Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / This work describes the synthesis and identification of a serie of 4-trifluoromethylcycloalca[d]-2-(1H)-(thio)pyrimidinones, from the cyclocondensation reactions of 2-trifluoroacetylmethoxycycloalkenes with urea and thiurea. The 2-trifluoroacetylmethoxycycloalkenes were obtained from trifluoroacetylation of acetals derived from cycloalkanones. From this procedure, eight 2-trifluoroacetylmethoxycycloalkenes were obtained in good yields (60-70%), being that five are unpublished in literature. The cyclocondensation reaction using 2-trifluoroacetylmethoxycycloalkenes and urea or thiurea an carried out in alcoholic half under reflux, for 20 hours, catalysed by BF3.OEt2, leading to the products in 10-65% yields. The structural analyses of 2-trifluoroacetylmethoxycycloalkenes and 4- trifluoromethyl-cycloalca[d]-2-(1H)-(thio)pyrimidinones obtained were characterized by NMR 1H, 13C, CG/MS and elemental analysis. Still, were preliminary studies of NMR 17O for the 2-trifluoroacetylmethoxycycloalkenes. / Este trabalho descreve a síntese e caracterização de uma série de 4-trifluormetil-cicloalca[d]-2(1H)-(tio)pirimidinonas, a partir de reações de ciclocondensação de 2-trifluoracetilmetoxicicloalquenos com uréia e tiouréia. Os 2-trifluoracetilmetoxicicloalquenos foram obtidos a partir de reações de trifluoracetilação de acetais derivados de cicloalcanonas. Dentro deste procedimento oito 2-trifluoracetilmetoxicicloalquenos foram sintetizadas em bons rendimentos (60-70%), sendo que cinco são inéditas na literatura. As reações de ciclocondensação empregam 2- trifluoracetilmetoxicicloalquenos e uréia ou tiouréia e foram conduzidas sob refluxo em meio alcóolico por 20 horas, catalisado por BF3.OEt2, levando a rendimentos entre 10-65%. A análise estrutural de 2-trifluoracetilmetoxicicloalquenos, bem como de 4- trifluormetil-cicloalca[d]-2(1H)-(tio)pirimidinonas sintetizados foram caracterizados por RMN de 1H, 13C, CGMS e análise elementar. Além disso foi feito estudos preliminares de 17O para os 2-trifluoracetilmetoxicicloalquenos.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / This work describes the synthesis and characterization of 2-trihaloacetylmetoxycycloalkenes series derived from cyclical ketones (cyclohexanone, cycloheptanone, cyclooctanone and cyclododecanone). The 2-trihaloacetyl-1-metoxycycloalkenes were obtained from the reaction of trihaloacetylation of 1.1-dimetoxycycloalkanes. Eight 2-trihaloacetyl-1-metoxycycloalkenes have been synthesized, and four of these trichloroacetyl compounds are unprecedented in the literature. The 2-trifluoroacetyl-1-metoxycycloalkenes were employed in the regiospecific synthesis of 3-hydroxy-3-trifluoromethyl-cycloalka[c]isoxazole, 3-trifluoromethyl-cycloalka[c]isoxazole, 3-trifluoromethyl-cycloalka[c]1H-pyrazole, 2-acetyl-3-hydroxy-3-trifluoromethyl-cycloalka[c]1H-pyrazole, 2-carboxyamide-3-hydroxy-3-trifluoromethyl-cycloalka[c]1H-pyrazole, 4-(3-hydroxy-3-trifluoromethyl-cycloalka[c] pyrazole-2-yl]-7-chloroquinoline. The reactions of cyclocondensation employed 2-trifluoroacetyl-1- metoxycycloalkenes and five different 1,2-dinucleofiles (hydroxylamine, hydrazine hydrochloride, acetic hydrazine, semicarbazide and 4-hydrazine-7-chloroquinoline), leading to yield between 34-85%. All compounds were characterized by spectral and analytical experiments, 1H's and 13C's NMR, and its purity was demostrated by CG/MS and elemental analyses. / Este trabalho descreve a síntese e caracterização de uma série de 2-trialoacetil-1-metoxicicloalquenos derivados de cetonas cíclicas (ciclopentanona, cicloexanona, cicloeptanona, ciclooctanona e ciclododecanona). Os 2-trialoacetil-1-metoxicicloalquenos foram sintetizados a partir da reação de trialoacetilação de 1,1-dimetoxicicloalcanos. Foram sintetizadas oito 2-trialoacetil-1-metoxicicloalquenos, sendo que quatro destes compostos tricloroacetilados são inéditos na literatura. Os 2-trifluoracetil-1-metoxicicloalquenos foram empregados na síntese regioespecífica de 3-hidróxi-3-trifluormetil-cicloalca[c]isoxazol, 3-trifluormetilcicloalca[ c]isoxazol, 3-trifluormetil-cicloalca[c]1H-pirazol, 2-acetil-3-hidróxi-3-trifluormetil-cicloalca[c]1H-pirazol, 2-carboxiamida-3-hidróxi-3-trifluormetilcicloalca[c]1H-pirazol, 4-{3-hidróxi-3-trifluormetil-cicloalca[c]pirazol-2-il]-7-cloroquinolina. As reações de ciclocondensação empregaram 2-trifluoracetil-1- metoxicicloalquenos e cinco diferentes 1,2-dinucleófilos, hidroxilamina, cloridrato de hidrazina, hidrazina acética, semicarbazida e 4-hidrazina-7-cloroquinolina, levando a rendimentos entre 34-85%. A análise estrutural de 2-trialoacetil-1-metoxicicloalquenos, bem como os cicloalca[c]azo compostos sintetizados foram caracterizados por experimentos de RMN de 1H, 13C, e sua pureza determinada via CGMS e análise elementar.