Notre thèse vise à étudier les conséquences d’une ablation totale ou partielle de la glande thyroïde suite à un dysfonctionnement thyroïdien, suivie ou non d’un traitement radiothérapique, et ce dans le domaine de la phonétique clinique. Ce type d’intervention perturbe généralement le système de production de la parole et conduit parfois à une dégradation de la qualité vocale de façon permanente (moins de 5% des cas) ou passagère. Le travail se veut une contribution aux recherches menées en linguistique et phonétique cliniques, plus particulièrement dans le cadre de l’analyse de faits compensatoires ou de réajustements mis en place par des patients, suite à une perturbation provoquée au niveau du fonctionnement de leur système phonatoire. Le travail a été effectué en collaboration avec le Groupe Hospitalier Saint-Vincent, et plus particulièrement avec la Clinique Sainte-Anne de Strasbourg, où se trouve le département de chirurgie thyroïdienne. Notre étude est longitudinale puisque nous avons suivi une cohorte de patients opérés de la glande thyroïde durant une année au moins, à raison d’une acquisition de données acoustiques et aérodynamiques par mois, l’examen post-opératoire ayant révélé ou non une lésion de la mobilité des plis vocaux. Nous avons étudié les possibles stratégies de compensation ou de réajustement que les patients ont pu mettre en place seuls ou à l’aide d’une rééducation orthophonique, et ce afin d’évaluer la flexibilité du système de production de la parole. Il s’agit donc d’étudier la flexibilité du système de production et de perception de la parole et de tenter de comprendre ce système à partir d’un dysfonctionnement d’origine pathologique. Il est ainsi question de déterminer les limites des déviations physiques imposées par les exigences linguistiques de clarté du système de perception de la parole. Par les différentes investigations que nous avons menées, nous avons tâché de rendre compte de la viabilité possible des unités phonétiques et phonologiques perceptivement stables, malgré une variabilité omniprésente dans le substrat physique, articulatoire, physiologique et acoustique. Une attention particulière est accordée aux dimensions sociétales liées à la qualité de vie (fatigue vocale, satisfaction des productions linguistiques, considération de soi, etc.). / Our thesis aims at studying the consequences of total or partial removal of the thyroid gland due to thyroid dysfunction, followed or not by a radiotherapy treatment, in the field of clinical phonetics. This type of intervention usually perturbs the speech production system and sometimes leads to permanent (less than 5% of cases) or transient degradation of voice quality. The work intends to be a contribution to research carried out in clinical linguistics and phonetics, more particularly in the area of compensatory or readjustment phenomena developed by patients, following perturbation provoked in their phonatory system. The work was carried out in collaboration with the Group Saint-Vincent Hospital, and more particularly with the Clinique Sainte-Anne of Strasbourg, within the department of thyroid surgery. Our study is longitudinal since we have followed a cohort of patients, who underwent thyroid gland surgery, for at least one year, acquiring acoustic and aerodynamic data every month, the postoperative examination having revealed or not a lesion in the mobility of the vocal folds. We have studied possible compensation or readjustment strategies that patients were able to deploy by themselves or with the help of speech therapy, in order to assess the flexibility of the speech production system. The purpose is thus to evaluate the flexibility of the speech production and perception system and to try to understand how this system works based on a specific dysfunction of pathological origin. It is thus a question of determining the limits of physical deviations imposed by linguistic requirements of clarity of the speech perception system. Through the various investigations that we have conducted, we have tried to account for possible viability of perceptually stable phonetic and phonological units, despite an omnipresent variability in the physical, articulatory, physiological and acoustic substrate. Particular attention is paid to societal dimensions related to quality of life (vocal fatigue, satisfaction of linguistic productions, self-esteem, etc.).

