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Amarrage de protéines flexibles en utilisant des expansions en séries de polynômes / Docking Flexible Proteins using Polynomial Expansions.Hoffmann, Alexandre 01 February 2018 (has links)
La biologie structurale est la branche de la biologie qui étudie la structure et l'organisation spatiale des macromolécules.La biologie structurale concerne en particulier la détermination à l'échelle atomiquede la structure 3D, aux changement de conformation des macromolécules, et à la dynamique de ces structures.De nos jours, les techniques expérimentales modernes telles que la résonance magnétique nucléaire, la cristallographie aux rayons X et plus récemmentla microscopie cryoélectronique peuvent produire des cartes de densité à haute résolution, qui combinées aux informations sur la séquence d'une moléculepermettent aux biologistes de résoudre les structures 3D de la molécule à l'étude.Cependant, dans certains cas, la résolution des cartes de densité n'est pas suffisante.Dans un tel cas, on alignegénéralement des sous-unités individuelles, obtenues à haute résolution, dans la carte de densité de base résolution.Mentionnons qu'il est également également possible de déterminer la structure 3D d'un assemblage biologique en ancrant plusieurs sous-unités ensemble.C'est cependant un problème beaucoup plus difficile.Ces problèmes d'amarrage et d'alignement peuvent être formulés comme un problème d'optimisation dont la fonction de coût est écrite comme la corrélation croisée de deux autres fonctions.Les algorithmes d'ancrage originaux ont été formulés comme des problèmes de "clé et verrou", dans lesquels les protéines étaient considérées comme des corps rigides.Il est cependant naïf de considérer les macromolécules comme des corps rigides. Les protéines sont flexibles et peuventsubir de grands changements conformationnels lors de la liaison à d'autres molécules. Considérer les problèmes d'ancrage comme des problèmes de"clé et verrou" n'est donc pas suffisant.Une méthode d'ancrage flexible standard utilise donc l'approche "aligner puis affiner", qui, dans certains cas, peut omettre de bonnes conformations.Cette thèse se concentre sur deux axes principaux.Le premier axe est le développement d'une nouvelle méthode qui échantillonne de manière exhaustive les mouvements de corps rigides et les mouvements collectifs, calculés par analyse en modes propres (AMP).Nous présentons d'abord une méthode qui utilise la transformée de Fourier rapide pour échantillonner une approximation quadratique de la fonction coût. Ensuite, la méthode effectuela recherche flexible en maximisant l'approximation quadratique de la fonction de coût dans un certain domaine de recherche. Cette méthode garantit de trouver la meilleure conformation flexible.Nous présentons ensuite une version en itterative de notre algorithme, qui trouve les mouvements collectifs qui maximisent le score d'amarrage par rapport aux degrés de liberté (DDLs) du corps rigide.La méthode échantillonne de manière exhaustive à la fois les mouvements de corps rigides et les mouvements collectifs en maximisant le maximum lisse selon les DDls correspondant aux transformations rigides de la fonction coût.Les deux méthodes ont été appliquées à des problèmes d'alignement sur des exemples réels et artificiels.De plus, nous présentons un exemple dans lequel l'approche "aligner puis raffiner" n'est pas capable de trouver la bonne conformation tandis quenotre méthode peut trouver ladite conformation.Le deuxième axe est le développement d'une nouvelle extrapolation des mouvements calculés par l'AMP.Nous montrons qu'il est possible, avec des calculs minimaux, d'extrapoler les mouvements instantanés calculés par l'AMP dans le sous espaces des rotations-traslations des blocs (RTB) comme une rotationpresque pure autour d'un certain axe.Nous avons appliqué cette méthode appelée NOLB sur différents systèmes biologiques et avons pu, d'une part, récupérer des mouvements biologiquement pertinents et d'autre part démontrer que la méthode NOLB génère des structures avec une meilleure topologie qu'une méthode d'AMP linéaire. / Structural biology is a branch of molecular biology, biochemistry, and biophysics concerned with the molecular structure of macromolecules, how they acquire the structures they have,and how alterations in their structures affect their function.These molecules are a topic of interest because they serve to keep the cellsalive and functioning.Nowadays, modern experimental techniques, such as nuclear magnetic resonance (NMR), X-ray crystallography and more recently cryo-electron microscopy (cryo-EM) canproduce high resolution density maps, which combined with the information about the sequence of a molecule allows biologists to solve thethree-dimensional (3D) structures of the molecule under study. However, when studding large biological assemblies, experimental techniques are notalways able to generate density maps with a high enough resolution. In such a case, one typically fits individual sub-units, which weresolved using at a higher resolution, into the lower-resolution density map.Let us also mention that it is also possible determine the 3D structure of a biological assembly by docking several sub-units together.This is a much more difficult problem though.These docking and fitting problems can be reformulated as an optimization problem whose cost function can be written as the cross-correlation of two functions.The first fitting and docking algorithms were formulated as "lock and key" problems, in which the proteins were considered as rigid body.However, considering macromolecules, especially proteins, as rigid bodies is not realistic.Proteins are indeed