Submitted by Ramon Santana (ramon.souza@ufpe.br) on 2015-03-10T19:49:51Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Priscila Brandão Gomes da Silva Santiago.pdf: 6439353 bytes, checksum: a2184d10d0aeab3dc4ad22bcec7a66ec (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-10T19:49:51Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Priscila Brandão Gomes da Silva Santiago.pdf: 6439353 bytes, checksum: a2184d10d0aeab3dc4ad22bcec7a66ec (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2014-07-29 / Tiazolidina é um sistema de anel heterocíclico com múltiplas aplicações. Seu núcleo tem sido relatado por ser responsável pela maior parte das ações farmacológicas relacionadas com os seus análogos estruturais, como anti-câncer, anti-inflamatória, anticonvulsivante, hipoglicemiantes, anti-viral e anti-bacteriana. Devido ao aumento do número de infecções hospitalares e resistência de patógenos ao arsenal terapêutico existente, há uma demanda no avanço da pesquisa de novos compostos bioativos. Diante desses fatos, este estudo teve como objetivo o planejamento estrutural, a síntese e avaliação da atividade antimicrobiana de novos derivados da tiazolidina-2,4-diona e 4-tioxo-tiazolidina-2-ona, além da avaliação quanto ao potencial citotóxico in vitro dos derivados obtidos. Treze arilidenos substituídos na posição 5 do anel heterocíclico foram obtidos por meio de reações de condensação de Knoevenagel. As estruturas químicas dos compostos sintetizados foram caracterizadas por RMN 1H e RMN 13C, Infravermelho e Massa. As cepas selecionadas para a atividade antimicrobiana pela técnica de difusão em disco foram dos grupos de bactérias Grampositivas, Gram-negativas, álcool-ácido resistentes e levedura. Os testes antimicrobianos foram ainda complementados com os valores da CMI e CMB. Os compostos foram avaliados quanto a seu potencial citotóxico pelo método de MTT em três linhagens de células tumorais humanas HL-60 (leucemia promielocítica - humana), MCF-7 (adenocarcinoma de mama - humano) e NCI-H292 (carcinoma epidermoide de pulmão - humano). Os compostos foram considerados puros, com rendimentos satisfatórios e suas constantes físico-químicas determinadas. Nove dos treze compostos sintetizados apresentaram atividade frente a, no mínimo, duas cepas testadas. Os compostos não se mostraram ativos contra bactérias Gram-negativas e levedura. Quanto ao estudo de citotoxicidade, o composto IIe apresentou melhor potencial citotóxico contra as linhagens testadas, com valores de IC50 inferiores a 4 μg/mL. Este estudo demonstrou que a substituição bioisostérica da tiocarbonila em vez da carbonila na posição 4 do anel tiazolidínico, em alguns compostos, resultou em um aumento da atividade antimicrobiana. Devido aos resultados obtidos, esses compostos podem representar pontos de partida úteis para a otimização das pesquisas. Os estudos que envolvem o mecanismo de ação são necessários para uma compreensão completa da atividade antimicrobiana e citotóxica dos compostos, bem como modificações estruturais para melhorar a atividade anti-proliferativa e anti-mitótica.