INTRODUÇÃO: A sofisticação dos métodos de diagnóstico por imagem, em especial o ultra-som, contribuiu para que nódulos cada vez menores fossem diagnosticados com maior freqüência. Nódulos tireóideos são encontrados ao exame ultra-sonográfico, em até 17% das mulheres adultas. A lobectomia total é considerada procedimento adequado para o tratamento dos nódulos benignos laterais da tireóide. O hipotireoidismo pode ocorrer em 5% a 35% dos doentes, após esse procedimento e está relacionado tanto com a quantidade de tecido glandular remanescente, quanto com a sua qualidade funcional. Neste estudo avaliou-se a ocorrência do hipotireoidismo após lobectomia total, visando identificar os indivíduos com maior risco de desenvolver essa doença. MÉTODOS: No período de março de 1996 a julho de 2005, foram selecionados 228 indivíduos eutireóideos submetidos à lobectomia total da tireóide por bócio não tóxico, do Departamento de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Instituto Brasileiro de Controle do Câncer e da clínica privada do autor. Realizou-se estudo retrospectivo com 186 indivíduos passíveis de análise, considerando os níveis séricos de tireotrofina (TSH) pré e pós-operatórios e a dosagem de anticorpos antitireóideos. O volume do coto tireóideo remanescente foi determinado por exame ultrasonográfico. Os exames anatomopatológicos foram revistos e quantificaram, por meio da análise semiquantitativa, os agregados linfocitários e os folículos linfóides: graduados de 0 a IV e de 0 a III, respectivamente. O hipotireoidismo foi diagnosticado quando TSH = 5,5 mU/L em até oito semanas após a operação. RESULTADOS: Houve predomínio do sexo feminino neste estudo (88%), com a idade variando de 16 a 72 anos e com média de 45 anos. O tempo médio de seguimento foi de 29 meses, variando de seis meses a nove anos. Foi identificado TSH = 5,5 mU/L em 61 casos (32,8%). Bócio foi o diagnóstico de 82% dos hipotireóideos e 80,7% dos eutireóideos. A idade, o sexo e a quantidade de infiltrados linfocitários não apresentaram diferença estatística entre os indivíduos eutireóideos e hipotireóideos após o procedimento. Os fatores relacionados ao hipotireoidismo pósoperatório foram: valor médio de TSH pré-operatório, que registrou 2,1mU/L, entre os hipotireóideos, e 1,2 mU/L, entre os eutireóideos (p<0.001); volume médio do coto remanescente da tireóide, que indicou 3,9 cm3 no grupo com hipotireoidismo e 6,0 cm3 no grupo sem doença (p=0,003); lobectomia direita (p=0,006); positividade do anticorpo antiperoxidase (AcTPO) (p=0,009). O TSH pré-operatório > 2,0 mU/L aumentou em 7,1 vezes a possibilidade de ocorrer hipotireoidismo após lobectomia total e, quando foi considerada a lobectomia direita e o volume do coto remanescente = 4,0 cm3, a possibilidade de apresentar hipotireoidismo pós-operatório foi 7,4 vezes maior. CONCLUSÕES: O hipotireoidismo pós-operatório ocorreu em 32,8% dos indivíduos submetidos à lobectomia total por bócio não tóxico. Pequeno volume do remanescente tireóideo ao ultra-som, inferior a 4,0cm3, e a remoção do lobo direito estiveram relacionados com maior risco para o hipotireoidismo. Fatores determinantes do estado funcional da glândula, como os níveis elevados, porém ainda normais, do TSH no préoperatório e a presença AcTPO positivos também se mostraram relacionados com o risco elevado para o hipotireoidismo pós-operatório. / INTRODUCTION: Thyroid nodules, recently, have their diagnosis increased because of the improvement of imaging methods, especially ultrasound. Around 17% of these nodules may be identified in adult women by ultrasound. Total lobectomy is considered an appropriate procedure for benign thyroid nodules. Hypothyroidism may occur in 5% to 35% patients after total lobectomy and it is related to the volume of the remnant thyroid tissue and its functional quality. This study was designed to evaluate the incidence of postoperative hypothyroidism and to determine patients with high risk for this disease. METHODS: From March 1996 to July 2005, 228 euthyroid patients, from the Department of Head and Neck Surgery of the Brazilian Institute for Cancer Control (IBCC) and from the author?s private office, had a total lobectomy due to non-toxic goiter. Out of these patients, 186 were selected for this retrospectively study. Thyrotrophin (TSH) levels, antithyroid antibodies, volume of the remnant thyroid by ultrasound and a semiquantitatively review of the histological specimens considering lymphocytic infiltration were studied. Hypothyroidism was defined for TSH = 5,5 mU/L up to eight weeks postoperative. RESULTS: Women were predominant (88%) with ages varying from 16 to 72 years old and the median age of 45 years old. The average time of follow-up was 29 months, ranging from six months to nine years. TSH ³ 5,5 mU/L occurred in 61 patients (32,8%). Adenomatous goiter was the principal diagnosis in 82% of the hypothyroids patients and 80,7% of the euthyroids. Age, sex and lymphocytic infiltrate did not show any difference between the two groups. Postoperative hypothyroidism was related to: higher preoperative TSH level than the euthyroids postoperative patients (2,1 mU/L versus 1,2 mU/L, respectively) (p<0,001), smaller thyroid remnant volume, 3,9 cm3 in hypothyroid group against 6,0 cm3 in the euthyroid group (p=0,003), right lobectomy while the euthyroid patients had more left lobectomy (p=0,006) and, finally, higher positive titles of the antiperoxidase antibodies (AcTPO) (p=0,009). The risk for postoperative hypothyroidism was 7.1 times higher for those with preoperative TSH > 2,0 mU/L. When right lobectomy was analyzed with the remnant volume = 4,0 cm3, the risk for postoperative hypothyroidism was 7,4. CONCLUSIONS: Postoperative hypothyroidism occurs in 32,8% of patients who have undergone a total lobectomy for non-toxic goiter. Possible indicators for development of postoperative hypothyroidism are: preoperative TSH > 2,0 mU/L and postoperative positive AcTPO, small thyroid volume at ultrasound, and right lobectomy.