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / This work describes firstly the synthesis of a new series of 3-acyl-4-aryl-2-(trifluoromethyl)-2-hydroxy-3,4,7,8-tetrahydro-2H-chromen-5(6H)-ones (4) (thirty-four examples) through the methodology of multicomponent reactions involving 1,3-ciclohexadione (1), six aryl aldehydes (2) and six 4-alkoxy-4-alkyl(aryl/heteroaryl)1,1,1-trifluoro-3-alquen-2-ones (3) in the presence of triethylamine (30 mol%) in ethanol, with yields of 15-75%. In a subsequent step, were carried out derivatization reactions of trifluoromethyl substituted chromenones since their structures have several reactive sites possible to chemical modification, ie a hemi-acetal function at C2, endo and exocyclic carbonyl, C3 and C5, respectively, and an olefinic double bond conjugaste between C8a and C4a. The chemical derivatizations in chromenones (4) were initiated by partial oxidative aromatization involving iodine and alcohol solvent reaction by using conventional methods and heating via microwave irradiation. These procedures led to a series of 3-acyl-2-hydroxy-4-aryl-5-alkoxy-2-(trifluoromethyl)chromans (eleven examples) in 50-89%yield. Subsequently, reduction reactions of 2-hydroxy-2H-chromenones (4) and chromenes (5) using NaBH4 in ethanol as solvent allowed to obtain of 3-acyl-8a-hydroxy-4-aryl-2-(trifluoromethyl)-octaidrochromen-5-ones (8) (nine examples) and 4-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2-hydroxy-3-(1-hydroxyethyl)-5-methoxychroman (9) in 25-63% and 83% yield, respectively. Finally, rearrangement reactions between chromenone ring (4) and hydrazine monohydrate resulted in a new series of 2-[(3(5)-trifluormethyl-5(3)-alkyl/aryl-1H-pyrazole-4-il)-aryl]-3-hydroxyciclohex-2-en-1-one (10) (six examples) to yield 63-90%. An example of the series 10 was subjected to reactions of partial oxidative aromatization and N-alkylation, where aryl = phenyl, and 4-MeOC6H4 and alkyl= Me. The partial aromatization reaction, in the presence of iodine/methanol, conducted to formation of 4-(2,6-dimethoxyphenyl-4-methoxyphenyl)phenylmethyl-5(3)-methyl-3(5)-trifluoromethyl-1H-pyrazole (11) in 72% yield. The N-alkylation reaction of 11 employing benzyl chloride, NaH in DMF at room temperature led to the regioselective (isomer 1,5) and allowed the isolation of 2-[(1-benzyl-5-trifluoromethyl-3-methyl-1H-pyrazole-4-yl)phenylmethyl]-3-hydroxyciclohexen-2-en-1-one (12) with 69% yield. The compounds were characterized by 1H and 13C {1H}, 19F, e 2D HSQC NMR Spectroscopy, Gas Chromatography coupled to Mass Spectrometry (GC-MS), Liquid Chromatography (LC-ESI). Their purity was determined by CHN Elemental Analysis and High-resolution Mass Spectrometry (HRMS). / O presente trabalho descreve, inicialmente, a síntese de uma nova série de 3-acil-4-aril-2-(trifluormetil)-2-hidróxi-3,4,7,8-tetraidro-2H-cromen-5(6H)-onas (4) (34 exemplos), através da metodologia de Reações Multicomponentes (RMCs) envolvendo 1,3-cicloexadiona (1), seis aril aldeídos (2) e seis 4-alcóxi-4-alquil(aril/heteroaril)-1,1,1-triflúor-3-alquen-2-onas (3), na presença de trietilamina (25 mol%) em etanol, com rendimentos de 15 a 75%. Numa etapa posterior, realizaram-se reações de derivatização de cromenonas trifluormetil substituídas (4), visto que suas estruturas possuem vários sítios reativos passíveis de modificações químicas, ou seja, uma função hemi-acetal, carbonilas endo e exocíclica e uma dupla olefínica conjugada entre C4a e C8a. As derivatizações químicas nas cromenonas (4) foram iniciadas pela aromatização oxidativa parcial envolvendo 4 em meio reacional iodo/álcool, utilizando métodos de aquecimento convencional e via irradiação por micro-ondas. Estes procedimentos conduziram a uma série de 3-acil-5-alcóxi-4-aril-2-(trifluormetil)-2-hidróxicromanos (onze exemplos) com rendimento de 50 a 89%. Subsequentemente, reações de redução de 2-hidróxi-2H-cromenonas (4) e cromanos (5) empregando NaBH4 em etanol como solvente permitiram a obtenção de 3-acil-4-aril-2-(trifluormetil)-8a-hidroxioctaidrocromen-5-onas (8) (9 exemplos) e 4-fenil-2-(trifluormetil)-2-hidróxi-3-(1-hidroxietil)-5-metoxicromano (9aa) com rendimentos de 25 a 63% e 83%, respectivamente. Finalmente, reações de rearranjo anelar entre cromenonas (4) e hidrazina mono hidratada, resultou em uma nova série de 2-[3(5)-(alquil/aril)-5(3)-trifluormetil-1H-pirazol-4-il)arilmetil]-3-hidroxicicloex-2-en-1-ona (10) (seis exemplos) com rendimentos de 63 a 90 %. Um exemplar da série 10 foi submetido a reações de aromatização oxidativa parcial e de N-alquilação, onde Arila = Fenila e 4-MeOC6H4 e Alquila = Me. A reação de aromatização parcial, realizada na presença de iodo/metanol, conduziu à formação de 3(5)-trifluorometil-5(3)-metil-4-[(2,6-dimetoxifenil)-(4-metoxifenil)metil]-1H-pirazol (11) em 72 % de rendimento. A reação de N-alquilação em 10, empregando cloreto de benzila, NaH em DMF à tempertura ambiente levou regioseletivamente ao isômero 1,5 e possibilitou o isolamento de 2-[(1-benzil-5-trifluormetil-3-metil-1H-pirazol-4-il)fenilmetil]-3-hidroxicicloexen-2-en-1-ona (12) com 69 % de rendimento. Os compostos foram caracterizados por Espectroscopia de RMN de 1H,13C{1H},19F, e 2D HSQC, Espectroscopia de Infravermelho, Cromatografia Gasosa Acoplada à Espectrometria de Massas (CG-EM), Cromatografia Líquida (CL-IES-), Difração de Raios-X e sua pureza determinada via Análise Elementar CHN e Espectrometria de Massas de Alta Resolução (HRMS).

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In parallel, we have investigated the security profile of the compound upon 3T3 basal cell line to estimate its LD50 and the Selectivity Index. The cytotoxicity assays included the tetrazolium salt (MTT) reduction and the Neutral Red Uptake assays, to assess the cytotoxicity of LQFM166 in K562 and 3T3 cell lines, respectively. The investigation of cell death induction mechanisms was carried out using flow cytometry, whereby we have evaluated the cells biochemistry parameters, including cell cycle progression, phosphatidylserine externalization, caspases 3/7, 8 and 9 activity, cytochrome c release from mitochondria, p21, p27, Bax, Bcl-2, cyclin-B1 and NFkB expression, using specific labeling for each assay. Data were analyzed by t test and the difference between control and treated groups averages was considered statistically significant when p<0,05. Regarding leukemia cell line K562, the compound LQFM166 was cytotoxic, showing a dose-time-dependent profile. Morphological alterations were observed after treatment with the compound at cellular and nuclear levels, which corroborate with apoptotic cell death. Additionally, treatment with the IC50 for 48 hours has promoted cellular and molecular changes that characterize this process, including phosphatidylserine externalization, increase of caspases 3/7, 8 and 9 activity, expression of pro-apoptotic proteins Bax, p21and p27, as well as diminution of Bcl-2 and cyclin-B1. We have also observed increase of cytochrome-c release and NFkB expression. Concerning the security profile, the compound was considered relatively selective, once the IC50 found to basal cell line (185,3 µM) was the double of the obtained to leukemia cell line regarding the same time of exposure (56,76 µM). The outcomes allow us to conclude that LQFM166 was cytotoxic upon leukemia cells K562, promoting morphological and biochemical alterations that indicate apoptotic cell death induction. / Mesmo com os esforços da comunidade científica em descobrir ou desenvolver medicamentos adequados a crescente incidência do câncer e ainda adequados à suas formas multirresistentes, é necessário o desenvolvimento de medicamentos que sejam seletivos e alvo-dirigidos. Assim, no trabalho proposto, foi realizada uma triagem com compostos análogos ao LQFM030, análogo estrutural do Nutlin-1, visando determinar o potencial citotóxico dos mesmos. Além disso, foram investigados a citotoxicidade, as alterações morfológicas e os mecanismos de indução de morte celular do composto escolhido LQFM166 em linhagem de células leucêmicas K562. Paralelamente, foi investigado o perfil de segurança do composto sobre a linhagem basal 3T3, a fim de estimar a DL50 e o Índice de Seletividade do mesmo. Os ensaios de citotoxicidade incluíram o método de redução do sal de tetrazólio (MTT) e o método de incorporação do corante vermelho neutro, para a avaliação do potencial citotóxico sobre as linhagens K562 e 3T3, respectivamente. Para a investigação dos mecanismos de indução de morte celular foi utilizada a técnica de citometria de fluxo, por meio da qual foi realizada a avaliação de parâmetros bioquímicos incluindo progressão ciclo celular, externalização da fosfatidilserina, atividade das caspases 3/7, 8 e 9, liberação do citocromo c, expressão das proteínas p21, p27, Bax, Bcl-2, ciclina-B1 e NFkB, empregando-se técnicas de marcação específicas para cada ensaio. Os dados foram analisados pelo teste t e a diferença entre as médias dos grupos controle e tratado foram