Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La stabilisation de la tête sur le tronc en position assise représente une activité posturale effectuée quotidiennement. La posture assise est particulièrement importante puisqu'elle est conservée même chez les patients souffrant de désordres neurologiques les empêchant de marcher. Ainsi, que l'on travaille devant un poste informatique ou que l'on conduise un véhicule automobile, de nombreux mécanismes de contrôle posturaux sous-tendent cette stabilisation de façon à stabiliser notre référentiel visuel pour accomplir une tâche donnée. Ces mécanismes posturaux de contrôle de la tête sur le tronc dépendent d'une interaction complexe entre différentes informations sensorielles. Un modèle intéressant permettant d'élucider les mécanismes de la stabilisation de la tête sur le tronc est l'accident automobile. Pendant un tel événement, une perturbation linéaire est appliquée brusquement au tronc, perturbant la position de la tête sur le tronc. Les études présentées dans cette thèse traitent principalement des réponses posturales céphaliques et nucales observées chez l'humain suite à une perturbation linéaire appliquée au tronc. Les objectifs spécifiques de cette thèse sont de vérifier : 1. L'implication possible des réflexes cervicocolique et vestibulocolique et d'une réponse cognitive dans l'élaboration des commandes motrices nucales lors d'une perturbation linéaire assise. 2- L'adaptabilité des réponses posturales cervicales en fonction du contexte environnemental. 3- Le rôle de l'appareil vestibulaire dans l'élaboration de réponses posturales nucales adaptées au contexte environnemental en modifiant les afférences vestibulaires à l'aide d'un léger courant galvanique. 4- La possibilité de modéliser l'angulation des vertèbres cervicales à l'aide de marqueurs cutanés. De façon générale, les résultats des études présentées dans cette thèse permettent de mieux comprendre l'implication relative des différents afférents sensoriels et d'une réponse cognitive dans l'élaboration des commandes motrices nucales. Plus spécifiquement, il apparaît que les afférents nucaux soient importants dans le déclenchement des réponses posturales alors que les afférents vestibulaires semblent jouer un rôle principalement lors des ajustements posturaux en pro-action. De plus, il semble qu'une réponse cognitive puisse modifier les réponses posturales suite à une accélération linéaire. Les résultats présentés dans cette thèse montrent qu'en diminuant l'incertitude entourant le contexte environnemental de la perturbation, il est possible de modifier les réponses posturales. Ainsi, lorsque nous connaîtrons le type réponse posturale permettant de protéger les structures cervicales, il sera permis d'envisager le développement d'aides technologiques qui permettraient au sujet de produire une réponse posturale efficace et sécuritaire lors d'un accident automobile. Finalement, les résultats de la dernière étude de cette thèse montrent qu'il est possible de modéliser l'angulation des vertèbres cervicales à l'aide de marqueurs externes. De futurs modèles permettront peut-être d'étudier de façon non invasive les mouvements segmentaires cervicaux lors d'une perturbation appliquée au tronc en posture assise.