INTRODUÇÃO: A sofisticação dos métodos de diagnóstico por imagem, em especial o ultra-som, contribuiu para que nódulos cada vez menores fossem diagnosticados com maior freqüência. Nódulos tireóideos são encontrados ao exame ultra-sonográfico, em até 17% das mulheres adultas. A lobectomia total é considerada procedimento adequado para o tratamento dos nódulos benignos laterais da tireóide. O hipotireoidismo pode ocorrer em 5% a 35% dos doentes, após esse procedimento e está relacionado tanto com a quantidade de tecido glandular remanescente, quanto com a sua qualidade funcional. Neste estudo avaliou-se a ocorrência do hipotireoidismo após lobectomia total, visando identificar os indivíduos com maior risco de desenvolver essa doença. MÉTODOS: No período de março de 1996 a julho de 2005, foram selecionados 228 indivíduos eutireóideos submetidos à lobectomia total da tireóide por bócio não tóxico, do Departamento de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Instituto Brasileiro de Controle do Câncer e da clínica privada do autor. Realizou-se estudo retrospectivo com 186 indivíduos passíveis de análise, considerando os níveis séricos de tireotrofina (TSH) pré e pós-operatórios e a dosagem de anticorpos antitireóideos. O volume do coto tireóideo remanescente foi determinado por exame ultrasonográfico. Os exames anatomopatológicos foram revistos e quantificaram, por meio da análise semiquantitativa, os agregados linfocitários e os folículos linfóides: graduados de 0 a IV e de 0 a III, respectivamente. O hipotireoidismo foi diagnosticado quando TSH = 5,5 mU/L em até oito semanas após a operação. RESULTADOS: Houve predomínio do sexo feminino neste estudo (88%), com a idade variando de 16 a 72 anos e com média de 45 anos. O tempo médio de seguimento foi de 29 meses, variando de seis meses a nove anos. Foi identificado TSH = 5,5 mU/L em 61 casos (32,8%). Bócio foi o diagnóstico de 82% dos hipotireóideos e 80,7% dos eutireóideos. A idade, o sexo e a quantidade de infiltrados linfocitários não apresentaram diferença estatística entre os indivíduos eutireóideos e hipotireóideos após o procedimento. Os fatores relacionados ao hipotireoidismo pósoperatório foram: valor médio de TSH pré-operatório, que registrou 2,1mU/L, entre os hipotireóideos, e 1,2 mU/L, entre os eutireóideos (p<0.001); volume médio do coto remanescente da tireóide, que indicou 3,9 cm3 no grupo com hipotireoidismo e 6,0 cm3 no grupo sem doença (p=0,003); lobectomia direita (p=0,006); positividade do anticorpo antiperoxidase (AcTPO) (p=0,009). O TSH pré-operatório > 2,0 mU/L aumentou em 7,1 vezes a possibilidade de ocorrer hipotireoidismo após lobectomia total e, quando foi considerada a lobectomia direita e o volume do coto remanescente = 4,0 cm3, a possibilidade de apresentar hipotireoidismo pós-operatório foi 7,4 vezes maior. CONCLUSÕES: O hipotireoidismo pós-operatório ocorreu em 32,8% dos indivíduos submetidos à lobectomia total por bócio não tóxico. Pequeno volume do remanescente tireóideo ao ultra-som, inferior a 4,0cm3, e a remoção do lobo direito estiveram relacionados com maior risco para o hipotireoidismo. Fatores determinantes do estado funcional da glândula, como os níveis elevados, porém ainda normais, do TSH no préoperatório e a presença AcTPO positivos também se mostraram relacionados com o risco elevado para o hipotireoidismo pós-operatório. / INTRODUCTION: Thyroid nodules, recently, have their diagnosis increased because of the improvement of imaging methods, especially ultrasound. Around 17% of these nodules may be identified in adult women by ultrasound. Total lobectomy is considered an appropriate procedure for benign thyroid nodules. Hypothyroidism may occur in 5% to 35% patients after total lobectomy and it is related to the volume of the remnant thyroid tissue and its functional quality. This study was designed to evaluate the incidence of postoperative hypothyroidism and to determine patients with high risk for this disease. METHODS: From March 1996 to July 2005, 228 euthyroid patients, from the Department of Head and Neck Surgery of the Brazilian Institute for Cancer Control (IBCC) and from the author?s private office, had a total lobectomy due to non-toxic goiter. Out of these patients, 186 were selected for this retrospectively study. Thyrotrophin (TSH) levels, antithyroid antibodies, volume of the remnant thyroid by ultrasound and a semiquantitatively review of the histological specimens considering lymphocytic infiltration were studied. Hypothyroidism was defined for TSH = 5,5 mU/L up to eight weeks postoperative. RESULTS: Women were predominant (88%) with ages varying from 16 to 72 years old and the median age of 45 years old. The average time of follow-up was 29 months, ranging from six months to nine years. TSH ³ 5,5 mU/L occurred in 61 patients (32,8%). Adenomatous goiter was the principal diagnosis in 82% of the hypothyroids patients and 80,7% of the euthyroids. Age, sex and lymphocytic infiltrate did not show any difference between the two groups. Postoperative hypothyroidism was related to: higher preoperative TSH level than the euthyroids postoperative patients (2,1 mU/L versus 1,2 mU/L, respectively) (p<0,001), smaller thyroid remnant volume, 3,9 cm3 in hypothyroid group against 6,0 cm3 in the euthyroid group (p=0,003), right lobectomy while the euthyroid patients had more left lobectomy (p=0,006) and, finally, higher positive titles of the antiperoxidase antibodies (AcTPO) (p=0,009). The risk for postoperative hypothyroidism was 7.1 times higher for those with preoperative TSH > 2,0 mU/L. When right lobectomy was analyzed with the remnant volume = 4,0 cm3, the risk for postoperative hypothyroidism was 7,4. CONCLUSIONS: Postoperative hypothyroidism occurs in 32,8% of patients who have undergone a total lobectomy for non-toxic goiter. Possible indicators for development of postoperative hypothyroidism are: preoperative TSH > 2,0 mU/L and postoperative positive AcTPO, small thyroid volume at ultrasound, and right lobectomy.

