans les cellules PV entraîne une augmentation de la discrimination tactile chez les animaux mutants. Par ailleurs, nous avons trouvé que les
v
connectivités glutamatergiques aussi bien intra-corticales que thalamocorticales sur les cellules PV sont réduites chez les adultes mutants comparativement aux contrôles alors que chez les souris pré-adolescentes, elles ne sont pas affectées. Finalement, une restriction sensorielle par l’intermédiaire de la coupe de moustaches pendant la fenêtre critique identifiée est suffisante pour renverser le phénotype d’hypersensibilité de ces animaux. Dans son ensemble, cette thèse apporte les preuves du rôle particulier de la signalisation mTORC1 dans la régulation du développement et du maintien de la connectivité des cellules PV et établit le ciblage de ces dernières comme bases mécanistiques d’un renversement des déficits dans les comportements sociaux et la discrimination sensorielle relatifs à l’autisme dans la sclérose tubéreuse. / Mechanistic target of rapamcyin (mTORC1) is a central player in cell growth throughout the organism. However, mTORC1 takes on additional, more specialized roles in the brain, for example, regulating neuron differentiation and glutamatergic synapse formation. In addition, in mature neuron, mTORC1 regulates protein synthesis-dependent and synaptic plastic changes underlying learning and memory. mTOR dysfunctions are the root cause of several monogenetic disorders (mTORpathies) and are implicated in both neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders. One of the most studied mTORpathy is Tuberous Sclerosis, which is caused by mutations in the mTORC1-negative regulators Tuberous Sclerosis Complex 1 or 2 (TSC1 or TSC2). Tuberous Sclerosis is associated with neurological problems, including epilepsy, autism and intellectual disabilities. The role of mTORC1 in excitatory neurons has been extensively investigated, on the other hand whether and how it modulates cortical inhibitory circuit formation is not known.
Within the forebrain, inhibitory GABAergic (γ-aminobutyric acid producing) interneurons possess the largest diversity in morphology, connectivity, and physiological properties. Cortical parvalbumin (PV)-positive basket cells (BC) specifically target the soma and proximal dendrites of excitatory neurons. PV cells are strategically positioned to control the generation of action potentials and are also strongly interconnected, which promotes their synchronous activity. The correct development of inhibitory interneurons is crucial for functional circuits. In particular, the axonal arborisation and synapse density of PV interneurons change in the postnatal brain. Interestingly, altered PV cells function has been associated to neurodevelopmental disorders, such as autism spectrum disorders (ASDs), both in human and animal models. How and whether mTORC1 signaling affects PV cell development is unknown.
In addition to cognitive impairments, ASDs often result in sensory processing deficits. About 90% of ASD individuals have atypical sensory experiences, described as both hyper- and hypo-reactivity, with abnormal responses to tactile stimulation representing a very frequent finding. In fact, sensory abnormalities are now commonly recognized as diagnostic criteria in ASDs. However, the neurobiological mechanisms that underlie impaired sensory processing associated with ASDs are poorly understood. Mindful of the importance of TSC1-mTOR pathway for neuronal physiology and since mutations in Tsc1 give rise to autistic traits, we questioned whether and how Tsc1 deletion selectively in PV cells affects their connectivity, and whether and to what extent these alterations in cortical PV cell circuits might be contributing to changes in behaviours downstream of altered mTOR signaling.
The results presented in this thesis show that Tsc1 haploinsufficiency causes a premature increase in terminal axonal branching and bouton density formed by mutant PV cells, followed by a loss of perisomatic innervation in adult mice. Further PV cell-restricted Tsc1 haploinsufficient and knockout mice, respectively PV-Cre;Tsc1flox/+ and PV-Cre;Tsc1flox/flox mice show deficits in social behaviour. Moreover, we identify autophagy dysfunctions as molecular mechanisms underlying PV synapses loss in PV-Cre;Tsc1flox/+ and PV-Cre;Tsc1flox/flox mice. Finally, we identify a sensitive period during the third postnatal week during which treatment with the mTOR inhibitor Rapamycin rescues deficits in both PV cell innervation and behavioral deficits in adult conditional haploinsufficient mice. We further find that PV-Cre;Tsc1flox/+ mice show increased texture discrimination. Our data also demonstrate that mutant PV cells show reduced cortical and thalamocortical glutamatergic inputs in adult mice, whereas they do not exhibit any alterations of these inputs in pre-adolescent mice. Finally sensory modulation by whisker trimming during the third postnatal week rescues texture discrimination hypersensitivity in adult conditional haploinsufficient mice.