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:50:15Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1534_1.pdf: 1660808 bytes, checksum: 5b65045c23c583aa97cdfe6e73289b26 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Dando continuidade aos estudos desenvolvidos pelo grupo de pesquisa do Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos LPSF/GPIT, Departamento de Antibióticos, UFPE, sobre o núcleo tiazolidínico, foram obtidos 10 novos derivados da tiazolidina-2,4-diona 3,5-dissubistituídos candidatos a novos fármacos antiinflamatórios tendo seus rendimentos variando de 39 a 85%. Esses novos derivados foram obtidos através de uma via sintética convergente a partir da substituição em posição 3 do anel heterocíclico que foi realizada pela utilização de haletos bromados e fluorados. Em seguida, os intermediários N-alquilado obtidos (3-(2-bromo-benzil)-tiazolidina-2,4-diona LPSF/GQ-54 e 3-(2,6-difluor-benzil)- tiazolidina-2,4-diona LPSF/GQ-175) foram submetidos à reação de adição de Michael na posição 5 do anel tiazolidínico com o 2-ciano-fenil-acrilatos de etila (LPSF/IP) substituídos. As estruturas químicas dos compostos sintetizados foram devidamente comprovadas por espectroscopia de infravermelho e de ressonância magnética nuclear de hidrogênio. A avaliação da atividade antiinflamatória dos derivados tiazolidínicos foi realizada pela análise da medida da inflamação por peritonite induzida por carragenina. A rosiglitazona na dose de 3 mg/kg foi utilizada como substância padrão nos bioensaios. Os resultados obtidos indicaram que os compostos 3-(2,6-diflúor-benzil)-5-(4-metilsufonil-benzilideno)- tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ-192), 3-(2-bromo-benzil)-5-(4-metilsufonil-benzilideno)-tiazolidina-2,4- diona (LPSF/GQ-125) e 3-(2-bromo-benzil)-5-(4-flúor-benzilideno)-tiazolidina-2,4- diona (LPSF/ GQ-115) apresentaram uma inibição da migração celular de 89%, 73% e 69%, respectivamente na dose 3 mg/Kg

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:51:19Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1564_1.pdf: 1737356 bytes, checksum: 0eca2ab998d908798b3546bcf025bc30 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2009 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O receptor ativado por proliferadores de peroxissoma gama (PPARγ) é membro de uma família de receptores nucleares e atua como fator de transcrição regulando várias vias metabólicas relacionadas a processos inflamatórios. Dentre os agonistas deste receptor, incluem-se as tiazolidinadionas (TZDs) que ao promoverem a sua ativação, regulam vários genes envolvidos na inflamação e na dor. Assim, o presente estudo teve como objetivos a síntese e a avaliação das atividades antiinflamatória e antinociceptiva de quatro derivados tiazolidínicos. Para o estudo da atividade antiinflamatória foram avaliados a migração de leucócitos para cavidade peritoneal induzida por tioglicolato de sódio e zimosan e a medida da permeabilidade vascular induzida por ácido acético. Para avaliação da atividade antinociceptiva dos compostos LPSF/GQ-159 e LPSF/GQ-130 foram utilizados os testes das contorções abdominais induzidas pelo ácido acético e o de indução do efeito nociceptivo por formalina. A administração oral das quatro TZDs sintetizadas (10μmol/Kg) inibiu a migração de neutrófilos para a cavidade peritoneal. Os percentuais de inibição dessa resposta variaram entre 57 e 70%. Resultados similares foram obtidos com o LPSF/GQ-130 (3, 10, 30μmol/Kg), o qual mostrou um melhor perfil antiinflamatório. Os efeitos apresentados foram similares aos produzidos pela indometacina (75% de inibição celular). Na investigação da ação dos compostos LPSF/GQ-130 e LPSF/GQ-159 (30μmol/Kg) na 1ª fase da inflamação, foi constatado que apenas um deles, o primeiro, foi ativo em inibir a permeabilidade vascular, sugerindo envolvimento do LPSF/GQ-159 apenas na segunda fase do processo inflamatório, reduzindo o número de neutrófilos ou macrófagos na cavidade peritoneal. Os compostos LPSF/GQ-130 e o LPSF/GQ-159 apresentaram efeito antinociceptivo significativo em relação ao controle, ainda que de maneira moderada. No teste da formalina o composto LPSF/GQ-130 apresentou melhor ação na fase antiinflamatória (2ª fase) do teste. Em síntese, constatou-se que os protótipos tiazolidinônicos bioativos possuem propriedades antiinflamatórias e analgésicas, destacando o LPSF/GQ-130 que provavelmente, atua na segunda fase da inflamação