Introdução: A Neoplasia endócrina múltipla do tipo 2 (NEM-2) é uma síndrome tumoral de herança autossômica dominante, na qual os tumores associados são carcinoma medular de tireoide (CMT), feocromocitoma (FEO) e hiperparatireoidismo primário (HPT). Esta síndrome ocorre devido a mutações ativadoras no proto-oncogene RET que alteram a via do receptor tirosina quinase RET. Essas mutações levam à ativação constitutiva de vias de sinalização desregulando o ciclo celular. Segundo os Consensos Internacionais de 2001 e 2009 sobre CMT/NEM-2, portadores de mutações no gene RET, inclusive indivíduos assintomáticos, devem ser submetidos a tireoidectomia total (TT) preventiva, aumentando a chance de cura da doença. Não é recomendado rastreamento clínico em portadores que apresentem somente polimorfismos isolados (variante não patogênica). No entanto, existem indivíduos que carregam variantes genéticas de significado clínico desconhecido (VUS), gerando dúvida quanto à conduta clínica. Atualmente, não se tem conhecimento se essas variantes podem ou não estar envolvidas no aumento do risco ao desenvolvimento de CMT. Dessa forma, o presente projeto analisou diversos aspectos como frequência alélica, estudo in silico, dados na literatura e nos bancos genéticos com o intuito de abranger o entendimento dessas variantes e auxiliar na indicação de conduta clínica adequada aos portadores de RET VUS. Objetivo: Expandir o conhecimento do potencial patogênico das VUS do gene RET, focando na classificação controversa da variante p.Y791F. Métodos: Foi realizado o rastreamento dos exons hotspots do gene RET em indivíduos adultos/idosos-controle e em pacientes com CMT através da técnica de Sequenciamento de Nova Geração (NGS) e Sequenciamento de Sanger. Foi também analisada a predição computacional da patogenicidade dessas variantes em seis diferentes programas preditivos. Foi feito o levantamento de dados em diversos bancos genéticos. Resultados: As variantes p.Y791N, p.Y791F e p.E511K foram encontradas no rastreamento genético das amostras-controle sequenciadas. Além dessas variantes, foram identificadas e estudadas famílias de pacientes com CMT portadoras das variantes p.V648I e p.K666N. A variante p.Y791F foi identificada em um novo caso somente com FEO. A análise in silico demonstrou que 4/6 programas foram mais informativos, e que 25/48 VUS demonstram alterar a estrutura físico-química da proteína RET. A frequência alélica encontrada nos bancos de dados de indivíduos-controle e indivíduos com tumores foram bastante baixas. Apenas 15/48 VUS possuem dados sobre estudos in vitro. Conclusão: Nossos dados sugerem que a variante RET p.Y791F, quando isolada e sem coocorrência com mutações conhecidas RET, se comporta como um polimorfismo benigno raro, sem associação do aumento do risco ao CMT. Já a associação de p.Y791F com mutações conhecidas RET, como a C634Y, pode levar ao desenvolvimento de fenótipos atípicos, como maior risco ao feocromocitoma. A variante p.V648I é provavelmente um polimorfismo benigno raro, evidenciado pelo seguimento clínico de aproximadamente 15 anos de uma família portadora dessa variante, sem evidências de CMT, FEO ou HPT. Há necessidade de mais dados para classificar apropriadamente as demais VUS; no entanto, devido a possibilidade das variantes p.E511K, K666N e Y791N poderem ser patogênicas, portadores devem ser monitorados clinicamente / Introduction: Multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN-2) is a tumor syndrome with autosomal dominant inheritance, in which tumors are associated with medullary thyroid carcinoma (MTC), pheochromocytoma (FEO) and primary hyperparathyroidism (HPT). This syndrome occurs due to activating mutations in the RET proto-oncogene, which lead to constitutive activation of tyrosine kinase signaling pathways that deregulate the cell cycle. According to the International Consensus on MTC/MEN-2 of 2001 and 2009 one should recommend that RET mutation carriers, including asymptomatic individuals, should undergo prophylactic total thyroidectomy (TT), increasing the chance of cure of the disease. It is not recommended clinical screening in patients that show only isolated polymorphisms (non-pathogenic variant). However, there are individuals who carry genetic variants of unknown clinical significance (VUS), generating doubt about the best clinical management. Currently, there is no consistent knowledge whether these variants may or may not be involved with the increased risk to MTC. The present project has approached the several aspects of these VUS, such as the allele frequency, in silico pathogenic prediction, published data and public databases, in order to increase our knowledge about VUS, in an attempt to contribute by offering appropriate clinical management to VUS carriers. Objective: To expand the knowledge of the pathogenic potential of some of the VUS of the RET gene, focusing especially on the