flexible and can undergo large conformational changesupon binding to other molecules.Considering docking and fitting problems as "lock and key" problems is therefore not sufficient.Therefore, a standard flexible docking/fitting method first uses a six-dimensional (6D) rigid body docking/fitting algorithm and then flexibly relaxes the top docking/fitting poses.This approach will be thus refereed to as to the fit then refine approach.However, in some cases, such an approach can miss good conformations.This thesis focuses on two main axes.The first axis is the development of a new method that exhaustively samples both rigid-body and collective motions computed via normal mode analysis (NMA).We first present a method that combines the advantages of the Fourier transform (FFT)-based exhaustive search, which samples all the conformations of a system under study on a grid, with a local optimization technique thatguarantees to find the nearest optimal off-grid and flexible conformation.The algorithm first samples a quadratic approximation of a scoring function on a 6D grid. Then, the method performs the flexible search by maximizing the quadratic approximation of the cost functionwithin a certain search space.We then present a multi-step version of our algorithm, which finds the collective motions that maximize the docking score with respect to the rigid-body degrees of freedom (DOFs).The method exhaustively samples both rigid-body and collective motions by maximizing the soft maximum over the rigid body DOFs of the docking/fitting cost function.Both methods were applied to docking problems on both real and artificial example and we were able to design a benchmark in which the fit then refine approach fails at finding the correct conformation whileour method succeeds.The second axis is the development of a new extrapolation of motions computed by NMA.We show that it is possible, with minimal computations, to extrapolate the instantaneous motions computed by NMA in the the rotations-translations of blocks (RTB) subspace as an almost pure rotation around a certain axis.We applied this non-linear block (NOLB) method on various biological systems and were able to, firstly, retrieve biologically relevant motions andsecondly, to demonstrate that the NOLB method generates structures with a better topology than a linear NMA method.
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Etude de la vitesse de formation des suies à partir de l'éthylène en présence d'hydrogène par les méthodes du tube à choc et du brûleur au moyen de différentes techniques optiques / A shock tube and burner study on soot growth rate from ethylene in presence of hydrogen by different optical diagnosticsDe Iuliis, Silvana 16 December 2009 (has links)
Cette thèse a pour objet d'améliorer la connaissance du mécanisme de formation de suie. Deux méthodes ont été utilisées pour produire des particules de suie dans des conditions contrôlées : le brûleur à flamme plat où les particules se forment par combustion de mélanges d'éthylène/air riches et le tube à choc dans lequel la suie est produite par pyrolyse de C2H4 à haute pression (5 bar) et dans un large domaine de température (1850-2100 K). Ces deux systèmes ont été équipés avec un dispositif original de diffusion laser à trois angles couplé à l’extinction laser pour suivre la croissance de particules, identifier les différentes étapes de leur mécanisme de formation et en déduire l'évolution de la fraction volumique des suies, leur rendement, leur structure et leur morphologie. Dans la flamme, l’addition de H2 entraîne une réduction globale de la concentration des suies, de leur diamètre moyen des particules et leurs agglomérats, de la densité en nombre de particules. Dans le tube à choc, on n’observe pas de dépendance significative du délai d'induction à la formation des particules par addition de H2. La courbe de rendement en suie en fonction de la température présente la même forme avec et sans hydrogène mais le rendement maximal est fortement abaissé en présence d’hydrogène pour une concentration initiale fixée en atomes de carbone. Le rôle de l’hydrogène sur la croissance des particules et les caractéristiques des suies est discuté en comparant les résultats obtenus dans le cas de la flamme de prémélange et derrière l’onde de choc réfléchie respectivement. / The aim of this thesis was to improve the knowledge of the soot formation mechanism. Two methods have been used to produce soot particles in controlled conditions: flat flame burner where particles were formed by combustion of rich ethylene/air mixtures and shock tube in which soot was produced by C2H4 pyrolysis at high pressure (5 bar) and in a large range of temperature (1850-2100 K). Both systems have been equipped with a novel technique of scattering at three angles coupled with laser extinction device in order to follow particles growth, to identify different steps of their formation mechanism and to deduce soot volume fraction evolution, soot yield, structure and morphology. In the flame, an overall reduction of soot concentration, mean volume diameter, particles number density was observed when hydrogen was added to combustible mixture. In shock tube, induction delay time of particle formation does not depend on H2 addition. The typical curves of soot yield versus temperature present the same shape with and without H2 ; the maximum yield occurs at the same temperature (near 2000 K) but the yield is strongly lower in presence of H2 for a given C atom concentration. The role of hydrogen on particles growth rate and soot characteristics was discussed by comparing the results obtained respectively in the premixed flames and behind reflected shock waves.