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:52:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2837_1.pdf: 1405772 bytes, checksum: 8a21e64147b68c42d5165aa316ae16c1 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / A esquistossomose mansoni, considerada um grave problema de saúde pública, é causada por vermes tremátodas da espécie Schistosoma mansoni. A forma de tratamento dessa parasitose baseia-se principalmente na quimioterapia, onde o fármaco de escolha utilizado atualmente é o praziquantel que se destaca dentre os outros agentes esquistossomicidas por ser eficaz contra todas as espécies de Schistosoma. No entanto, a utilização exclusiva do praziquantel no tratamento da esquistossomose mansoni tem ocasionado a base do desenvolvimento de uma possível resistência dos vermes do S. mansoni a esse fármaco, surgindo à necessidade da busca de novos fármacos esquistossomicidas que sirvam como alternativa para o tratamento da parasitose. Neste contexto, estudos vêm destacando os derivados tiazolidínicos como potenciais esquistossomicidas através da citotoxicidade e da avaliação da susceptibilidade de vermes adultos do S. mansoni mantidos in vitro e in vivo. Neste trabalho, testamos a atividade esquistossomicida dos derivados tiazolidínicos LPSF/SF-03, LPSF/SF-05, LPSF/SF-20 e LPSF/SF-22 e LPSF/SF-25 em diferentes concentrações (100μg/mL, 80μg/mL, 60μg/mL e 40μg/mL). O praziquantel foi utilizado como o fármaco controle. Observamos que os compostos LPSF/SF-22 e o LPSF/SF-25 apresentaram melhor atividade in vitro frente aos vermes adultos do Schistosoma mansoni na dose de 80μg/mL com uma taxa de mortalidade de 70% e 86%, respectivamente. Nos ensaios de citotoxicidade, o derivado tiazolidínico LPSF/SF-25 apresentou uma melhor concentração atóxica quando comparados aos outros derivados tiazolidínicos testados. Visto aos resultados obtidos in vitro com o composto LPSF/SF-25, este derivado foi testado in vivo, apresentando uma redução de 28% do número de vermes adultos do S. mansoni e alterações nos estádios evolutivos dos ovos dos parasitos. Dessa forma, sugere-se que o derivado tiazolidínico LPSF/SF-25 pode ser considerado um potencial candidato a fármaco esquistossomicida

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:55:16Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo5622_1.pdf: 652971 bytes, checksum: 5cf0265224e3cb7b596a27276eaf94c4 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / A utilização de antibióticos pode ser considerada um dos principais avanços no tratamento de doenças infecciosas desde o século passado, entretanto, a redução da sensibilidade aos agentes antimicrobianos de uso corrente tem aumentado em uma grande variedade de patógenos e a resistência a múltiplas drogas tem sido comum a vários microrganismos. Esta diminuição tem sido observada quando se avalia, por exemplo, o perfil de sensibilidade de bacilos Gram-negativos como Escherichia coli frente aos betalactâmicos, uma classe de antibióticos muito utilizada clinicamente. A busca por novos medicamentos que possam trazer maior sucesso nos tratamentos, minimizando os casos de resistência microbiana, tem aumentado significativamente, e a química orgânica, através dos planejamentos e modificações moleculares tem contribuído em grande parte das descobertas. As tiazolidinas e imidazolidinas representam uma classe de compostos de grande interesse científico devido às suas propriedades químicas e ao extenso espectro de atividades biológicas. Neste trabalho, derivados tiazolidínicos e imidazolidínicos foram avaliados acerca da atividade antimicrobiana frente a bactérias e fungos. O caldo e o ágar Mueller-Hinton e Sabouraud foram usados para os testes e diluições seriadas dos compostos de concentrações variando entre 128μg/ml e 0,5μg/ml foram preparadas em Dimetilformamida(DMF). Os experimentos foram realizados em microplacas, incubadas em estufa bacteriológica, após as quais o conteúdo foi semeado em placas de Petri, contendo meio sólido, para análise da presença ou ausência de crescimento, sendo considerada a Concentração Inibitória Mínima(CIM) a menor concentração da droga para a qual não havia presença de colônias. Foi verificada atividade antimicrobiana frente a todos os compostos, estando o melhor resultado