Les maladies mitochondriales sont les anomalies congénitales du métabolisme les plus fréquentes. Elles sont caractérisées par une très grande hétérogénéité clinique et génétique, et le gène responsable de la maladie n’a pu être identifié que pour seulement 30% d’entre elles. Malgré l’hétérogénéité de ces maladies, il est possible d’identifier des groupes de patients cliniquement homogènes. C’est notamment le cas des atteintes hépatiques mitochondriales, qui peuvent se présenter sous une forme syndromique ou isolée. Les patients ayant une forme isolée ont soit une déplétion de l’ADNmt, soit une quantité d’ADNmt normale. Les patients avec déplétion de l’ADNmt sont très bien caractérisés génétiquement et sont mutés dans les gènes DGUOK, POLG, PEO1 ou MPV17, alors que les atteintes hépatiques sans déplétion de l’ADNmt n’ont commencé à l’être que plus récemment et montrent une très grande hétérogénéité génétique.Nous avons dans ce travail de recherche constitué une cohorte cliniquement homogène de 70 patients provenant des hôpitaux Necker-Enfants Malades et du Kremlin-Bicêtre présentant une atteinte hépatique mitochondriale isolée ou syndromique, sans déplétion de l’ADNmt, dont nous disposions de matériel (fibroblastes, ADN) nécessaire à leur étude. Nous avons tout d’abord identifié des mutations dans le gène TRMU, codant pour une enzyme de modification des ARNt mitochondriaux, responsables d’une anomalie de la traduction mitochondriale. Nous avons par ailleurs établi l’hétérogénéité génétique de ce groupe de patients, puisque nous avons pu exclure la présence de mutations dans les gènes TRMU, TSFM, GFM1 et LARS chez 40 patients, démontrant qu’il n’y a pas de gènes majeurs associé aux atteintes hépatiques sans déplétion de l’ADNmt. Pour deux familles multiplex pour lesquels l’ADN de plusieurs membres de la famille était disponible, nous avons réalisé une cartographie génétique combinée avec un séquençage exome et une étude du transcriptome, qui n’a pas permis de mettre en évidence de gène causal. Pour 38 autres patients, essentiellement des cas sporadiques, nous avons utilisé les stratégies du transcriptome et du séquençage exome, ce qui nous a permis d’identifier des variations robustes dans de nouveaux gènes MRPS5, ALDH1B, NOX5, MTUS1, AARS2, PPA2, MTHFD1, ALDH6A1, NME4 et GLDC pour 17 patients. Enfin, nous avons étudié particulièrement les mutations identifiées dans le gène NOX5, retrouvées chez 3 patients de la cohorte. Ce gène code pour une protéine NADPH de fonction inconnue, que pensons être impliquée dans la traduction mitochondriale. / Genetic characterization of mitochondrial liver damage

L’hypertension pulmonaire post-embolique (HP-PE) est une maladie rare liée à la persistance etl’organisation fibreuse de caillots au sein des artères pulmonaires. Son évolution spontanée se fait versle décès du patient par insuffisance cardiaque droite. La thrombo-endartériectomie pulmonaire est leseul traitement curatif de cette maladie avec une mortalité post-opératoire immédiate de l’ordre de 3 à5%. Les principaux facteurs de risque de mortalité post-opératoire sont la valeur élevée des résistancespulmonaires totales (RPT) préopératoires et surtout l’inadéquation entre l’obstruction vasculaireproximale et la valeur des RPT. Des RPT anormalement élevées par rapport à l’obstruction du litartériel pulmonaire augmentent les risques opératoires. Cette inadéquation témoigne de l’existenced’une vasculopathie dans les territoires non obstrués similaire à celle retrouvée dans les HPidiopathiques. L’élévation des RPT dans l’HP-PE serait donc secondaire à une obstruction vasculairepulmonaire proximale par du thrombus organisé et à un remodelage vasculaire pulmonaire distal dansles zones non obstruées. Cette hypothèse du « double compartiment vasculaire pulmonaire » (territoireobstrué / territoire non obstrué) pourrait être la clé de la compréhension de la maladie.Nous avons développé un modèle d’hyperdébit pulmonaire chez le cochon afin de modéliser lecompartiment vasculaire pulmonaire non obstrué soumis à une redistribution du débit cardiaque. Nousavons démontré que l’hyperdébit pulmonaire provoquait des lésions microvasculaires pulmonaires àtype d’épaississement de la média tel qu’on peut voir dans l’Hypertension artérielle pulmonaire. Nousavons