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Arabesque and the Early Music Influence in Debussy’s Trois chansons de Charles d’OrléansJanuary 2016 (has links)
abstract: ABSTRACT
The early music revival in Paris, which came into full swing in the 1890s, had a defining impact on the composer Claude Debussy. Among the leaders of this movement were the Chanteurs de Saint Gervais under the direction of Charles Bordes and the Schola Cantorum, a school Bordes founded for the study and performance of early music in Paris. Debussy wrote admiringly of the performances of the Chanteurs and opera productions he saw at the Schola. He also spoke of the revelatory nature of performances of Renaissance masses that he heard in Italy after he won the Prix de Rome. Finally, he most likely visited Solesmes, important in the revival of plainchant. Hitherto unknown documents raise questions about the date of that visit, which most likely took place in 1892 or 1893.
A powerful manifestation of the influence of early music on Debussy’s compositional style is a melodic gesture that he referred to as “arabesque.” Debussy made many comments about the “divine arabesque,” which he related to the “primitives,” Palestrina, Victoria, and di Lasso. Further, Debussy connected those composers’ use of the arabesque to plainchant: “They found the basis of [the arabesque] in Gregorian chant, whose delicate tracery they supported with twining counterpoints.”
Debussy’s writings on early music provide a deeper context for understanding how plainchant, as well as music from the Renaissance, contributed to his compositional style, specifically in his use of modes and his notion of the arabesque. These influences are especially apparent in his only a cappella choral work, Trois chansons de Charles d’Orléans.
Until now, analysis of the Trois chansons has not sufficiently considered the importance of either plainchant or the arabesque and their influence on the style and character of this work. Viewing Debussy’s musical aesthetic through the lens of plainchant and the arabesque brings his music to life in a new and exciting way, resulting in a richer understanding and more informed performance practice, especially in the Trois chansons de Charles d’Orléans. / Dissertation/Thesis / Doctoral Dissertation Music 2016
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Dynamique des planètes coorbitales / Dynamics of coorbital planetsLeleu, Adrien 27 September 2016 (has links)
Ce travail porte principalement sur la dynamique et les méthodes de détection des exoplanètes coorbitales. Nous appelons "coorbitale" toute configuration pour laquelle deux planètes orbitent avec le même moyen mouvement moyen autour d'une même étoile. Dans un premier temps, nous revisitons les résultats du cas coplanaire circulaire. Nous rappelons également que les variétés des coorbitaux circulaires et celle des coorbitaux coplanaires sont toutes deux invariantes par le flot du Hamiltonien moyen. Nous nous intéressons donc à ces deux cas particuliers. L'accent est mis sur le cas coplanaire (excentrique), où nous étudions l'évolution de familles d'orbites quasi-périodiques de dimension non maximale en fonction de l'excentricité des planètes. Nous montrons que la géométrie des ces familles dépend fortement de l'excentricité, ce qui entraine des changements de topologie importants dans l'ensemble de l'espace des phases à mesure que celle-ci augmente. Un chapitre est dédié à la détection des exoplanètes coorbitales. On y rappelle les différentes méthodes de détection adaptées au cas coorbital. On développe particulièrement le cas des vitesses radiales, ainsi que leur combinaison avec des mesures de transit. Enfin, on décrit une méthode permettant d'étudier l'effet de perturbations orbitales sur les résonances spin-orbite d'un corps indéformable. Nous appliquons cette méthode dans deux cas: le cas coorbital excentrique, et le cas circumbinaire. / This work focuses on the dynamics and the detection methods of co-orbital exoplanets. We call "co-orbital" any configuration in which two planets orbit with the same