de CIM igual a 32μg/mL. O derivado imidazolidínico NN-41 foi utilizado para avaliação do efeito sinérgico, quando combinado com o antibiótico ampicilina sobre a bactéria Escherichia coli resistente (ATCC 35218). O teste de difusão em meio sólido, após a ação sinérgica, mostrou halo de inibição de 20mm, enquanto a ampicilina isolada mostrou halo 14mm, demonstrando que a combinação resultou em maior ação antibacteriana. A mesma bactéria foi avaliada, via microscopia eletrônica de transmissão acerca das alterações estruturais, após o tratamento com o composto NN-41, sendo observado alterações na morfologia da parede celular, formação de vacúolos e edemas intracelulares. Os resultados sugerem capacidade antimicrobiana dos novos derivados tiazolidínicos e imidazolidínicos utilizados, inclusive com potencial de utilização frente a uma bactéria Gram negativa multirresistente da espécie Escherichia coli de grande interesse clínico

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:55:46Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo9561_1.pdf: 666223 bytes, checksum: 4eeb4297cede9922bd396a7f3a8879d2 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / A utilização de antibióticos pode ser considerada um dos principais avanços no tratamento de doenças infecciosas desde o século passado, entretanto, a redução da sensibilidade aos agentes antimicrobianos de uso corrente tem aumentado em uma grande variedade de patógenos e a resistência a múltiplas drogas tem sido comum a vários microrganismos. Esta diminuição tem sido observada quando se avalia, por exemplo, o perfil de sensibilidade de bacilos Gram-negativos como Escherichia coli frente aos betalactâmicos, uma classe de antibióticos muito utilizada clinicamente. A busca por novos medicamentos que possam trazer maior sucesso nos tratamentos, minimizando os casos de resistência microbiana, tem aumentado significativamente, e a química orgânica, através dos planejamentos e modificações moleculares tem contribuído em grande parte das descobertas. As tiazolidinas e imidazolidinas representam uma classe de compostos de grande interesse científico devido às suas propriedades químicas e ao extenso espectro de atividades biológicas. Neste trabalho, derivados tiazolidínicos e imidazolidínicos foram avaliados acerca da atividade antimicrobiana frente a bactérias e fungos. O caldo e o ágar Mueller-Hinton e Sabouraud foram usados para os testes e diluições seriadas dos compostos de concentrações variando entre 128μg/ml e 0,5μg/ml foram preparadas em Dimetilformamida(DMF). Os experimentos foram realizados em microplacas, incubadas em estufa bacteriológica, após as quais o conteúdo foi semeado em placas de Petri, contendo meio sólido, para análise da presença ou ausência de crescimento, sendo considerada a Concentração Inibitória Mínima(CIM) a menor concentração da droga para a qual não havia presença de colônias. Foi verificada atividade antimicrobiana frente a todos os compostos, estando o melhor resultado de CIM igual a 32μg/mL. O derivado imidazolidínico NN-41 foi utilizado para avaliação do efeito sinérgico, quando combinado com o antibiótico ampicilina sobre a bactéria Escherichia coli resistente (ATCC 35218). O teste de difusão em meio sólido, após a ação sinérgica, mostrou halo de inibição de 20mm, enquanto a ampicilina isolada mostrou halo 14mm, demonstrando que a combinação resultou em maior ação antibacteriana. A mesma bactéria foi avaliada, via microscopia eletrônica de transmissão acerca das alterações estruturais, após o tratamento com o composto NN-41, sendo observado alterações na morfologia da parede celular, formação de vacúolos e edemas intracelulares. Os resultados sugerem capacidade antimicrobiana dos novos derivados tiazolidínicos e imidazolidínicos utilizados, inclusive com potencial de utilização frente a uma bactéria Gram negativa multirresistente da espécie Escherichia coli de grande interesse clínico