consideradas estatisticamente significativas quando p<0,05. Em relação à linhagem leucêmica K562, o composto LQFM166 foi citotóxico apresentando um perfil dose e tempo dependentes. Foram observadas alterações morfológicas a níveis celular e nuclear, após o tratamento com composto, condizentes com o processo de morte celular por apoptose. Adicionalmente, externalização da fosfatidilserina, aumento da atividade das caspases 3/7, 8 e 9, aumento da expressão das proteínas pró-apoptóticas Bax, p21 e p27, bem como diminuição da expressão das proteínas Bcl-2 e ciclina-B1, após tratamento com a CI50 por 48 horas, desencadeou alterações celulares e moleculares que reforçam a sugestão de processo de morte celular por apoptose. Observouse ainda aumento da liberação do citocromo-c e da expressão da proteína NFkB. Já em relação ao perfil de segurança, o composto mostrou-se relativamente seletivo e com menor toxicidade, uma vez que a CI50 encontrada para a linhagem basal (185,3 μM) foi cerca de duas vezes maior ao encontrado para a linhagem tumoral para o mesmo tempo de exposição (56,76 μM). Considerando os resultados obtidos, pode-se concluir que o composto LQFM166 foi citotóxico sobre a linhagem leucêmica K562, desencadeando alterações morfológicas e bioquímicas características de morte celular por apoptose.

This work presents the synthesis of three new series of nitrogen-heterocycles containing the substituent trifluoromethyl, exploiting the synthetic versatility and regioselectivity of 4-alkoxy-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-ones and 4-amino-5-bromo-1,1,1-trifluoropent-3-en-2-ones in reactions with compounds containing nucleophilic nitrogen. Two series of 1-(3-alkoxy-5-trifluoromethyl-2,3-dihydrofuran-3-yl)-4,5-alkyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazoles were synthesized by the N-functionalization reaction of pyrazoles with 4-alkoxy-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-ones, by Michael s nucleophilic addition. In the first step, there is a nucleophilic addition of the pyrazol molecule to the beta position of enones (Cβ), followed by an intramolecular cyclization reaction, where the furan ring is formed by replacement of the bromine atom by the carbonyl oxygen of enone, resulting in thirteen novel compounds with yields between 55-86%. The other compounds series, (E)-4-(amino)-1,1,1-trifluoro-5-(5-methyl-3- (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)pent-3-en-2-ones, was synthesized by N-alkylation reaction, through a bimolecular nucleophilic substitution (SN2) mechanism, with replament of the bromine atom, at five position (Cγ) of 4-amino-5-bromo-1,1,1-trifluoropent-3-en-2-ones, by the nucleophilic nitrogen of the pyrazoline ring. Seven N-alkylated products were obtained, with yields among 65-85%. In addition, the regioselectivity study of N-functionalized pyrazoles reactions is described, including the evaluation of reaction conditions and how substituents present in the pyrazole structure can influence the product formation, because many different steric and electronic factors. The obtained compounds were characterized by nuclear magnetic resonance 1H and 13C, mass spectrometry, elementary analysis and X-ray diffractometry. / A presente dissertação relata a síntese de três séries inéditas de heterociclos nitrogenados trifluormetil substituídos, que exploram a versatilidade sintética e a regiosseletividade das 4-alcóxi-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-onas e das 4-amino-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-onas, em reações com nucleófilos nitrogenados. As primeiras duas séries dos compostos 1-(3-alcóxi-5-trifluorometil-2,3-diidrofuran-3-il)-4,5-alquil-3-(trifluorometil)-1H-pirazóis, foram sintetizadas através do processo de N-funcionalização de pirazóis, a partir da reação com as 4-alcóxi-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-onas, cujo o caminho mecanístico se deu através de uma reação de adição nucleofílica de Michael. Inicialmente, ocorre a adição do pirazol nucleofílico na posição beta (Cβ) das enonas bromadas, seguida de uma reação de ciclocondensação intramolecular formando o anel furano, com a substituição átomo de bromo pelo oxigênio enólico, resultando na formação de treze compostos inéditos, com rendimentos entre 55 e 86%. Outra série de compostos (E)-4-(amino)1,1,1-triflúor-5-(5-metil-3-(trifluormetil)-1H-pirazóis-1-il)pent-3-en-2-onas, foi sintetizada através da reação de N-alquilacão, via substituição nucleofílica bimolecular (SN2), onde o átomo de bromo na posição cinco (Cγ), das 4-amino-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-onas, foi substituído pelo nitrogênio nucleofílico do anel pirazolínico, promovendo a formação de sete produtos N-alquilados, com rendimentos que variam entre 65 e 85%. Além disso, um estudo de regiosseletividade das reações N-funcionalizadas de pirazóis está descrito, onde a avaliação das condições reacionais e também de fatores estéricos e eletrônicos dos substituintes presentes nos substratos, foram determinantes para formação do produto formado. Os produtos obtidos neste trabalho foram caracterizados por ressonância magnética nuclear de 1H e 13C, espectrometria de massas de baixa e alta resolução, análise elementar e difratometria de Raio X.