controversial genetic variant p.Y791F. Methods: We performed the mutation screening of hotspots exons of the RET gene of DNA samples of 2061 adult/elderly healthy individuals and of patients with CMT by Sanger sequencing and Next Generation Sequencing (NGS) techniques. Pathogenic predictions of the studied variants were generated using six genetic softwares. Allelic frequency of RET VUS was assessed in different public databanks. Results: Genetic screening of control samples identified the presence of p.Y791N, p.Y791F and p.E511K germline variants. Patients with MTC carrying p.V648I and p.K666N germline variants were localized and family members were screened and clinically investigated. In addition, a new case with pheochromocytoma was found to carry the p.Y791F germline variant. The in silico analyses showed that 4 out of 6 packages were more informative, suggesting physico-chemical structure alteration caused by 25 out of 48 RET VUS. Very low allele frequencies were found in the public databases including healthy individuals and tumor samples. In vitro studies have been performed only for 15 out of 48 RET VUS. Conclusion: Our data strongly suggest that the p.Y791F variant, when occurring in an isolated form, is a benign polymorphism not associated with increased risk of MTC. Conversely, its co-occurrence with bona fide RET mutations as C634Y may lead to modulation of the phenotype, as increasing the frequencies of large and bilateral pheochromocytomas in MEN2A families. Family members carrying the p.V648I variant isolate have been followed clinically for approximately 15 years. As no indication of MCT, pheochromocytoma or hyperparathyroidism development has been documented, we conclude that this variant is a rare RET benign polymorphism. More information is needed to a better characterization of other VUS as E511K, K666N and Y791N. Thus, carriers with these variants should be necessarily examined through a periodic clinical follow up

INTRODUÇÃO: O tratamento e o seguimento do carcinoma papilífero de tireoide (CPT) são individualizados pelos riscos de recorrência e mortalidade. A indicação do iodo radioativo (iodo-131) para ablação de remanescente tireóideo captante é controversa em casos classificados como de baixo risco. Por diminuir a massa tireóidea remanescente, a dose ablativa com iodo-131 (DAIR) facilita o seguimento pós-operatório, mas tem riscos e onera o tratamento. Não se encontrou na literatura estudo demonstrando a evolução da captação cervical do iodo-131 e da concentração sérica de tireoglobulina (TG) em pacientes submetidos à tireoidectomia total por CPT de riscos muito baixo e baixo, sem DAIR. OBJETIVO: Avaliar a evolução da captação cervical do iodo-131 e da concentração sérica de TG em pacientes com CPT de baixo e muito baixo risco, após tireoidectomia total e não submetidos a DAIR. MÉTODOS: Foi realizado estudo prospectivo não randomizado em pacientes com CPT de baixo e muito baixo risco submetidos a tireoidectomia total, atendidos no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo no período setembro de 2008 novembro de 2011. Após a tireoidectomia foi ministrada levotiroxina na dose necessária para manter a concentração de hormônio tireo-estimulante (TSH) entre 0,5 e 1,0 U/ml. Dosagem sérica de TG, pesquisa de corpo inteiro com iodo-131 (PCI) e dosagem de iodo urinário foram realizadas sob estímulo de TSH endógeno elevado por interrupção da reposição hormonal com levotiroxina, por 30 dias, e dieta pobre em iodo por 15 dias. Foram realizadas ultrassonografias cervicais três e 12 meses após a tireoidectomia. As concentrações séricas de TSH e tiroxina livre sem supressão do TSH foram realizadas seis, nove e 12 meses após a tireoidectomia. RESULTADOS: Dos 26 pacientes incluídos, 22 eram do sexo feminino (84,6%), e quatro, do masculino (15,4%), com idade variando de 27 a 45 anos (média de 38,5 anos e mediana de 39,5 anos). Onze pacientes (42,3%) foram estratificados como de muito baixo risco, e 15 (57,7%), como de baixo risco. Todos os pacientes estavam em hipotireoidismo, no momento da avaliação inicial e final (TSH > 30?U/ml), e os exames realizados seis, nove e 12 meses após a operação, com ingestão de levotiroxina, mostraram as medianas da concentração de TSH de 3,4 ?U/mL, 0,3 ?U/mL e 1,5 ?U/mL, respectivamente. A média da captação de iodo-131 caiu de 1,9% na avaliação inicial para 0,5% na final, e a média da concentração sérica de TG estimulada caiu de 3,1 ng/mL para 1,9 ng/ml. CONCLUSÃO: Houve diminuição estatisticamente significativa da captação cervical do iodo-131 e da concentração sérica de TG sem DAIR nos pacientes submetidos a tireoidectomia total por CPT de baixo e muito baixo risco, sem supressão do TSH / INTRODUCTION: The treatment and follow-up of papillary thyroid carcinoma (PTC) are individualized according to the risk of recurrence and mortality. Radioiodine ablation of thyroid remnant is