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:27:35Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2086_1.pdf: 5131265 bytes, checksum: 035b35d6b4a02bb979803d36ecbcb03c (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Entre as patologias em que o processo inflamatório participa merecem realce a artrite reumatóide, a pancreatite aguda e o câncer, onde este último pode ser originado por uma inflamação crônica. Alguns mediadores inflamatórios se sobressaem nessas enfermidades, como TNF-α, iNOS, e NF-kB que são devidamente modulados pelo PPARs (Receptores ativadores da proliferação de peroxissomos). A necessidade de novos fármacos antiinflamatórios com menos efeitos adversos direcionam estudiosos a intensificar as pesquisas para a descoberta de novos compostos. Os dados encontrados na literatura demonstram as tiazolidinadionas como ligantes sintéticos dos PPARs e, por esta razão possuem atividade inibidora da inflamação. Com esse propósito, e dando continuidade aos trabalhos realizados no Laboratório de Síntese e Planejamento de Fármacos (LPSF/GPIT/UFPE), foram sintetizados novos compostos arilideno-tiazolidina-2,4-dionas (ATZDs) das séries: 5-benzilideno-3-(2-bromo-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ), 5-benzilideno-3-(2-cloro-6-flúor-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ) e 5-benzilideno-3-(3-cloro-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/TA). A síntese foi realizada partindo-se da tiazolidina-2,4-diona. Os derivados ATZDs sintetizados foram obtidos por reações de N-alquilação em posição 3 da tiazolidina-2,4-diona, e por reações de adição de Michael, em posição 5. As estruturas químicas dos compostos ATZDs sintetizados foram devidamente comprovadas por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de hidrogênio, infravermelho e espectrometria de massas. Também foi realizada a avaliação da atividade antiinflamatória pelo método experimental in vivo do air pouch induzido por carragenina, nas doses de 0,03, 0,3 e 3 mg/Kg. O estudo de docking realizado na proteína PPARγ, utilizando o programa FlexX 7.2, sugere que os derivados ATZDs em estudo apresentam ação agonista no PPARγ. Foi observado que os derivados 3-(2-bromo-benzil)-5-(4-metilsulfonil-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ-58) e 3-(3-cloro-benzil)-5-(4-metilsulfonil-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/TA-02), e 5-Bifeni-4-il-metileno-3-(3-cloro-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/TA-03), que apresentaram os melhores resultados de inibição antiinflamatória, como também melhores resultados de docking no PPARγ

Submitted by Ramon Santana (ramon.souza@ufpe.br) on 2015-03-05T14:05:01Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) DISSERTAÇÃO JAMERSON FERREIRA.pdf: 2313383 bytes, checksum: 2d5de740544d64e445fcc9a3dd94ca3f (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-05T14:05:01Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) DISSERTAÇÃO JAMERSON FERREIRA.pdf: 2313383 bytes, checksum: 2d5de740544d64e445fcc9a3dd94ca3f (MD5) Previous issue date: 2013-08 / CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico) FACEPE (Fundação de Amparo à Ciência e Tecnologia de Pernambuco) / Diante do cenário atual evidenciado pela possível resistência que as cepas de S. mansoni vêm desenvolvendo ao praziquantel associado ao fato dos derivados tiazolidínicos possuírem diversas atividades biológicas comprovadas, este trabalho teve como objetivo a planejamento estrutural, a síntese e avaliação da atividade esquistossomicida de novos derivados indólicos-tiazolidínicos-3,5-dissubstituídos a fim de contribuir no tratamento da esquistossomose mansônica. Neste estudo, uma série de oito compostos indólicos-tiazolidínicos foi sintetizada em três etapas utilizando reações clássicas de N-alquilação, condensação de Knoevenagel e adição de Michael e avaliados quanto a seu potencial citotóxico e atividade esquistossomicida in vitro frente aos parasitos adultos do S. mansoni. Os compostos foram devidamente caracterizados através de técnicas espectroscópicas convencionais e apresentaram rendimentos satisfatórios bem como uma promissora atividade esquistossomicida in vitro com uma taxa de mortalidade de 100% dos parasitos observada pelos compostos LPSF/GQ-238 (100, 80, 40 e 20 μg/mL), LPSF/GQ-242 (100, 80, 40 e 20 μg/mL), LPSF/GQ-399 (100 μg/mL), LPSF/GQ-368 (100, 80 e 40 μg/mL), que se destacaram frente aos demais compostos testados, sendo estes todos substituídos no núcleo indólico por um átomo de bromo. Diante dos resultados obtidos, foi possível concluir que os derivados indólicos-tiazolidínicos podem ser considerados potenciais candidatos a fármacos esquistossomicidas, sendo necessários estudos complementares in vivo a fim de comprovar seu potencial terapêutico.