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / This work describes firstly an efficient and regioselective method for the synthesis of a new series of 2,2,2-trifluoro-1-[4-methoxy-spiro(2H-chromen-2,1 -cycloalkan)-3-yl]ethanones from the Kabbe adducts (spiro[chroman-2,1 -cycloalkan]-4-ones). Yields of 38 % to 61 % were obtained when trifluoroacetylation reactions of mixtures of enolethers and/or acetals derived from four spiro ketones (Kabbe adducts) were performed at a temperature of 45 oC and employing anhydrous chloroform as the solvent. Subsequently, when the respective trifluoroacetylated Kabbe adducts reacted with phenylhydrazine and methylhydrazine at a 1:1 molar ratio in refluxing ethanol for 24 hours, a new series of seven examples of a novel spiro-condensed heterocyclic system, namely 1(2)-methyl(phenyl)-3-(trifluoromethyl)-1,4(2,4)-dihydro-spiro(chromen[4,3-c]pyrazole-4,n -cycloalkanes) where cycloalkanes are cyclopentane, cyclohexane and cycloheptane (n = 1) and tetrahydro-2H-pyran (n = 2) were isolated at yields of between 35 % and 51 %. NMR and X-ray diffraction techniques demonstrated clearly that reactions from methylhydrazine and phenylhydrazine were regioselective and allowed to isolate separately the 1,3- and 2,3-trifluoromethylated isomers, respectively. Subsequently, two examples of new 3-hydroxy-3-(trifluoromethyl)-3,3a-dihydro-4H-spiro(chromen[4,3-c]isoxazole-4,1 -cycloalkanes), derivated from cyclopentanone and cyclopentanone, were obtained from the reaction of 2,2,2-trifluoro-1-[4-methoxy-spiro(2H-chromen-2,1 -cycloalkan)-3-yl]ethanones with hydroxylamine hydrochloride in yields of 42% and 58%, respectively. Finally, the structures of new spiro heterocycles were determined with the aid and simultaneous application of 1H-, 13C{1H}- and 19F-NMR, X-ray monocrystal diffraction, Mass Spectrometry and DFT calculation techniques and their purity were proved by elemental analysis or High Resolution Mass Spectrometry (HRMS). / O presente trabalho descreve inicialmente um método eficiente e regiosseletivo para a síntese de uma nova série de 2,2,2-triflúor-1-[4-metóxi-espiro(2H-cromen-2,1 -cicloalcan)-3-il]etanonas a partir de adutos de Kabbe (espiro[croman-2,1 -cicloalcan]-4-onas). Rendimentos de 38% a 61% foram obtidos quando reações de trifluoracetilação de misturas de enoléteres e/ou acetais derivados de quatro espiro cetonas (adutos de Kabbe) foram realizadas a 45 ºC usando clorofórmio anidro como solvente. Subsequentemente, quando os respectivos adutos de Kabbe trifluoracetilados foram reagidos com fenilhidrazina ou metilhidrazina, em relação molar de 1:1, sob refluxo de etanol por 24 horas, uma série de sete exemplares de um novo sistema heterocíclico espiro-condensado, denominado 1(2)-metil(fenil)-3-(trifluormetil)-1,4(2,4)-diidro-espiro(chromen[4,3-c]pirazol-4,n -cicloalcanos) onde os cicloalcanos são ciclopentano, ciclohexano e cicloheptano (n = 1) e tetraidro-2H-pirano (n = 2), foi isolada em rendimentos entre 35 % e 51 %. Técnicas de RMN e de difração de raios-X demonstraram claramente que as reações a partir da metilhidrazina e da fenilhidrazina foram regiosseletivas e permitiram isolar separadamente os isômeros trifluormetilados 1,3 e 2,3, respectivamente. Em sequência, dois exemplares de novas 3-hidróxi-3-(trifluormetil)-3,3a-diidro-4H-espiro(cromen[4,3-c]isoxazol-4,1 -cicloalcanos), derivados da ciclopentanona e ciclohexanona, foram obtidos a partir da reação de 2,2,2-triflúor-1-[4-metóxi-espiro(2H-cromen-2,1 -cicloalcan)-3-il]etanonas com cloridrato de hidroxilamina em rendimentos de 42% e 58%, respectivamente. Finalmente, as estruturas dos novos espiro heterociclos foram determinadas com o auxílio e aplicação simultânea de experimentos de RMN de 1H, 13C{1H}, 19F, difração de raios-X em monocristais, Espectrometria de Massas e cálculos DFT e, a sua pureza comprovada por Análise Elementar ou por Espectrometria de Massas de Alta Resolução (HRMS).