mean mean-motion around the same star. First, we revisit the results of the circular coplanar case. We also recall that the manifold associated to the coplanar case and the manifold corresponding to the circular case are both invariant by the flow of the averaged Hamiltonian. We hence study these two particular cases. We focus mainly on the coplanar case (eccentric), where we study the evolution of families of non-maximal quasi-periodic orbits parametrized by the eccentricity of the planets. We show that the geometry of these families is highly dependent on the eccentricity, which causes significant topology changes across the space of phases as the latter increases. A chapter is dedicated to the detection of co-orbital exoplanets. We recall the different detection methods adapted to the co-orbital case. We focus on the radial velocity technique, and the combination of radial velocity and transit measurements. Finally, we describe a method to study the effect of orbital perturbations on the spin-orbit resonances for a rigid body. We apply this method in two cases: the eccentric co-orbital case and the circumbinary case.
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Multi-rogue solutions to the focusing NLS equation / Solutions multi-rogue de l'équation NLS focalisanteDubard, Philippe 14 December 2010 (has links)
L’étude des ondes scélérates est un sujet en plein essor principalement en océanographie mais également dans d’autres domaines. Dans cette thèse, je construis par transformation de Darboux une famille multi-paramétrique de solutions quasi-rationnelles lisses de l’équation de Schödinger non linéaire qui présentent un comportement d’ondes scélérates. Pour un choix générique de paramètres les solutions de deuxième ordre donnent un modèle de "trois sœurs" (une succession de trois vagues plus hautes que prévues) alors que pour un choix particulier de paramètres on obtient les solutions présentées par Akhmediev et al. dans une série d’articles de 2009. Ces solutions me permettent ensuite de construire des solutions rationnelles de l’équation KP-I qui décrit le mouvement des vagues dans une eau peu profonde. / The study of rogue waves is a booming topic mainly in oceanography but also in other fields. In this thesis I construct via Darboux transform a multi-parametric family of smooth quasi-rational solutions of the nonlinear Schödinger equation that present a behavior of rogue waves. For a general choice of parameters the second-order solutions give a model of "three sisters" (three higher than expected waves in a row) while for a particular choice of parameters we obtain the solutions given by Akhmediev et al. in a serie of articles in 2009. Then these solutions allow me to construct rational solutions of the KP-I equation that describe waves in shallow water.
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Le savoir médical dans La peste d'Albert Camus, La quarantaine de J.M.G. Le Clézio et Les trois médecins de Martin WincklerStevenson, Laura January 2017 (has links)
Traversée, selon Barthes, en tant que mathesis par tous les types de savoirs, la littérature réalise de constants transferts entre ces savoirs et l’imaginaire. Parmi ceux-ci figurent des savoirs non littéraires. Ma thèse consiste à étudier le savoir médical dans trois romans, publiés à trois moments distincts (1947 pour La peste, 1995 pour La quarantaine et 2005 pour Les trois médecins) et écrits par des écrivains appartenant à trois générations différentes (Albert Camus est né en 1913, J. M. G. Le Clézio en 1940 et Martin Winckler en 1955).
Dans la première partie de ma thèse, je présente brièvement les deux bases théoriques sur lesquelles s’appuie mon travail. Il s’agit tout d’abord de l’intertextualité, moins dans sa première acception, présentée notamment par Julia Kristeva à la suite de Mikhaïl Bakhtine, que dans sa reformulation plus productive qu’en ont faite notamment Laurent Jenny, Gérard Genette et Marc Eigeldinger, lequel ouvre la voie à l’épistémocritique, ma seconde base théorique, telle qu’elle est produite en particulier par Michel Pierssens.