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:54:42Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo72_1.pdf: 2710899 bytes, checksum: 92a4e972e0e35dc46f719fed1b0eb2ed (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / A Doença de Chagas ou Trypanosomiase Americana é um grave problema de saúde pública que afeta cerca de 18 milhões de pessoas por todo o mundo, principalmente na América Latina. A doença pode ser contraída de diversas formas onde as principais são pela transmissão do protozoário a partir de um mosquito infectado, por via oral ou transfusão sanguínea. O movimento de migração, do interior do país para as grandes cidades ou de turistas estrangeiros, tem feito com que a doença se disseminasse por mais lugares. Assim como as outras doenças tropicais negligenciadas, o tratamento disponível para os pacientes chagásicos é escasso. Atualmente apenas dois medicamentos são comercializados, o benzonidazol e o nifurtimox, ambos com sérios problemas com suas administrações. Políticas de incentivo a novos medicamentos e/ou terapias vem sendo estimuladas pelo TDR (Programa Especial para Pesquisa e Treinamento em Doenças Tropicais) e o DNDi (Drugs for Neglected Diseases initiative). Baseado nisto, este trabalho teve por objetivo avaliar o potencial antichagásico de novos derivados tiazolidínicos, verificando seus efeitos citotóxicos em células de camundongos isogênicos, sua atividade tripanocida contra as formas tripomastigota e epimastigota dos Trypanosoma cruzi e verificar através de microscopia eletrônica os sítios de interação dos compostos nas ultra-estruturas do Trypanosoma cruzi. Os resultados encontrados demonstram que os derivados tiazolidínicos testados apresentam valores da concentração de citotoxicidade compatíveis em relação às drogas padrão. Dois derivados se destacaram nos testes de atividade anti-Trypanosoma cruzi, LPSF-SF 29 e o LPSF-GQ 109, com valores de IC50 relativamente baixos. Ao se observar as mudanças que estes dois compostos ocasionaram no interior do T. cruzi, verificamos modificações que possivelmente indicam que os parasitam estão em um processo de morte celular programada. Pode-se concluir então que além das atividades biológicas já descritas na literatura, os derivados tiazolidínicos podem ser novos candidatos a agentes anti-Trypanosoma cruzi, sendo necessários estudos com novos compostos com substituintes estruturalmente diferentes além de testes biológicos mais aprofundados

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:55:26Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6486_1.pdf: 5259085 bytes, checksum: 0455f27ed957ea8d402554cbef2e71be (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Os efeitos do tratamento crônico com tiazolidinonas sobre a esteroidogênese testicular foram avaliados, em virtude dos efeitos relacionados à deficiência androgênica. A fim de contribuir com a concepção de fármacos mais seguros, avaliamos o efeito do tratamento crônico com tiazolidinonas sobre os níveis plasmáticos de testosterona e sobre a produção testicular desse hormônio (modelo ex-vivo), em ratos machos normais. Foram utilizados ratos Wistar (Rattus norvegicus) adultos, machos, pesando entre 250-300g, divididos em grupos de 06 animais, tratados por 15 dias consecutivos por gavagem. O grupo controle positivo utilizou a rosiglitazona, o controle utilizou o veículo e os grupos tratados utilizaram os derivados 5-(2,4-dimetoxi-benzilideno)-3-(4-metil-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ-06) ou 5-(4-cloro-benzilideno)-3-(4-fenil-benzil)-tiazolidina-2,4-diona(LPSF/GQ-24), ambos potencialmente hipoglicemiantes. Após o tratamento, os animais foram eutanasiados e em seguida, foi feita a coleta de sangue para análise por radioimunoensaio (RIE). Para o modelo ex vivo, dois animais de cada grupo tiveram os seus testículos removidos para obtenção e purificação das células de Leydig através do gradiente de Percoll. As células foram incubadas durante três horas com meio 199 (testosterona basal), com os ativadores da PKA hCG (1 mUIl/mL) e dbcAMP (1mM), e com precursores esteroidogênicos 22-OH-colesterol (10 μM) e pregnenolona (1 μM). A testosterona foi determina no meio de incubação por RIE. Estudos de microscopia eletrônica e de imunocitoquímica foram realizados para a melhor interpretação dos resultados. De acordo com os resultados, o tratamento com rosiglitazona não resultaram em redução significante na testosterona plasmática; já no estudo ex vivo constatamos uma redução da testosterona. O tratamento com LPSF/GQ-06 resultou em aumento dos níveis de testosterona, tanto no plasma quanto nos meios de incubação realizados no estudo ex vivo. O tratamento com o LPSF/GQ-24 resultou em redução significante na testosterona plasmática, contudo aumentou a secreção de testosterona nos meios de incubação. Nos estudos morfológicos por ME, tanto a rosiglitazona quanto o LPSF/GQ-24 resultaram em danos mitocondriais, já o LPSF/GQ-06 não ocasionou alterações celulares significantes. Na imunocitoquímica, os tratamentos com rosiglitazona e com LPSF/GQ-24, observamos aumento da expressão da StAR e da P450scc; já nos animais tratados com o LPSF/GQ-06, não foram observadas alterações nestas proteínas-chave da esteroidogênese. A partir destes resultados, concluímos que o tratamento crônico com tiazolidinonas implica em alterações na via esteroidogênica testicular, no que diz respeito à síntese e secreção da testosterona. Contudo, podemos observar que estes efeitos variam de acordo com a molécula estudada, sugerindo que moléculas atuam sobre diversos mecanismos. Dentre os compostos testados, o LPSF/GQ-06 se apresentou como mais seguro, visto que não ocasionou deficiência androgênica