controversial in low-risk patients. By reducing the thyroid remnant, ablation with radioiodine facilitates the follow-up, but it adds risks and increases the cost of the treatment. We found no published study showing the outcome of cervical uptake of radioactive iodine and the serum concentration of thyroglobulin (TG) in patients undergoing total thyroidectomy for PTC classified as very low risk and low risk who did not undertake ablative dose of radioactive iodine. OBJECTIVE: The aim of this study was to document changes in the cervical uptake of radioiodine and changes in TG concentrations in low-risk and very low-risk PTC patients not submitted to radioiodine remnant ablation (RRA). METHODS: We conducted a prospective non-randomized study in patients with PTC classified as low risk and very low risk undergoing total thyroidectomy at the General Hospital of the University of Sao Paulo, School of Medicine, from September 2008 to November 2011. Levothyroxine was administered after thyroidectomy at a dose required to maintain the concentration of thyroid stimulating hormone (TSH) between 0.5 and 1.0 ?U/ml. Serum thyroglobulin, whole body scan with iodine-131 and urinary iodine were evaluated under high endogenous TSH stimulation after 30 days levothyroxine withdrawal and iodine-poor diet for 15 days. Neck ultrasounds were performed three and 12 months after thyroidectomy. The concentration of serum TSH and free thyroxine without TSH suppression were measured six, nine and 12 months after thyroidectomy. RESULTS: Of the 26 patients included, 22 were female (84.6%) and four were male (15.4%), aged ranged from 27 to 45 years (mean 38.5 years, median 39.5 years). Eleven patients (42.3%) were classified as very low risk and 15 (57.7%) as low risk. All subjects were hypothyroidism at the time of the initial and final evaluations (TSH> 30 ?U/ml). Tests performed six, nine and 12 months after the operation with levothyroxine showed the median concentration of TSH 3.4 ?U/ml, 0.3 U/ml and 1.5 ?U/ml, respectively. The average uptake of iodine-131 dropped 1.9% at baseline to the end of 1.5% and higher mean serum thyroglobulin fell from 3.1 ng/mL to 1.9 ng/ml. CONCLUSION: There was a statistically significant reduction in cervical radioiodine uptake and in stimulated TG level over one year\'s observation of low-risk and very low-risk papillary thyroid carcinoma patients who were not treated with RRA, even in the absence of TSH suppression

Introdução: A Neoplasia endócrina múltipla do tipo 2 (NEM-2) é uma síndrome tumoral de herança autossômica dominante, na qual os tumores associados são carcinoma medular de tireoide (CMT), feocromocitoma (FEO) e hiperparatireoidismo primário (HPT). Esta síndrome ocorre devido a mutações ativadoras no proto-oncogene RET que alteram a via do receptor tirosina quinase RET. Essas mutações levam à ativação constitutiva de vias de sinalização desregulando o ciclo celular. Segundo os Consensos Internacionais de 2001 e 2009 sobre CMT/NEM-2, portadores de mutações no gene RET, inclusive indivíduos assintomáticos, devem ser submetidos a tireoidectomia total (TT) preventiva, aumentando a chance de cura da doença. Não é recomendado rastreamento clínico em portadores que apresentem somente polimorfismos isolados (variante não patogênica). No entanto, existem indivíduos que carregam variantes genéticas de significado clínico desconhecido (VUS), gerando dúvida quanto à conduta clínica. Atualmente, não se tem conhecimento se essas variantes podem ou não estar envolvidas no aumento do risco ao desenvolvimento de CMT. Dessa forma, o presente projeto analisou diversos aspectos como frequência alélica, estudo in silico, dados na literatura e nos bancos genéticos com o intuito de abranger o entendimento dessas variantes e auxiliar na indicação de conduta clínica adequada aos portadores de RET VUS. Objetivo: Expandir o conhecimento do potencial patogênico das VUS do gene RET, focando na classificação controversa da variante p.Y791F. Métodos: Foi realizado o rastreamento dos exons hotspots do gene RET em indivíduos adultos/idosos-controle e em pacientes com CMT através da técnica de Sequenciamento de Nova Geração (NGS) e Sequenciamento de Sanger. Foi também analisada a predição computacional da patogenicidade dessas variantes em seis diferentes programas preditivos. Foi feito o levantamento de dados em diversos bancos genéticos. Resultados: As variantes p.Y791N, p.Y791F e p.E511K foram encontradas no rastreamento genético das amostras-controle sequenciadas. Além dessas variantes, foram identificadas e estudadas famílias de pacientes com CMT portadoras das variantes p.V648I e p.K666N. A variante p.Y791F foi identificada em um novo caso somente com FEO. A análise in silico demonstrou que 4/6 programas foram mais informativos, e que 25/48 VUS demonstram alterar a estrutura físico-química da proteína RET. A frequência alélica encontrada nos bancos