montré le rôle clef de l’Endothéline-1(ET-1) et de l’Angiopoiétine-1 dans la formation de ceslésions. Ces mêmes lésions microvasculaires régressaient progressivement après l’arrêt de l’hyperdébitpulmonaire pouvant expliquer la poursuite de l’amélioration des données hémodynamique des patientsopérés à distance de l’intervention. L’inhibition de ET-1 a permis d’accélérer la régression de lavasculopathie par hyperdébit soulignant l’intérêt de ET-1 comme cible thérapeutique chez les patientsayant une vasculopathie pulmonaire distale prédominante.La pathologie microvasculaire de l’HP-PE ne se résume pas à la vasculopathie distale des territoires nonobstrués mais englobe aussi la vasculopathie dite post-obstructive en aval de l’obstruction artériellepulmonaire associant un épaississement des artérioles pulmonaires identique à celui provoqué parl’hyperdébit et une hypervascularisation systémique de suppléance. Enfin, nous avons mis au point unmodèle animal d’HP-PE regroupant au sein d’un même poumon les lésions microvasculairespulmonaires post-obstructive et d’hyperdébit. Ce modèle va nous permettre d’étudier le remodelage duventricule droit pour rechercher les mécanismes d’apparition de l’insuffisance cardiaque dans l’HP-PE / Résumé anglais manquant

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’infection congénitale à CMV est la première cause de retard psychomoteur et de surdité, toutes causes confondues. En France, la prévalence de l’infection congénitale à CMV en France est estimée entre 0,6 et 0,7%. Parmi les enfants présentant une infection symptomatique, 10-20% des nourrissons font une forme sévère et décèdent, et 50 à 60% développent des lésions cérébrales avec un handicap neurologique parfois lourd consécutif à une microcéphalie, des calcifications intracrâniennes, des dilatations ventriculaires ou des convulsions. Certains parmi ceux-ci développeront aussi des séquelles neurosensorielles consécutives à une atteinte visuelle, auditive ou vestibulaire. La première partie de ce travail permet de décrire l’histoire et la physiopathologie des lésions de l’oreille interne chez l’homme. Les lésions de l’oreille interne sont évaluées chez 6 fœtus ayant une infection congénitale à CMV, âgés de 21 à 35 semaines d’aménorrhée, et corrélées aux atteintes centrales et viscérales. Dans la cochlée, les lésions prédominent au niveau de la strie vasculaire alors que l’infection est moins fréquente au niveau des cellules de l’organe de Corti. Les lésions vestibulaires sont plus florides que les lésions cochléaires et prédominent au sein de l’épithélium non sensoriel, en particulier des cellules sombres du saccule et de l’utricule, et de l’épithélium des canaux semi-circulaires. Ces lésions du compartiment endolymphatique de l’oreille interne pourraient être responsables d’une altération de la sécrétion du potassium et ainsi d’une modification de l’homéostasie de la cochlée et du vestibule par atteinte de la strie vasculaire et des cellules sombres. Secondairement, cela pourrait être responsable d’une dégénérescence de l’organe de Corti et des organes sensoriels vestibulaires. La survenue de la surdité neurosensorielle et de l’atteinte vestibulaire dépend très certainement de la durée et de l’intensité de l’infection virale et de l’inflammation. La deuxième partie de ce travail analyse les atteintes du système nerveux central qui n'ont pas fait l'objet d'étude détaillée. Nous avons sélectionné 9 fœtus de 23 SA à 38 SA dont la gestation a été interrompue devant une suspicion d’infection congénitale par le CMV. Ils ont été étudiés sur le plan foetopathologique standard, neuropathologiques, immunohistochimiques et morphométriques. La réplication virale productive prédomine dans le cortex et dans la région périventriculaire. Le virus infecte préférentiellement les cellules GFAP-positive et nestine-positive, mais aussi à un moindre degré les neurones, les cellules endothéliales et la microglie. La réaction immune microgliale et cellulaire cytotoxique semble insuffisante pour contrer l’importance de la dissémination virale suggérant son immaturité. Les malformations corticales sont de mécanismes variés et il existe une atteinte préalablement méconnue des bulbes olfactifs. Une troisième partie est consacrée au développement d’un modèle