Compte tenu de la faible disponibilité de l’oxygène (hypoxie) en haute altitude, l’adaptation à ce milieu constitue un vrai défi pour les espèces adaptées au niveau de la mer. Aussi, le rat et la souris constituent un modèle pertinent pour la compréhension des facteurs qui contribuent à une bonne adaptation en haute altitude. En effet, les rats et les souris de laboratoire élevées à haute altitude durant plusieurs générations possèdent un phénotype différent: les souris présentent une plus importante ventilation, des valeurs d’hématocrite/ hémoglobine diminuées et une hypertension pulmonaire réduite. Ces différences indiquent une mauvaise adaptation des rats qui montrent également une importante mortalité en haute altitude. Néanmoins, les mécanismes impliqués dans cette différence entre ces deux espèces ne sont pas connus. Nous avons donc recherché dans un premier temps si les différences observées entre rats et souris sont également présentent au niveau de la mer, puis dans un second temps si cela avait un lien avec l'expression du senseur moléculaire d'oxygène HIF (Hypoxia Inducible Factor). Nous avons mené une étude au niveau de la mer (Québec, Canada - 98m) pour comparer les réponses ventilatoire et moléculaire entre les rats et les souris. Pour se faire, les animaux sont exposés pendant 6 heures à différents gradients d’oxygène : 21%, 15%, et 12% O2. La ventilation est mesurée par pléthysmographie à corps entier. La consommation d’oxygène (VO2) et la production de CO2 (VCO2) sont évaluées durant la même période d’exposition. Après 6 heures d’exposition, les animaux sont anesthésiés et le tronc cérébral rapidement prélevé pour effectuer une mesure de l’expression de HIF-1α à l’aide de la technique ELISA (Enzyme LinkImmunosorbent Assay). Comparé aux rats, les souris présentent une élévation du débit ventilatoire, une diminution de la VO2 et de la VCO2 et une augmentation de l’équivalant ventilatoire à l’O2 (Ve/VO2) et au CO2 (Ve/VCO2) durant l’exposition à 15 et 12% d’O2. De plus, l’expression de HIF-1α au niveau du tronc cérébral est plus élevée chez les souris en comparaison à celui des rats. En conclusion, la différence de la réponse ventilatoire à l’hypoxie peut être liée à la différence d’expression de HIF-1α au niveau du tronc cérébral. Ces resultantssuggèrent que les souris possèdent une prédisposition génétique permettant une réponse adaptée en milieu hypoxique et pouvant aisément expliquer la facilité que possède cette espèce à survivre et à établir sa colonie en haute altitude. Mot clés : Hypoxie, haute altitude, réponse ventilatoire à l’hypoxie, tronc cérébral, HIF. / Successful adaptation at high altitude is very challenging for sea level natives due to the low level of available oxygen (hypoxia). Rats and mice offer an interesting model to understand the factors that contribute to efficient adaptation to high altitude. Indeed, laboratory rats and mice that have been raised at high altitude for several generations have a different phenotype with mice showing higher ventilation, lower hematocrit/hemoglobin values, and lower pulmonary hypertension. These differences are clearly a failure of adaptation to high altitude in rats, as underlined by data showing high mortality in the colony of high altitude rats. However the underlying mechanisms behind these differences are poorly understood. We sought to address whether these differences are also apparent in mice and rats living at Sea level, and if they are related to different responses of the O2 molecular sensor HIF (Hypoxia Inducible Factor). To test these hypotheses, we chose to perform the study at sea level i.e. at Quebec City, Canada (98m) to compare the ventilatory and molecular responses in male rats and mice. The animals were exposed to different oxygen gradients 21%O2, 15 % O2 and 12% O2 for 6 hours. Ventilation was measured by whole bodyplethysmography, oxygen consumption (VO2) and CO2 production rate (VCO2) were also measured during the exposure. After the 6 hour’s exposure, the animals were anesthetised, and the brainstem quickly dissected, Brainstem HIF-1α expression was measured by Enzyme Link Immunosorbent Assay (ELISA). Compared to rats, mice had higher minute ventilation, lower VO2, VCO2, and higher ventilatory equivalent to oxygen and carbon dioxide, (Ve/VO2, Ve/VCO2) at 15% and 12% O2. In addition, mice also had higher brainstem HIF-1α expression compared to rats. We conclude that the differences in ventilatory responses to hypoxia at sea level might be due to differences in expression of HIF-1α in the brainstem. This suggests that mice have a genetic pre-disposition that ensure adequate response to hypoxia. This trait helps to explain that mice are able to survive and successfully establish natural colonies at high altitude. Key Words: Hypoxia, high altitude, hypoxic ventilatory response, Brainstem, HIF.