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / This work reports the synthesis of a series of 29 new 1-(3-aryl-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)methyl-4-trihalomethylpyrimidin-2(1H)-ones which have high pharmacological interest, since they are similar to natural and synthetic nucleosides. These compounds were obtained from 1,3-dippolar cycloaddition reaction between the 1-allyl-(6-aryl)-4-trihalomethylpyrimidin-2(1H)-ones and different benzonitrile oxides, obtained from the selected oximes of general formula ArCH=NOH (where Ar = Ph, 4-FC6H4, 2-MeC6H4, 4-MeC6H4, 2-MeOC6H4, 4-MeOC6H4, styryl, 2-OHC6H4 e 4-OHC6H4). The reaction conditions employed were highly regioselective, because it was observed the formation of only 3,5-substituted isomer by both NMR spectral analysis and X-ray diffractometry. The compounds were obtained in good yields (58 99%) and were purified from recrystallization or by column chromatography on silica gel. Some the obtained compounds showed antineoplastic activity in vitro against different tumor cell lines. Additionally, three new N3-substituted pyrimidinic dideoxynucleoside analogues were prepared, which were obtained in good yields (88 97%) from the reaction of N-allyl-2-methylthiopyrimidin-4(3H)-one and some of the benzonitrile oxides mentioned above. The reactions for the formation of N3-substituted nucleoside still require optimization. This thesis also described the regiochemisty controled synthesis of two series of pyrazoles, named 5(3)-aryl-3(5)-trifluoromethyl-(1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamides, structural analogues of Celecoxib (14 examples), where aryl = Ph, 4-FC6H4, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, furan-2-yl, from the cyclocondensation reaction between 4-aryl-1,1,1-trifluoromethyl-4-methoxy-3-buten-2-ones and 4-hydrazinobenzenosulfonamide hydrochloride. The isolation of either isomer depended on the initial pH medium, where the alkaline pH favored the isolation of the 1,5-substituted isomer at yields of 73 99% and the reaction conducted in acid pH favored the isolation of the 1,3-substituted isomer, with yields of 77 94%. This study also allowed the isolation and spectroscopic characterization of a novel series of 3-aryl(heteroaryl)-5-hydroxy-5-trifluoromethyl-(1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamides (7 examples) in yields of 75 97% with interesting anti-inflammatory and antinociceptive activities in vivo. / Esta tese apresenta a síntese de uma série de 29 moléculas inéditas de 1-(3-aril-4,5-diidroisoxazol-5-il)metil-4-trialometilpirimidin-2(1H)-onas que possuem alto interesse farmacológico, visto que são análogos a nucleosídeos naturais e sintéticos. Esses compostos foram obtidos a partir de reação de cicloadição 1,3-dipolar entre as 1-alil-(6-aril)-4-trialometilpirimidin-2(1H)-onas e diferentes óxidos de benzonitrila, obtidos a partir das oximas selecionadas, de fórmula geral ArCH=NOH (onde Ar = Ph, 4-FC6H4, 2-MeC6H4, 4-MeC6H4, 2-MeOC6H4, 4-MeOC6H4, Estiril, 2-OHC6H4 e 4-OHC6H4). As condições reacionais empregadas mostraram-se altamente regiosseletivas, uma vez que, por análise dos espectros de RMN e por difratometria de raios-X, observou-se a formação apenas do isômero 3,5-substituído. Os compostos foram obtidos em bons rendimentos (58 99%) e puderam ser purificados a partir de recristalização ou através de coluna cromatográfica em sílica gel. Alguns dos compostos obtidos apresentaram atividade antineoplásica in vitro frente a diferentes linhagens de células tumorais. Também estão apresentados 3 novos análogos nucleosídeos pirimidínicos N3-substituídos, obtidos em bons rendimentos (88 97%) a partir da reação da N-alil-2-metiltiopirimidin-4(3H)-ona e de alguns óxidos de benzonitrila acima citados. As reações para a formação dos nucleosídeos N3-substituídos ainda necessitam de otimização. Nesta tese também está descrito o controle regioquímico para a síntese de duas séries de pirazóis, nomeados 5(3)-aril-3(5)-trifluormetil-(1H-pirazol-1-il)benzenosulfonamidas, análogos estruturais do Celecoxib (14 exemplos), onde aril = Ph, 4-FC6H4, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, fur-2-il, a partir da reação de ciclocondensação entre 4-aril-1,1,1-trifluormetil-4-metóxi-3-buten-2-onas e o cloridrato de 4-hidrazinilbenzenosulfonamida. O isolamento de um ou outro isômero dependeu do pH inicial do meio, onde o pH básico favoreceu o isolamento do isômero 1,5-substituido com rendimentos de 73 99% e a reação conduzida em pH ácido favoreceu o isolamento do isômero 1,3-substituído, com rendimentos de 77 94%. Este estudo também possibilitou o isolamento e caracterização espectroscópica de uma série inédita de 3-aril(heteroaril)-5-hidróxi-5-trifluormetil-(1H-pirazol-1-il)benzenosulfonamidas (7 exemplos) em rendimentos de 75 97%, com interessante atividade anti-inflamatória e antinociceptiva in vivo.