murin d’infection congénitale par le CMV visant à mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques d'atteintes auditives et vestibulaires et à définir les modalités thérapeutiques. Les souriceaux infectés par injection intra-amniotique de virus MCMV développent une surdité dont le profil évolutif s’apparente à la clinique humaine. Les lésions histologiques se caractérisent par des atteintes de la strie vasculaire, de l’organe de Corti et du ganglion spiral. Ces différents axes de recherche complémentaires permettent de comprendre les mécanismes centraux et périphériques participant aux handicaps neurosensoriels chez les enfants atteints d’infection congénitale par le CMV. Les études cliniques et physiopathologiques complémentaires qui en découlent permettront d'affiner les cascades lésionnelles mis en jeu et d'optimiser la prise en charge de ces enfants / Congenital CMV infection is the leading cause of mental retardation and neurosensory-hearing loss. In France, the prevalence of congenital CMV infection is estimated between 0.6 and 0.7%. Amongst the children presenting with a symptomatic infection,10-20% of newborns will have a severe manifestation and die and 50-60% will develop cerebral lesions with a neurological handicap due to microcephaly, intracranial calcifications, ventricular dilations or convulsions. Some amongst these will also develop neurosensory sequelae such as visual, auditory or vestibular lesions. The first part of this work describes the history and the physiopathology of the inner ear lesions in human. The lesions were evaluated in 6 fetuses presenting with a congenital CMV infection, aged 21 to 35 gestational weeks and correlated to central and visceral lesions. In the cochlea, the lesions predominated in the stria vascularis whereas the lesions were les frequent in the organ of Corti. The vestibular lesions were more florid than cochlear lesions and predominated in the non-sensory epithelium in particular the dark cells of the saccula and the utricule and the epithelium of the semi-circular canals. These lesions of the endolymphatic compartment may be responsible of the alteration of the potassium secretion in the inner ear and therefore a modification of the homeostasis of the cochlea and the vestibule by lesion of the stria vascularis and the dark cells. With time, this could be responsible of the degeneration of the organ of Corti and of the vestibular sensory organs. The onset of neurosensory hearing loss and vestibular disorder probably depend upon the duration and the intensity of viral infection and inflammation. The second part of this work analyses the central nervous system lesions that have seldom been detailed. We have selected 9 fetuses aged 23-28 gestational weeks whose pregnancy has been interrupted due to congenital CMV infection. Standard fetopathological examination was completed with neuropathological, immunohistochemical and morphometric assessment. Viral replication predominated in the cortex and in the periventricular zone. The virus infects preferentially GFAP positive and nestin positive cells, but also, to a lesser degree, neurons, endothelial cells and microglia. Immune microglial and cytotoxic cellular responses seem insufficient to counter the importance of the viral dissemination suggesting immaturity. Cortical malformations are due to several mechanisms and olfactory bulbs are frequently infected. The third part describes the development of a murine model for congenital CMV infection in order to better understand the physiopathological mechanisms of the auditory and vestibular lesions and to define the guidelines for management. Infected newborn mice developed neurosensory-hearing loss with characteristics similar to human deafness. Histological lesions were mainly observed in the stria vascularis, the organ of Corti and the spiral ganglia. These different complementary research axes led to a better understanding of the central and peripheral mechanisms participating in the neurosensory handicaps of children with congenital CMV infection. Further clinical and physipathogical studies will allow a more precise comprehension of the lesional cascades and a optimization of the medical management of these children