de dados de indivíduos-controle e indivíduos com tumores foram bastante baixas. Apenas 15/48 VUS possuem dados sobre estudos in vitro. Conclusão: Nossos dados sugerem que a variante RET p.Y791F, quando isolada e sem coocorrência com mutações conhecidas RET, se comporta como um polimorfismo benigno raro, sem associação do aumento do risco ao CMT. Já a associação de p.Y791F com mutações conhecidas RET, como a C634Y, pode levar ao desenvolvimento de fenótipos atípicos, como maior risco ao feocromocitoma. A variante p.V648I é provavelmente um polimorfismo benigno raro, evidenciado pelo seguimento clínico de aproximadamente 15 anos de uma família portadora dessa variante, sem evidências de CMT, FEO ou HPT. Há necessidade de mais dados para classificar apropriadamente as demais VUS; no entanto, devido a possibilidade das variantes p.E511K, K666N e Y791N poderem ser patogênicas, portadores devem ser monitorados clinicamente / Introduction: Multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN-2) is a tumor syndrome with autosomal dominant inheritance, in which tumors are associated with medullary thyroid carcinoma (MTC), pheochromocytoma (FEO) and primary hyperparathyroidism (HPT). This syndrome occurs due to activating mutations in the RET proto-oncogene, which lead to constitutive activation of tyrosine kinase signaling pathways that deregulate the cell cycle. According to the International Consensus on MTC/MEN-2 of 2001 and 2009 one should recommend that RET mutation carriers, including asymptomatic individuals, should undergo prophylactic total thyroidectomy (TT), increasing the chance of cure of the disease. It is not recommended clinical screening in patients that show only isolated polymorphisms (non-pathogenic variant). However, there are individuals who carry genetic variants of unknown clinical significance (VUS), generating doubt about the best clinical management. Currently, there is no consistent knowledge whether these variants may or may not be involved with the increased risk to MTC. The present project has approached the several aspects of these VUS, such as the allele frequency, in silico pathogenic prediction, published data and public databases, in order to increase our knowledge about VUS, in an attempt to contribute by offering appropriate clinical management to VUS carriers. Objective: To expand the knowledge of the pathogenic potential of some of the VUS of the RET gene, focusing especially on the controversial genetic variant p.Y791F. Methods: We performed the mutation screening of hotspots exons of the RET gene of DNA samples of 2061 adult/elderly healthy individuals and of patients with CMT by Sanger sequencing and Next Generation Sequencing (NGS) techniques. Pathogenic predictions of the studied variants were generated using six genetic softwares. Allelic frequency of RET VUS was assessed in different public databanks. Results: Genetic screening of control samples identified the presence of p.Y791N, p.Y791F and p.E511K germline variants. Patients with MTC carrying p.V648I and p.K666N germline variants were localized and family members were screened and clinically investigated. In addition, a new case with pheochromocytoma was found to carry the p.Y791F germline variant. The in silico analyses showed that 4 out of 6 packages were more informative, suggesting physico-chemical structure alteration caused by 25 out of 48 RET VUS. Very low allele frequencies were found in the public databases including healthy individuals and tumor samples. In vitro studies have been performed only for 15 out of 48 RET VUS. Conclusion: Our data strongly suggest that the p.Y791F variant, when occurring in an isolated form, is a benign polymorphism not associated with increased risk of MTC. Conversely, its co-occurrence with bona fide RET mutations as C634Y may lead to modulation of the phenotype, as increasing the frequencies of large and bilateral pheochromocytomas in MEN2A families. Family members carrying the p.V648I variant isolate have been followed clinically for approximately 15 years. As no indication of MCT, pheochromocytoma or hyperparathyroidism development has been documented, we conclude that this variant is a rare RET benign polymorphism. More information is needed to a better characterization of other VUS as E511K, K666N and Y791N. Thus, carriers with these variants should be necessarily examined through a periodic clinical follow up