La mesure du déjettement du tronc est un élément important pour évaluer la posture en ce qui a trait à la scoliose idiopathique. Cependant, il y a peu d'informations quant à sa mesure et les associations entre le déjettement du tronc et d'autres indicateurs ou facteurs pertinents. Les objectifs de cette étude sont : 1) d’évaluer la validité et la fiabilité de test-retest du fil à plomb pour mesurer le déjettement du tronc de C7 à S1 chez les personnes atteintes de scoliose idiopathique; et 2) d'étudier l'association entre le déjettement du tronc et les facteurs suivants : la douleur, l’angle de Cobb, le type de scoliose, la santé mentale et l’image de soi chez les personnes atteintes de scoliose idiopathique. Nous avons recruté 55 sujets âgés de 10 à 21 ans atteints de scoliose idiopathique (angle de Cobb : 15º à 60º) de la clinique de scoliose dans un hôpital pédiatrique de soins tertiaires. Le déjettement a été mesuré directement sur les sujets à deux reprises par la même physiothérapeute de même que sur les radiographies prises ce jour-là. Deux mesures ont été prises à chaque fois : une les pieds joints (FT) et l’autre en écartant les pieds (FA). Les sujets ont répondu au questionnaire adressé au patient de la Scoliosis Research Society-22, qui traite de la douleur, de l'image de soi et de la santé mentale. Le type de scoliose et l'angle de Cobb ont été mesurés sur les radiographies prises ce jour-là. Nous avons utilisé la théorie de la généralisabilité pour calculer la fidélité de test-retest pour les mesures FT et FA, en rapportant les coefficients de fiabilité (f) et les erreurs types de mesure (SEM). La validité de la mesure du fil à plomb a été calculée en comparant les mesures prises directement sur les radiographies en utilisant le coefficient de corrélation de Pearson. Les corrélations de Pearson ont été calculées entre le déjettement du tronc et la douleur, l'angle de Cobb, l'image de soi et la santé mentale. Les corrélations de Spearman ont été calculées entre le déjettement du tronc et le type de scoliose. Nous avons ensuite utilisé des modèles de régression linéaire multiple pour déterminer les associations entre ces variables. Nos résultats indiquent que les mesures de déjettement du tronc en utilisant un fil à plomb ont une forte corrélation (r = 0,87) avec la mesure obtenue par radiographie. La mesure du déjettement du tronc en utilisant un fil à plomb a démontré une excellente fidélité de test-retest (f: 0,98 pour la mesure FT et 0,99 pour la mesure FA) et les SEM étaient de 2,0 mm pour la mesure FT et 1,8 mm pour la mesure FA. Le déjettement du tronc est corrélé positivement avec l'angle de Cobb (r = 0,32, p = 0,02), mais il n'est pas corrélé à la douleur, la santé mentale, l'image de soi ou le type de scoliose. Les conclusions de notre étude ont montré que la mesure clinique du déjettement du tronc en utilisant un fil à plomb est une méthode fiable et valide et que le déjettement du tronc est associé à l'angle de Cobb. Une étude longitudinale est nécessaire pour déterminer si le déjettement du tronc est un indicateur pronostique de la progression de la scoliose. Mots-clés: la scoliose idiopathique, le déjettement du tronc, fil à plomb, posture, déplacement latéral du tronc / Measurement of trunk list is an important component of an evaluation of posture in idiopathic scoliosis. However, there is little information regarding its measurement and the associations between trunk list and other relevant indicators or factors. The objectives of this study were to: 1) evaluate the validity and test-retest reliability of the plumbline to measure trunk list from C7 - S1 in persons with idiopathic scoliosis and 2) to explore the association between trunk list and the following factors: pain, Cobb angle, type of scoliosis, mental health and self-image, in persons with idiopathic scoliosis. We recruited 55 participants aged from 10 to 21 years old with idiopathic scoliosis (Cobb angle: 15º to 60º) from the scoliosis clinic at a tertiary care pediatric hospital. Trunk list was measured directly on participants on two occasions by the same physiotherapist and also on radiographs taken that day. Two measurements were taken each time: with feet together (FT) and feet apart (FA). The participants answered the Scoliosis Research Society-22 patient questionnaire, which addresses pain, self-image and mental health. Type of scoliosis and Cobb angle were measured on radiographs taken that day. We used generalizability theory to calculate test-retest reliability for FT and FA, reporting Dependability Coefficients (f) and Standard Errors of Measurement (SEM). Validity of the plumbline measurement was calculated by comparing to measurements taken directly on radiographs using the Pearson correlation