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / The present work reports the synthesis of homoallylic alcohols derived from trihaloacetyl/trifluormethyl substituted azoles employing a simple methodology, with excellent cost benefit and able to furnish the desired products with satisfactory yields. The synthetic approach involved the increase of the scope of a previous work of the research group NUQUIMHE, where three new pyrazoles containing a dimethyl acetal aldehyde function bonded to the carbon 3 of the heterocycle (5a-c) were synthetized from cyclocondensation reactions between methyl, phenyl and tert-butyl hydrazine and the 4,6,6-trimethoxy-1,1,1-trifluorohex-3-en-2-one (3f) in alcoholic medium. The compounds were obtained like oils, with yields in the range of 89 98 %. In a next step, was performed the deprotection of the acetal moiety of the pyrazoles (5a-c), in order to obtain the corresponding aldehydes (6a-c). To this, it was employed a solution of CHCl3 and aqueous trifluoroacetic acid under reflux for a reactional time of 4 hours. This methodology allowed isolating the desired products with yields in the range of 68 87 %. These compounds were employed to optimize the reactional conditions used in the synthesis of the homoallylic alcohols described in this dissertation. The allylation reaction of pyrazoles 6a-c was performed using allylaluminum reagents generated in situ from the catalytic insertion of aluminum to allyl bromides. The methodology was effective to synthetize the allylic alcohols 7a-c, which were obtained like oils, in the range of 84 90%. Of an analogue way, were realized the allylations of trihaloacetyl substituted 1,2,3-triazoles (4a-f). These precursors, obtained from 1,3 dipolar cycloadditions between the 2,6-difluorobenzyl azide (1) and trihalomethyl substituted enones (3a-f), were reacted with allylaluminum nucleophiles derived from allyl and crotyl bromides, furnishing the corresponding homoallylic alcohols with yields in the range of 85 94 %. In view of accessible price and exquisite chemical reactivity, the employed allylaluminum reagents proved to be an excellent choice for the allylations reactions of the azole 4 and 6, furnishing the desired products in good yield (85 94%). / O presente trabalho teve como objetivo a síntese de álcoois homoalílico derivados de azóis trialoacetil/trifluormetil substituídos empregando uma metodologia simples, com considerável custo benefício e capaz de fornecer rendimentos satisfatórios. A metodologia empregada envolveu a ampliação de um estudo prévio do grupo de pesquisa NUQUIMHE, onde três pirazóis inéditos contendo uma função acetal ligada ao carbono 3 do heterociclo (5a-c) foram sintetizados através de reações de ciclocondensação entre metil, fenil e tert-butil hidrazina e a 4,6,6-trimetoxi-1,1,1-trifluorhex-3-em-2-ona (3g) em meio alcoólico. Os compostos foram obtidos sob a forma de óleos, com rendimentos de 89 98 %. Em uma etapa posterior, foi realizado a desproteção da função acetal presente nos pirazóis (5a-c), visando à obtenção dos aldeídos correspondentes (6a-c). Para isto, empregou-se uma solução de CHCl3 e ácido trifluoroacético aquoso sob refluxo, por um tempo reacional de 4 horas, metodologia que possibilitou a obtenção dos produtos desejados com rendimentos na faixa de 68 87 %. Estes compostos foram empregados na otimização da metodologia reacional utilizada para a síntese dos álcoois homoalílicos descritos nesta dissertação. As alilações dos pirazóis 6a-c foram realizadas empregando reagentes alilalumínio gerados in situ a partir da inserção catalítica de alumínio a brometos alílicos. A metodologia mostrou-se eficiente para a obtenção dos álcoois homoalílicos 7a-c, os quais foram obtidos como óleos com rendimentos na faixa de 84 90%. De forma análoga, foram realizadas as alilações de 1,2,3-triazóis trialoacetil substituídos (4a-f). Estes precursores, obtidos a partir de cicloadições 1,3 dipolares entre a 2,6-difluorbenzil azida (1) e enonas trialometil substituídas (3a-f), foram submetidos a reação com alilalumínio derivados de brometos de alila e crotila, fornecendo os álcoois correspondentes com rendimentos de 85 94 %. Tendo em vista o preço acessível e a ótima reatividade química, os alílalumínios empregados mostraram-se uma excelente escolha para a realização das alilações dos azóis 4 e 6, fornecendo os produtos desejados em bons rendimentos (85 94%).