Altogether, this thesis demonstrates the crucial role of mTORC1 signaling in the regulation of the developmental time course and maintenance of cortical PV cell connectivity and support a mechanistic basis for the targeted rescue of social behaviors and sensory processing in disorders associated with deregulated mTORC1 signaling.
|
42 |
Malawian immigrants experiences in the acquisition of spoken isiZulu in DurbanMzoma, Shoaib 09 1900 (has links)
Text in English / One of the critical challenges associated with migration is a need to acquire a destination language, which has never been an easy experience for immigrants. This study aims at exploring and analysing experiences of Malawian immigrant labourers in their process of acquiring spoken skills of isiZulu in Durban. In order to understand the phenomenon under investigation better, this study used a qualitative research approach and adopted a phenomenological research design. The data for this study was collected using semi structured one-to-one interviews. The data were analysed using content analysis method and was approached and discussed in light of Schumann‟s (1986) Acculturation Model and frame works and a destination–language acquisition model of Chiswick and Miller (2001). Empirical findings from this study have shown that adults; just like children, are also capable of mastering a second language if they can manage both social and psychological factors that impede acquisition. / Linguistics and Modern Languages / M.A. (Linguistics)
|
43 |
Malawian immigrants experiences in the acquisition of spoken isiZulu in DurbanMzoma, Shoaib 09 1900 (has links)
Text in English / One of the critical challenges associated with migration is a need to acquire a destination language, which has never been an easy experience for immigrants. This study aims at exploring and analysing experiences of Malawian immigrant labourers in their process of acquiring spoken skills of isiZulu in Durban. In order to understand the phenomenon under investigation better, this study used a qualitative research approach and adopted a phenomenological research design. The data for this study was collected using semi structured one-to-one interviews. The data were analysed using content analysis method and was approached and discussed in light of Schumann‟s (1986) Acculturation Model and frame works and a destination–language acquisition model of Chiswick and Miller (2001). Empirical findings from this study have shown that adults; just like children, are also capable of mastering a second language if they can manage both social and psychological factors that impede acquisition. / Linguistics and Modern Languages / M. A. (Linguistics)
|
44 |
Optimization principles and constraints shaping visual cortical architecture / Optimierungsprinzipien und Zwangsbedingungen zur Modellierung der funktionalen Architektur des visuellen KortexKeil, Wolfgang 24 April 2012 (has links)
No description available.
|
45 |
論康德哲學中崇高與道德法則之間的關連 / The Connection of the sublime and Moral Law in Kant's Philosophy黃雯君, Huang, Wen-Chun Unknown Date (has links)
本論文出自於對於康德道德哲學中同時兼具先驗性與實踐性之二重關係的研究興趣,因而於此藉由釐清康德哲學中的崇高情感與道德法則之間的關連是如何被談論的,嘗試以此整理出一些在理解上的關鍵線索。在這條主軸的引導之下,此處採取對其所涉及的相關文獻研讀與理解作為基本的脈絡開展。本論文並依從前批判期與批判期的區分將概略畫分為兩個部分︰
第一部分︰一開始即企圖從對康德批判期美學談論的背景進行文獻上的考察,從中導引出對於康德美學與其形上學內在本有的關連,以及對絕對者/超感知者對康德方法論上的影響。接著審視《觀察》作為此時期思想實驗的產物,又是如何在康德自身的評判(即其《評著》)居於一個重要轉向的地位,在其中康德將美感與崇高感與德行關連起來的道德情感論述方,何以導向對主體意識能力的考察,而自由─自我意識與道德法則之間的關連也在這當中被觸及。
第二部份︰主要關注於康德於《基礎》與《第二批判》中「對法則的敬重」的兩重性所關涉到的一種特殊主體意識活動─即「道德意識」─的談論,其具體意涵又何以關連到康德道德性之理性奠基的先驗要求︰「終究只有一個理性」。最後以康德在《第三批判》中對反思判斷力的重新修正、予以審美經驗先驗奠基之架構,重新檢視康德如何以審美判斷─特別是「崇高判斷」─的不確定性概念關連到主體意識能力的提升;並藉由數學崇高與構想力、力學崇高與理性使命之間關係的建立與理解,繼而以此去討論,主體之特有的崇高判斷與道德法則之間本有的奠基性關連,並且何以生命情感作為一種道德意識的洞察能力,可以進行一個既是普遍有效、且與自然達到真正和諧關係的「擴延」;而從這當中誕生出來的道德情感,便根源於意志自由而作為道德行為的發生的關鍵推動力、但其自身卻仍不能作為行為之根據。
|
Page generated in 0.0698 seconds