coefficient. Pearson correlations were calculated between trunk list and pain, Cobb angle, self-image and mental health. Spearman correlations were calculated between trunk list and type of scoliosis. We then used multiple linear regression models to determine associations between these variables. Our results indicated that the plumbline measurements of trunk list correlated highly (r=0.87) with the measure obtained via radiograph. Plumbline measurements of trunk list demonstrated excellent test-retest reliability (f: 0.98 for FT and 0.99 for FA) and SEMs were 2.0 mm for FT and 1.8mm for FA. Trunk list was positively correlated with Cobb angle (r=0.32, p=0.02) but it was not correlated with pain, mental health, self-image, or type of scoliosis. The conclusions of our study were that the clinical measurement of trunk list using a plumbline is both reliable and valid and that trunk list was associated with Cobb angle. A longitudinal study is needed to determine whether trunk list is a prognostic indicator of scoliosis progression. Keywords: idiopathic scoliosis, trunk list, plumbline, posture, lateral trunk shift

La mesure du déjettement du tronc est un élément important pour évaluer la posture en ce qui a trait à la scoliose idiopathique. Cependant, il y a peu d'informations quant à sa mesure et les associations entre le déjettement du tronc et d'autres indicateurs ou facteurs pertinents. Les objectifs de cette étude sont : 1) d’évaluer la validité et la fiabilité de test-retest du fil à plomb pour mesurer le déjettement du tronc de C7 à S1 chez les personnes atteintes de scoliose idiopathique; et 2) d'étudier l'association entre le déjettement du tronc et les facteurs suivants : la douleur, l’angle de Cobb, le type de scoliose, la santé mentale et l’image de soi chez les personnes atteintes de scoliose idiopathique. Nous avons recruté 55 sujets âgés de 10 à 21 ans atteints de scoliose idiopathique (angle de Cobb : 15º à 60º) de la clinique de scoliose dans un hôpital pédiatrique de soins tertiaires. Le déjettement a été mesuré directement sur les sujets à deux reprises par la même physiothérapeute de même que sur les radiographies prises ce jour-là. Deux mesures ont été prises à chaque fois : une les pieds joints (FT) et l’autre en écartant les pieds (FA). Les sujets ont répondu au questionnaire adressé au patient de la Scoliosis Research Society-22, qui traite de la douleur, de l'image de soi et de la santé mentale. Le type de scoliose et l'angle de Cobb ont été mesurés sur les radiographies prises ce jour-là. Nous avons utilisé la théorie de la généralisabilité pour calculer la fidélité de test-retest pour les mesures FT et FA, en rapportant les coefficients de fiabilité (f) et les erreurs types de mesure (SEM). La validité de la mesure du fil à plomb a été calculée en comparant les mesures prises directement sur les radiographies en utilisant le coefficient de corrélation de Pearson. Les corrélations de Pearson ont été calculées entre le déjettement du tronc et la douleur, l'angle de Cobb, l'image de soi et la santé mentale. Les corrélations de Spearman ont été calculées entre le déjettement du tronc et le type de scoliose. Nous avons ensuite utilisé des modèles de régression linéaire multiple pour déterminer les associations entre ces variables. Nos résultats indiquent que les mesures de déjettement du tronc en utilisant un fil à plomb ont une forte corrélation (r = 0,87) avec la mesure obtenue par radiographie. La mesure du déjettement du tronc en utilisant un fil à plomb a démontré une excellente fidélité de test-retest (f: 0,98 pour la mesure FT et 0,99 pour la mesure FA) et les SEM étaient de 2,0 mm pour la mesure FT et 1,8 mm pour la mesure FA. Le déjettement du tronc est corrélé positivement avec l'angle de Cobb (r = 0,32, p = 0,02), mais il n'est pas corrélé à la douleur, la santé mentale, l'image de soi ou le type de scoliose. Les conclusions de notre étude ont montré que la mesure clinique du déjettement du tronc en utilisant un fil à plomb est une méthode fiable et valide et que le déjettement du tronc est associé à l'angle de Cobb. Une étude longitudinale est nécessaire pour déterminer si le déjettement du tronc est un indicateur pronostique de la progression de la scoliose. Mots-clés: la scoliose idiopathique, le déjettement du tronc, fil à plomb, posture, déplacement latéral du tronc / Measurement of trunk list is an important component of an evaluation of posture in idiopathic scoliosis. However, there is little information regarding its measurement and the associations between trunk list and other relevant indicators or factors. The objectives of this study were to: 1) evaluate the validity and test-retest reliability of the plumbline to measure trunk list from C7 - S1 in persons