Dans la seconde partie de ma thèse, l’étude des occurrences du savoir médical dans chacun des trois romans du corpus me conduit à en présenter les différentes fonctions qu’y remplit ce savoir. Je regroupe celles-ci autour de deux grands axes : les fonctions du savoir médical qui interviennent en relation avec l’auteur d’une part (fonctions autobiographique, narrative, diégétique et axiologique) et, d’autre part, celles qui mettent en jeu le lecteur (fonctions thématique, informative, didactique et herméneutique).
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L'ancrage corporel et relationnel de la construction subjective de l'enfant face aux écrans : le Jeu de trois figures, un outil pour la relancer la symbolisation / The physical and relational anchoring of the child's subjective construction in front of the screens : the “three faces” game, a tool to relaunch the symbolisationBéclin, Adeline 15 October 2018 (has links)
Notre objectif est ici d’apporter des éléments de réflexion, à partir du corpus psychanalytique concernant les effets de l’exposition précoce aux écrans sur la croissance psychique. Ce travail se centre sur le développement du bébé et du jeune enfant en proposant une analyse des effets de cette invasion numérique dans la construction psychique et l’instauration des premiers liens. Nous avons souhaité construire cette problématique en abordant en premier lieu les fondements de la vie psychique ; ceci afin de poser un cadre théorique de réflexion et de mieux questionner, dans un second temps, l’impact des écrans sur les interactions précoces et la construction subjective de l’enfant. La situation du bébé, à l’aube de son existence, s’inscrit d’emblée du côté des échanges avec son entourage, au sein d’un environnement singulier. C’est à partir de cette rencontre, de la qualité des interactions précoces et de la capacité de l’entourage d’adapter l’environnement à ses besoins, que va dépendre la réussite de son individuation future. À travers nos lectures, l’importance de l’ancrage corporel et relationnel nous est apparu déterminant dans le déploiement de la vie psychique. Le jeu nous a semblé être le socle de cet ancrage corporel et relationnel. Nous avons dès lors pensé nécessaire qu’il y ait du jeu pour que le je advienne ; ou, en d’autres termes, que le partage ludique, au sein des interactions précoces, constitue un élément déterminant dans la construction subjective. Le Jeu des trois figures, outil de prévention à l’adresse des enfants, a été le support de notre recherche clinique. Il offre un lieu de verbalisation autour des nombreuses images matérielles qui inondent le quotidien des enfants. Il permet de partir de leurs éprouvés corporels, issus de l’exposition aux écrans, afin de soutenir un travail de symbolisation ; symbolisation multiple : imagée, en favorisant leurs capacités représentatives, verbale, en permettant la construction narrative d’une histoire, et sensori-motrice, en mobilisant le corps à travers le repérage des mimiques et le « jeu de faire semblant ». C’est au croisement de ces trois dimensions - la construction narrative, l’engagement corporel et la capacité de faire semblant - qu’un travail de symbolisation peut s’engager pour l’enfant. Les résultats de cette recherche démontrent que le J3F, adapté au cadre thérapeutique, est un outil pertinent pour relancer les processus de symbolisation. / Our objective is to provide elements for reflection, based on the psychoanalytic corpus concerning the effects of early exposure to screens on psychic growth. This work focuses on the development of the baby and the young child by offering an analysis of the effects of this digital invasion in the psychological construction and the establishment of attachment. We wanted to approach this issue by firstly addressing the foundations of a child's psyche ; this in order to establish a theoretical framework for reflection and subsequently to better question the impact of screens on early interactions and the subjective construction of the child. From the very beginning a baby is influenced by interactions with its entourage,with in a singular environment. It is on the basic of the seen counters, the quality of its early interactions and the ability of the entourage to adapt the environment to the baby's needs, that the success of the baby's future individualisation will depend. Through our readings, the importance of physical and relational anchoring, appeared to us to be central to the deployment of the psyche. Play seemed to us to be the foundation of this physical and relational anchoring.