L'atteinte rénale aiguë (ARA) est une pathologie fréquente en réanimation. La littérature actuelle sur le sujet est riche mais globalement hétérogène et confuse. Ainsi, plusieurs questions clés restent à ce jour sans réponse claire. Le but de cette thèse est d'apporter des éléments nouveaux dans le domaine dans un souci de rigueur et d'originalité méthodologiques. La première partie est consacrée à l'appréciation précise de l'impact pronostique de l'ARA par le modèle à risques compétitifs de Fine et Gray. La deuxième est dédiée à l'évaluation de l'efficacité de l'épuration extra-rénale (EER) par la technique du score de propension. La troisième, enfin, s'intéresse à l'ARA induite par les produits de contraste iodés, cas particulier potentiellement grave mais étonnamment peu étudié jusqu'alors en réanimation. Les résultats soulignent le pronostic sombre associé à la survenue d'une ARA, l'efficacité incertaine de l'EER et la nécessité urgente d'uniformisation des pratiques en termes de diagnostic et de thérapeutique.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La renonciation aux droits fondamentaux peut être entendue comme l'engagement juridique d'une personne de ne pas exercer ou d'exercer dans un sens déterminé un de ses droits fondamentaux. Malgré sa relative clandestinité dans la doctrine, la renonciation existe et connaît un régime juridique uniforme. Elle entretient des relations complexes et ambivalentes avec la liberté de son auteur. En effet, la renonciation présente pour particularité de constituer une manifestation significative de la liberté tout en risquant de la contrarier. Du reste, elle implique un aménagement plus ou moins important de l'exercice des droits et, ainsi, une limitation variable de la liberté du renonçant. L'étude de son champ et de sa typologie permet de révéler son existence et d'apprécier son étendue. Seuls certains droits fondamentaux peuvent voir leur exercice aménagé par leur titulaire, la ligne de séparation des droits « renonçables » et « irrenonçables » résultant d'une tension entre la liberté et l'ordre public. L'étude des supports de la renonciation, de sa structure et de ses modalités rend compte de sa fréquence importante et de ses formes juridiques variées. En dépit de ses formes multiples, la renonciation est enserrée dans des règles homogènes. Plus que tout autre acte juridique, elle est susceptible d'attenter à la liberté de son auteur, de sorte que son existence, de sa naissance à sa disparition, est encadrée. La validité de l'acte de renonciation est subordonnée à des conditions qui se trouvent sanctionnées en cas de non-respect. L'exécution de l'engagement du renonçant et son éventuel refus de respecter sa volonté passée sont, eux aussi, enserrés dans certaines normes. Ces dernières dépendent, pour la plupart d'entre elles, des formes revêtues par la renonciation. L'étude favorise, par ailleurs, la compréhension des droits fondamentaux. Elle éclaire leur signification ainsi que leur régime juridique. / Renouncement to fundamental rights can be seen as the legal act of a person to exercise or refuse to exercise one of its fundamental rights. Despite the relative absence of renouncement in academic literature, this notion exists and is ruled by a uniform legal set of rules. Relationships between renouncement and freedom are complex. Indeed, renouncement represents a significant freedom manifestation whilst creating a risk for said freedom. Furthermore, it implies a potential important arrangement of the use of rights and therefore a possible limitation to the freedom of the renouncing person. Only specific fundamental rights are to be considered as subjects to renouncement, due to a tension between freedom and public policy there is a need to set a boundary between “renoucable” and “non renouncable” rights. The study of renouncement cases shows their high frequency and various legal forms. However, renouncement is framed in a homogenous set of rules. More than any other legal act, renouncement can lead to a freedom weakening. Thus, renouncement lifecycle needs to be controlled. Non-compliance with validity conditions can lead to sanctions. Similarly, refusal of execution is also controlled by strict rules. The study of renouncement also helps understanding fundamental rights and highlights their meaning and legal structure.