with idiopathic scoliosis and 2) to explore the association between trunk list and the following factors: pain, Cobb angle, type of scoliosis, mental health and self-image, in persons with idiopathic scoliosis. We recruited 55 participants aged from 10 to 21 years old with idiopathic scoliosis (Cobb angle: 15º to 60º) from the scoliosis clinic at a tertiary care pediatric hospital. Trunk list was measured directly on participants on two occasions by the same physiotherapist and also on radiographs taken that day. Two measurements were taken each time: with feet together (FT) and feet apart (FA). The participants answered the Scoliosis Research Society-22 patient questionnaire, which addresses pain, self-image and mental health. Type of scoliosis and Cobb angle were measured on radiographs taken that day. We used generalizability theory to calculate test-retest reliability for FT and FA, reporting Dependability Coefficients (f) and Standard Errors of Measurement (SEM). Validity of the plumbline measurement was calculated by comparing to measurements taken directly on radiographs using the Pearson correlation coefficient. Pearson correlations were calculated between trunk list and pain, Cobb angle, self-image and mental health. Spearman correlations were calculated between trunk list and type of scoliosis. We then used multiple linear regression models to determine associations between these variables. Our results indicated that the plumbline measurements of trunk list correlated highly (r=0.87) with the measure obtained via radiograph. Plumbline measurements of trunk list demonstrated excellent test-retest reliability (f: 0.98 for FT and 0.99 for FA) and SEMs were 2.0 mm for FT and 1.8mm for FA. Trunk list was positively correlated with Cobb angle (r=0.32, p=0.02) but it was not correlated with pain, mental health, self-image, or type of scoliosis. The conclusions of our study were that the clinical measurement of trunk list using a plumbline is both reliable and valid and that trunk list was associated with Cobb angle. A longitudinal study is needed to determine whether trunk list is a prognostic indicator of scoliosis progression. Keywords: idiopathic scoliosis, trunk list, plumbline, posture, lateral trunk shift

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Cette thèse porte sur la perception visuelle, auditive et audiovisuelle des voyelles nasales [ɑ̃] (« lent »),[ɔ̃] (« long ») et [ɛ̃] (« lin ») par des adultes devenus sourds, implantés cochléaires et implantés dutronc cérébral. L’étude sur la perception visuelle des voyelles, auprès de 22 adultes devenus sourds,redéfinit les sosies labiaux des voyelles nasales et propose une mise à jour de la classification desvisèmes. Trois études sur l’identification auditive des voyelles nasales auprès de 82, 15 et 10 adultesimplantés cochléaires mettent en évidence leur difficulté à reconnaitre les trois voyelles nasales, qu’ilsperçoivent comme des voyelles orales. Les analyses acoustiques et perceptives suggèrent que lesadultes implantés cochléaires s’appuient sur les informations fréquentielles des deux premiers picsspectraux mais négligent les informations d’intensité relative de ces pics. D’après l’étude menéeauprès de 13 adultes implantés du tronc cérébral, des informations acoustiques linguistiques sonttransmises par l’implant du tronc cérébral mais la fusion entre les informations auditives et visuellespourrait être optimisée pour l’identification des voyelles. Enfin, une enquête auprès de 179orthophonistes pointe le besoin d’une information sur la définition phonétique articulatoire actualiséedes voyelles [ɑ̃] et [ɛ̃]. / This thesis focuses on the visual, auditory and auditory-visual perception of french nasal vowels [ɑ̃](« lent »), [ɔ̃] (« long ») and [ɛ̃] (« lin ») by Cochlear Implant (CI) and Auditory Brainstem Implant(ABI) adults users. The study on visual perception of vowels, with 22 deafened adults, redefines thelip configuration of french nasal vowels and provides an update of the classification of vocalic visualphonemes. Three studies on auditory identification of nasal vowels with 82, 15 and 10 CI usershighlight their difficulty in recognizing the three nasal vowels, which they perceive as oral vowels.Acoustic and perceptual analyzes suggest that adults with CI rely on frequency informations of thefirst two spectral peaks but miss the informations of relative intensity of these peaks. The study with13 ABI users show that some linguistic acoustic cues are transmitted by the ABI but the fusion ofauditory and visual features could be optimized for the identification of vowels. Finally, a survey of179 Speech Language and Hearing Therapists show the need of an update on the phonetic articulationof french nasal vowels [ɑ̃] and [ɛ̃].