We therefore thought it necessary for there to be play for the "I" to happen; or, in other words, that playful sharing as part of early interactions, constitutes a determining element in subjective construction. The “three faces” game, a prevention tool for children, has been the support of our clinical research. It offers a place for verbalisation around the many material images that flood the daily lives of children. It makes it possible to start from their physical experience caused by exposure to the screens and move towards a work of symbolisation. Multiple symbolisation such as: pictorial symbolisation ie by encouraging their representative capacity; verbal symbolisation ie by allowing the narrative construction of a story, and sensory motor symbolisation, ie by mobilising the body through the identification of mimics and the "game of pretending". It is at the intersection of these three dimensions-narrative construction, physical engagement and the ability to pretend - that a symbolic work can be engaged for the child. The results of this research show that J3F, adapted to the therapeutic framework, is a relevant tool for relaunching symbolisation processes
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Entre famille, indifférence et identité : vers une analyse psychosociologique développementale compréhensive des premiers quartiers de la ville de Trois-Rivières, tels qu'ils se racontent et tels qu'ils se viventTrudel, Stéphane January 2020 (has links) (PDF)
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Franz Liszt's Early Weimar Period Piano WaltzesYin, Wei-Ting January 2017 (has links)
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Introduction à une biographie de Mgr Thomas CookeMarie-Stanislas-du-Sacré-Coeur, 09 August 2019 (has links)
Avant propos : L’intérêt particulier que nous portons à l’histoire régionale nous a fait entreprendre le présent travail. Son but est de rappeler les débuts de la carrière du premier évêque des Trois-Rivières, Mgr Thomas Cooke. Nous en tenant aux années 1792 à 1835, soit de sa naissance à son arrivée è. la cure des Trois-Rivières, nous avons essayé, è travers sa vie et le jeu des événements, d’étudier les aspects de son apostolat. Les sources se sont faites rares surtout en ce qui a trait aux origines de la Famille Cooke et aux années d’enfance de Thomas. Nous les avons contrôlées dans la mesure du possible. Le biographe contemporain de Mgr Cooke, Mgr Napoléon Caron, P.D., sous le pseudonyme de Meinier, publia dans L’Opinion Publique Montréal, en date du 30 mai et du 6 juin 1872, une notice biographique de l’évêque des Trois- Rivières, décédé le 31 mars 1870. Nous croyons ses données conforme à la vérité historique. Nous avons consulté la Vie de Mgr Cooke extraite de l'Histoire des Ursulines des Trois-Rivières par Sœur Marguerite-Marie o.s.u. C'est l'ouvrage le plus considérable consacré à Mgr Cooke. L'auteur essaie visiblement d'auréoler celui qui fut, pendant plusieurs années, le père aimé de la Communauté. Œuvre qui se veut à la fois poétique, laudative et historique, la Vie de Mgr Cooke nous a toutefois orientée dans nos recherches. Nous avons pu retrouver la majeure partie de la correspondance de M. Cooke avec les évêques de Québec. Les lettres qu'il échangea avec M. Desjardins, procureur de l'évêché de Québec, sont particulièrement intéressantes. Nous avons utilisé les statistiques des archives paroissiales de Rivière-Ouelle, Caraquet, Nipisiguit, Néguac, Burnt-Church, Bartibog et St-Ambroise de la Jeune-Lorette. Dans plusieurs paroisses, les registres ont péri dans des incendies. C'est le cas, par exemple, de Nelson et Petit-Rocher. Nous avons compilé, dans les livres que nous avons examinés, 2203 baptêmes, 513 sépultures et 773 mariages signés par M. Cooke. A Bathurst-Ouest (Nipisiguit), nous avons retrouvé le "Cahier des résolutions de paroisse et comptes de la fabrique de la mission de la Sainte-Famille de Nipisiguit”. Il porte la signature de M. Cooke pour les années 1817, 1818, 1819 et 1821. A St-Ambroise-de-la-Jeune-Lorette (Loretteville), un Cahier d’annonces nous a permis de suivre M. Cooke à travers son ministère paroissial de 1832 à 1835. Nous exprimons notre reconnaissance à Mgr Albert Tessier, P.D. qui nous a généreusement ouvert les portes des Archives du Séminaire St-Joseph des Trois-Rivières, de même qu’è. M. l’abbé Jean-Marie Beauchemin, archiviste à l’Archevêché de Québec. Partout, au cours de nos recherches, nous avons reçu l’accueil le plus sympathique. Nous désirons remercier M. Marcel Trudel, Docteur ès Lettres, professeur h. l’institut d’Histoire de l’Université Laval, qui nous a guidée et encouragée dans notre travail. Nous voulons également témoigner notre gratitude à notre Communauté qui nous a accordé les moyens d’entreprendre cette thèse et nous a facilité les voyages et les démarches nécessaires h sa préparation. / Québec Université Laval, Bibliothèque 2019
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