INTRODUÇÃO: O tratamento e o seguimento do carcinoma papilífero de tireoide (CPT) são individualizados pelos riscos de recorrência e mortalidade. A indicação do iodo radioativo (iodo-131) para ablação de remanescente tireóideo captante é controversa em casos classificados como de baixo risco. Por diminuir a massa tireóidea remanescente, a dose ablativa com iodo-131 (DAIR) facilita o seguimento pós-operatório, mas tem riscos e onera o tratamento. Não se encontrou na literatura estudo demonstrando a evolução da captação cervical do iodo-131 e da concentração sérica de tireoglobulina (TG) em pacientes submetidos à tireoidectomia total por CPT de riscos muito baixo e baixo, sem DAIR. OBJETIVO: Avaliar a evolução da captação cervical do iodo-131 e da concentração sérica de TG em pacientes com CPT de baixo e muito baixo risco, após tireoidectomia total e não submetidos a DAIR. MÉTODOS: Foi realizado estudo prospectivo não randomizado em pacientes com CPT de baixo e muito baixo risco submetidos a tireoidectomia total, atendidos no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo no período setembro de 2008 novembro de 2011. Após a tireoidectomia foi ministrada levotiroxina na dose necessária para manter a concentração de hormônio tireo-estimulante (TSH) entre 0,5 e 1,0 U/ml. Dosagem sérica de TG, pesquisa de corpo inteiro com iodo-131 (PCI) e dosagem de iodo urinário foram realizadas sob estímulo de TSH endógeno elevado por interrupção da reposição hormonal com levotiroxina, por 30 dias, e dieta pobre em iodo por 15 dias. Foram realizadas ultrassonografias cervicais três e 12 meses após a tireoidectomia. As concentrações séricas de TSH e tiroxina livre sem supressão do TSH foram realizadas seis, nove e 12 meses após a tireoidectomia. RESULTADOS: Dos 26 pacientes incluídos, 22 eram do sexo feminino (84,6%), e quatro, do masculino (15,4%), com idade variando de 27 a 45 anos (média de 38,5 anos e mediana de 39,5 anos). Onze pacientes (42,3%) foram estratificados como de muito baixo risco, e 15 (57,7%), como de baixo risco. Todos os pacientes estavam em hipotireoidismo, no momento da avaliação inicial e final (TSH > 30?U/ml), e os exames realizados seis, nove e 12 meses após a operação, com ingestão de levotiroxina, mostraram as medianas da concentração de TSH de 3,4 ?U/mL, 0,3 ?U/mL e 1,5 ?U/mL, respectivamente. A média da captação de iodo-131 caiu de 1,9% na avaliação inicial para 0,5% na final, e a média da concentração sérica de TG estimulada caiu de 3,1 ng/mL para 1,9 ng/ml. CONCLUSÃO: Houve diminuição estatisticamente significativa da captação cervical do iodo-131 e da concentração sérica de TG sem DAIR nos pacientes submetidos a tireoidectomia total por CPT de baixo e muito baixo risco, sem supressão do TSH / INTRODUCTION: The treatment and follow-up of papillary thyroid carcinoma (PTC) are individualized according to the risk of recurrence and mortality. Radioiodine ablation of thyroid remnant is controversial in low-risk patients. By reducing the thyroid remnant, ablation with radioiodine facilitates the follow-up, but it adds risks and increases the cost of the treatment. We found no published study showing the outcome of cervical uptake of radioactive iodine and the serum concentration of thyroglobulin (TG) in patients undergoing total thyroidectomy for PTC classified as very low risk and low risk who did not undertake ablative dose of radioactive iodine. OBJECTIVE: The aim of this study was to document changes in the cervical uptake of radioiodine and changes in TG concentrations in low-risk and very low-risk PTC patients not submitted to radioiodine remnant ablation (RRA). METHODS: We conducted a prospective non-randomized study in patients with PTC classified as low risk and very low risk undergoing total thyroidectomy at the General Hospital of the University of Sao Paulo, School of Medicine, from September 2008 to November 2011. Levothyroxine was administered after thyroidectomy at a dose required to maintain the concentration of thyroid stimulating hormone (TSH) between 0.5 and 1.0 ?U/ml. Serum thyroglobulin, whole body scan with iodine-131 and urinary iodine were evaluated under high endogenous TSH stimulation after 30 days levothyroxine withdrawal and iodine-poor diet for 15 days. Neck ultrasounds were performed three and 12 months after thyroidectomy. The concentration of serum TSH and free thyroxine without TSH suppression were measured six, nine and 12 months after thyroidectomy. RESULTS: Of the 26 patients included, 22 were female (84.6%) and four were male (15.4%), aged ranged from 27 to 45 years (mean 38.5 years, median 39.5 years). Eleven patients (42.3%) were classified as very low risk and 15 (57.7%) as low risk. All subjects were hypothyroidism at the time of the initial and final evaluations (TSH> 30 ?U/ml). Tests performed six, nine and 12 months after the operation with levothyroxine showed the median concentration of TSH 3.4 ?U/ml, 0.3 U/ml and 1.5 ?U/ml, respectively. The average uptake of iodine-131 dropped 1.9% at baseline to the end of 1.5% and higher mean serum thyroglobulin fell from 3.1 ng/mL to 1.9 ng/ml. CONCLUSION: There was a statistically significant reduction in cervical radioiodine uptake and in stimulated TG level over one year\'s observation of low-risk and very low-risk papillary thyroid carcinoma patients who were not treated with RRA, even in the absence of TSH suppression