Le système nerveux central possède des réseaux de neurones capables de générer des commandes motrices rythmiques en l'absence d'informations sensorielles. Ces réseaux neuronaux sont communément appelés générateurs centraux de patron (CPG, central pattern generator) et sont impliqués dans plusieurs fonctions et comportements vitaux tels que la locomotion et la respiration. Dans certaines circonstances, ces réseaux neuronaux se doivent d'interagir afin de produire un comportement moteur adapté aux contraintes environnementales ainsi qu'aux exigences de l'organisme. C'est notamment le cas lors d'un effort physique où une augmentation du rythme respiratoire est rapidement observée pour subvenir aux besoins en oxygène de l'organisme. Dans ce contexte de neurosciences intégratives, mon travail doctoral a porté sur l'étude des mécanismes neurogènes responsables de l'interaction entre les CPG respiratoires du tronc cérébral et les CPG locomoteurs de la moelle épinière. Cette étude a été réalisée sur des préparations de tronc cérébral-moelle épinière isolée in vitro de rat nouveau-né (P0 à P2) au sein desquelles les centres respiratoires et locomoteurs sont conservés intacts. Par des approches électrophysiologique, pharmacologique, lésionnelle et neuroanatomique, les mécanismes de coordination entre ces sous-groupes neuronaux ont été étudiés. Dans ce contexte, un des principaux résultats de ce travail doctoral est la mise en évidence de l'existence d'une influence ascendante excitatrice issues des CPG locomoteurs spinaux sur les centres respiratoires, et plus particulièrement sur le groupe respiratoire parafacial, structure située dans le bulbe rachidien et impliquée dans la genèse de la commande respiratoire. Outre son implication dans la modulation du rythme respiratoire, cette influence ascendante module également l'activité des populations neuronales expiratoires des régions spinales thoraciques et lombaires. Ces données constituent la première mise en évidence de l'existence de neurones bi-fonctionnels au sein de la moelle-épinière chez le rat nouveau-né. / The central nervous system contains neural networks that can generate rhythmic motor drive in absence of sensory feedback. These neural networks are commonly called central pattern generators (CPG) and are involved in many vital functions and behaviors, such as locomotion or respiration. In certain circumstances, these neural networks must interact to produce motor behaviors adapted to environmental constraints and the basic needs of organism. This is the case during physical exercise when the respiratory frequency increases in order to satisfy the oxygen needs. In a context of integrative neurosciences, my doctoral work aimed at exploring the neurogenic mechanisms involved in the coordination between the medullary respiratory networks and the spinal locomotor CPG. To address this question, we used an isolated in vitro brain stem-spinal cord preparations from neonatal rats (0-2 days) in which the respiratory and the locomotor networks are kept intact. Using electrophysiological, pharmacological, lesional and neuroanatomical approaches, mechanisms involved in the coordination between locomotor and respiratory rhythms have been studied. The major finding of this doctoral work is the identification of an ascending excitatory influence from spinal locomotor CPG to the respiratory networks, acting particularly on the parafacial respiratory group, which is known to be engaged in the genesis of expiratory activity. In addition to the respiratory frequency modulation, this ascending influence also modulates the activity of spinal expiratory neurons located in lumbar and thoracic segments. These data provide the first evidence for the existence of bi-functional neurons in newborn rat spinal cord.