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / This thesis reports the synthesis of various series of trifluoromethyl substituted nitrogenated heterocycles, such as pyrroles, pyrazoles, pyrimidines and 1,2,3-triazoles, exploiting the synthetic versatility of 5-bromo-1,1,1-trifluoro-4-methoxypent-3-en-2-one in reactions with nitrogenated nucleophiles. In this way, synthesis of a novel series of 4-amino-3-trifluoromethyl-1H-N-substituted pyrroles was performed through two reaction steps. In the first stage is an addition reaction of primary or secondary amine in the 4-position of 5-bromo-1,1,1-trifluoro-4-methoxy-3-penten-2-one furnishing 4-amino-5-bromo-1,1,1-trifluoropent-3-en-2-one. The second stage is a nucleophilic substitution of the bromine by a primary amine followed by an intramolecular cyclocondensation reaction resulting in the formation of pyrroles with yields from 50 to 98%. Through the reaction of 5-bromo-1,1,1-trifluoro-4-methoxypent-3-en-2-one with sodium azide, 5-azido-1,1,1-trifluoro-4-methoxypent-3-en-2-one was obtained. This compound was subjected to cycloaddition reaction [3 + 2] with terminal alkynes, allowing the synthesis of a novel series of 1,1,1-trifluoro-4-methoxy-5-(4-alkyl/aryl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)-pent-3-en-2-one (I) in good yields (74-90%). Through this reaction a wide range of bi-heterocycle compounds was obtained. For example, the reaction of compound I with 2-methylisothiourea sulfate gave a series of 4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-methyl-6-trifluoromethyl pyrimidine (72-79%). In a second step, the SCH3 group of these pyrimidines was oxidized to SO2CH3 and subsequently substituted by primary and secondary amines to give a series of 2-aminopyrimidines derivatives in yields of 70-93%. Furthermore, the reaction with N1-substituted 2-methylisothiourea sulphates furnished two products: a 4-pyrimidinone and 1,4-dihydropyrimidine derivatives, depending on the reaction conditions employed. From the reaction of compound I with hydrazines and hydrazides a series of 4-[(4-alkyl/aryl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-5-hydroxy-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole, in yields of 77-90%, was obtained. The products obtained in this study were characterized by 1H- and 13C- NMR, mass spectrometry, high resolution mass spectrometry, elemental analysis, and X-ray diffraction. Keywords: 5-bromo-1,1,1-trifluoro-4-methoxypent-3-en-2-one, 5-bromo-4-enaminoketone, 4-amino-3-trifluoromethyl-1H-pyrroles N-substituted, 1,2,3-triazole, pyrimidine, pyrazolines, bi-heterocycles. / Esta tese apresenta a síntese de várias séries de heterociclos nitrogenados trifluormetil substituidos, tais como pirróis, pirazóis, pirimidinas e 1,2,3-triazóis, explorando-se a versatilidade sintética de 5-bromo-1,1,1-trifluor-4-metoxipent-3-en-2-ona em reações com nucleófilos nitrogenados. Dessa forma, a síntese de uma série inédita de 4-amino-3-trifluormetil-1H-pirróis N-substituídos foi realizada através de duas etapas reacionais. Na primeira etapa ocorre uma reação de adição de amina primária ou secundária na posição-4 da 5-bromo-1,1,1-trifluor-4-metoxipent-3-en-2-ona para a formação de 4-amino-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-ona. Na segunda etapa ocorre a substituição nucleofílica do bromo por uma amina primária e consequente ciclocondensação intramolecular para a formação dos pirróis com rendimentos entre 50 a 98%. Através da reação da 5-bromo-1,1,1-trifluor-4-metoxipent-3-en-2-ona com azida de sódio, obteve-se a 5-azido-1,1,1-trifluor-4-metoxipent-3-en-2-ona, a qual, pela reação de cicloadição [3+2] com alcinos terminais possibilitou a síntese de uma série inédita de 1,1,1-trifluor-4-metóxi-5-(4-alquil/aril-1H-1,2,3-triazol-1-il)-pent-3-en-2-ona (I), com bons rendimentos (74-90%). Por intermédio destes compostos foi obtida uma vasta gama de bi-heterociclos. Por exemplo, a reação do composto I com sulfato de 2-metilisotioureias possibilitou a obtenção da série de 4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)metil-6-trifluormetil pirimidinas (72-79%). Em uma segunda etapa, o grupamento SCH3 destas pirimidinas foi oxidado a SO2CH3 e, posteriormente substituído por aminas primárias e secundárias, obtendo-se, assim, uma série de 2-aminopirimidinas derivadas com rendimentos de 70-93%. Além disso, a reação com os sulfatos de 2-metilisotioureia N1-substituídos levou a obtenção de dois produtos: uma 4-pirimidinona e uma 1,4-diidropirimidina, dependendo da condição reacional empregada. A partir da reação do composto I com hidrazinas e hidrazidas proporcionou a obtenção de uma série de 4-[(4-alquil/aril-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-5-hidróxi-5-trifluormetil-4,5-diidro-1H-pirazol com rendimentos de 77-90%. Os produtos obtidos neste trabalho foram caracterizados por Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio e Carbono-13, Espectrometria de Massas, Espectrometria de Massas de Alta Resolução, Análise Elementar e Difratometria de Raio-X.