L'utilisation de personnages virtuels est devenue de plus en plus courante dans de nombreux domaines, par exemple, les jeux vidéos, la conception assistée par ordinateur ou l'étude du handicap. L'obtention de mouvements réalistes, reproduisant les mécanismes sensorimoteurs propres aux mouvements humains, est un verrou scientifique important. Cette thèse s'inscrit dans le courant des modèles de synthèse de mouvements utilisant des données capturées pour améliorer le réalisme. Notre proposition est d'intégrer la notion de synergie au sein d'une boucle de contrôle sensorimotrice pour améliorer le compromis entre réalisme, simplicité et autonomie. Une synergie est formée lorsque différentes entités collaborent pour atteindre un objectif commun. Nous avons étudié la possibilité de les modéliser au niveau des différents degrés de liberté du bras, lors de mouvements d'atteinte de cibles. Le modèle de synergies corrige le comportement de la boucle de contrôle en ajustant la dynamique du mouvement et les trajectoires des articulations. Les caractéristiques communes aux synergies mises en oeuvre sont représentées par des fonctions spatiales et temporelles qui peuvent être paramétrées pour reproduire les spécificités individuelles. Une méthode d'apprentissage permet d'ajuster les valeurs des paramètres afin d'obtenir les mouvements synthétisés les plus proches possible des exemples capturés. Les expériences réalisées comparent différents modèles de synergies et différentes heuristiques d'apprentissage. Les résultats obtenus sont utilisés pour trouver le meilleur compromis entre complexité du modèle, qualité du résultat et rapidité d'apprentissage. L'étude de caractéristiques des mouvements synthétisés montre la possibilité de reproduire la dynamique du mouvement et les trajectoires des articulations grâce à la modélisation proposée. Finalement, un mécanisme de classification des synergies est proposé. Le résultat obtenu représente les liens entre les conditions de réalisation du mouvement et les différentes synergies mises en oeuvre. Dans ce travail, ces liens sont exploités pour l'extrapolation et l'analyse des synergies mises en oeuvre par une personne. Le mécanisme d'extrapolation utilise un critère de sélection pour trouver, parmi les liens obtenus à l'issue de l'apprentissage, la synergie à mettre en oeuvre lors de la synthèse de nouveaux mouvements. L'analyse des similitudes entre différentes synergies est possible grâce à la sémantique apportée aux paramètres par le modèle de synergie. Les perspectives de ce travail concernent d'une part l'extension de ce modèle à d'autres types de gestes, et d'autres part son exploitation pour l'analyse des synergies de sujets particuliers, par exemple pour des personnes possédant des handicaps moteurs.

Les travaux exposés dans cette thèse sont de natures multiples mais visent tous à une meilleure compréhension du geste de saisie chez l'homme, que ce soit d'un point de vue comportemental, cinématique ou de contrôle. Lorsqu'il doit saisir un objet, l'homme s'appuie sur une structure de contrôle multi-niveaux ainsi que son expérience, ce qui lui permet d'estimer les mouvements à effectuer de manière très efficace avant même d'avoir commencé à bouger. Nous pensons que ce mode de commande peut apporter une solution innovante au double problème de l'atteinte et de la saisie par une main artificielle. Nous avons donc développé une architecture de commande distribuée reproduisant en partie ces mécanismes et capable de contrôler ce genre d'artefacts de manière efficace, déclinée en plusieurs versions en fonction du niveau de contrôle souhaité. Elle est constituée d'un ensemble d'unités d'appariement s'inspirant des structures présentes dans le Système Nerveux Central : chacune a en charge une partie du problème global à résoudre, elles intègrent des informations en provenance de la consigne et/ou d'autres unités à travers des échanges parfois redondants, et elles s'appuient sur un algorithme d'apprentissage supervisé. Afin de mieux comprendre les principes qui sous-tendent le mouvement humain nous nous sommes aussi intéressés à la modélisation de la main et du geste de saisie, que ce soit à travers un protocole d'expérimentation chez l'homme ou l'analyse de données médicales et vidéos chez le singe