Ce travail de thèse fait partie d’un effort pour le développement des biomarqueurs, actuellement largement inexistants, pour une meilleure classification, pour une détermination plus précise du pronostic, et pour la prédiction de la réponse au traitement des tumeurs gliales malignes de l’enfant (épendymomes et gliomes de haut grade). Dans certains cas, ces biomarqueurs peuvent aussi devenir des cibles thérapeutiques.Dans ces études, nous avons pu montrer que la surexpression fréquente des marqueurs neuronaux distingue les épendymomes supratentoriels des formes infratentorielles. Parmi les épendymomes supratentoriels, une forte expression de neurofilament 70 (NF) est corrélée avec une meilleure survie sans récidive. La tenascine C (TNC) est surexprimée dans les épendymomes infratentoriels. Une étude de collaboration européenne multi-institutionnelle a été mise en place, permettant d’analyser une cohorte pédiatrique de 250 patients atteints d’un épendymome, et de démontrer la forte immunoexpression de TNC comme un marqueur robuste, associé a des survies globale et sans récidive plus péjoratives, particulièrement parmi les enfants âgés de moins de trois ans. Ceci a été validé dans une cohorte indépendante. Des immunomarquages pour NF et TNC pourraient être utilisés en clinique pour aider à déterminer le pronostic des épendymomes chez l’enfant.Une analyse des marqueurs pour la prédiction de la réponse à une thérapie ciblée anti-EGFR (erlotinib) a été réalisée par imunnohistochimie et FISH. La perte fréquente de PTEN dans les gliomes infiltrants du tronc cérébrale et la confirmation des caractéristiques des certains sous groupes (avec une forte expression de EGFR ou avec une différentiation oligodendrogliale) nous a permis de dessiner le protocole pour la prochaine étude de phase III pour cette maladie dans le cadre d’un futur essai thérapeutique de phase I/II. Nous rapportons par ailleurs des mutations du gène PI3KCA dans certains gliomes infiltrants du tronc cérébral, qui comme la perte d’expression de PTEN pourrait entrainer une activation de la voie mTOR qui devient donc une cible thérapeutique majeure théorique dans cette maladie. Des études ultérieures seront nécessaires pour définir le rôle de l’interaction entre la perte de PTEN, la surexpression de EGFR, la différentiation oligodendrogliale, les mutations de PI3KCA et d’autres altérations récemment décrites, (gains et amplifications de PDGFRA/MET mutations de TP53) et leur relation avec le devenir des patients sous traitement ciblé et les thérapies ciblées les plus intéressantes dans cette maladie uniformément fatale.Ce travail de thèse nous a permis d’explorer le rôle de la pathologie moléculaire dans la prise en charge des épendymomes et gliomas de haut grade chez l’enfant. / Biomarkers for the classification, clinical management and prognosis of pediatric brain tumors (ependymoma and high grade glioma, (HGG)) are lacking. To address this, biomarkers were developed and explored in view of classification, prognostication, target identification and prediction of the efficacy of treatment for patients with such tumors.We show that overexpression of neuronal markers distinguishes supratentorial from infratentorial ependymoma, and among the former higher immunoexpression of neurofilament 70 (NEFL) is correlated with better progression free survival (PFS). Tenascin-C (TNC) is significantly overexpressed in infratentorial ependymoma. A multi-institutional European ependymoma collaboration group was established and analyses were performed in a pediatric cohort of 250 patients, where immunohistochemistry (IHC) for TNC showed to be a robust marker of poor overall survival (OS) and PFS, particularly among children under 3 years, this being further validated in an independent cohort. Techniques and scoring performed in different laboratories were highly reproducible. IHC for NEFL and TNC could be used for prognostication of pediatric ependymoma.The analysis of putative predictive markers for the response to targeted therapies in pediatric HGG in the setting of a clinical trial with the anti-EGFR agent erlotinib was performed by IHC and fluorescent in situ hybridization. The frequent loss of PTEN in diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) and the confirmation of the biological singularity of the certain subgroups (expressing EGFR, displaying oligodendroglial differentiation) which seem to be associated with better response to erlotinib have helped our group to establish the design of the next Phase III protocol for this disease at our institution. We report mutations in PI3KCA constituting the first identification of oncogene mutations in some DIPG, which further highlight their biological heterogeneity. Further studies are needed to define the interaction between PTEN loss, EGFR overexpression, oligodendroglial differentiation, PI3KCA mutations and other recent findings such as PDGFRA/MET gains/amplification and TP53 mutations in these heterogeneous lesions and their relationship to the outcome of patients under new targeted therapies for this largely fatal disease.This thesis has allowed us to explore the molecular pathology in the context of biology and clinical setting of pediatric brain tumors.

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