Texte remanié de: Thèse de doctorat--Droit--Nantes, 2006. / Bibliogr. p. 181-192.

L’objet de cette thèse c’est de répondre à la question si le droit de marque peut être considéré comme le droit de propriété. Par conséquent cette question – de la nature de la maque – semble avoir une grande importance pratique : la réponse sur l’étendue de la protection résultant du droit sur la marque permet en effet de déterminer les cas d’atteinte au droit de marque et les cas d’usage de la marque qui restent dehors du monopole du propriétaire de la marque. Dans un premier temps, il faut avancer la thèse que la qualification du droit de marque en tant que propriété peut être contestable du point de vue des fonctions de la marque qui se trouvent au cœur du droit des marques. Les définitions des marques incluses dans les lois nationales montrent déjà qu’un signe peut constituer une marque, lorsqu’il fournit une fonction de distinction. Par conséquent, on indique que la marque ce n’est pas le signe lui-même, mais un signe qui est capable de distinguer les produits sur le marché. Cette fonction, essentielle, nommée aussi fonction de garantie d’origine, c’est la condition sine qua non d’obtention de l’enregistrement d’un signe en tant que marque et, par conséquent, permettant au signe de jouer le rôle de marque. Le deuxième argument conteste la qualification propriétaire du droit de marque en raison de l’exclusivité limitée à certains usages de la marque L’idée est de savoir quel doit être le caractère d’usage d’une marque d’autrui par un tiers pour que cet usage puisse être qualifié de contrefaçon. D’où la conclusion qui s’impose : ce n’est pas un usage quelconque de la marque qui constitue une atteinte au droit de marque / The subject of this thesis is to answer the question whether the right conferred by a trademark could be considered as propriety right. Therefore, this question – about the legal nature of a trademark – seems to be of a great practical importance: the answer to the question about the scope of protection resulting from trademark registration allows to determine the cases of trademark infringement and the cases where the use of a trademark is beyond the exclusivity of the trademark owner. First of all it must be pointed out that the qualification of right to trademark as property right may be questioned because of the functions of a trademark. The definitions of trademarks in different national laws prove that only a sign that fulfills the function of distinction could be considered as a trademark. Therefore, a trademark is not only a sign - it is a sign that is capable to distinguish specific goods (or services) on the market. This essential function of a trademark, also referred to as function of a guarantee of origin, constitutes a condition sine qua non for registration of a sign as trademark and of fulfilling the role of a trademark by this sign. The second argument challenges the qualification of trademark right as property because of the exclusivity on certain uses of the trademark. The idea is to know what should be the nature of use of a mark by a third person so this use may constitute a trademark infringement. Hence the conclusion, which seems to impose: not every use of the mark by a third person constitutes an infringement of trademark

La probité relative aux devoirs envers autrui et aux devoirs de la vie civile, a pour synonyme le mot «intégrité» auquel s'attache l'idée particulière d'une pureté qui ne se laisse entamer ni corrompre. En ce qui concerne les atteintes à la probité, il convient d’appréhender la probité comme un devoir dont le manquement est pénalement sanctionné. En effet, le droit pénal français punit les manquements au devoir de probité qui sont généralement le fait de personnes exerçant des fonctions publiques. Ces incriminations se distinguent les unes des autres par leurs éléments constitutifs, leurs modalités d’accomplissement ou leurs finalités. Les atteintes à la probité méritent d’être étudiées compte tenu de la qualité singulière de leurs auteurs qui ne sont pas des délinquants ordinaires mais des représentants de la puissance publique.A travers cette étude des atteintes à la probité, nous tenterons de mettre en exergue l’importance considérable de ces infractions qui touchent à la puissance publique et la nécessité d’une répression accentuée destinée à sauvegarder les intérêts fondamentaux de la Nation, à prévenir les conflits d’intérêts, à moraliser la vie publique et à rappeler à l’ordre les personnes exerçant une fonction publique et soumises à l’exigence d’exemplarité. / The righteousness relative to the duties to others and to the duties of the civil life, has for synonym the word "integrity" to which becomes attached the particular idea of a purity which is allowed affect nor corrupt. As regards infringements on the righteousness, it is advisable to arrest the righteousness as a duty the breach of which is penally punished. Indeed, the French criminal law punishes the breaches in the duty of righteousness which are generally the fact of people holding public functions. These incriminations distinguish themselves some of the others by their constituent elements, their modalities of fulfillment or their ends. Infringements on the righteousness deserve to be studied considering the singular quality of their authors who are not ordinary delinquents but representatives of the public authorities. Through this study of infringements on the righteousness, we shall try to highlight the considerable importance of these breaches which affect the public authorities and the necessity of a stressed repression intended to protect the fundamental interests of the Nation, to prevent conflicts of interests, to moralize the public life and to call in to order the holding people a public function and subjected to the requirement of exemplary nature.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La mucopolysaccharidose de type VII (MPS VII) est une maladie génétique de surcharge lysosomale provoquée par une déficience en β-D-glucuronidase (β-glu). β-glu est impliquée dans la cascade de dégradation et de recyclage des glycosaminoglycannes (GAGs). Sa déficience provoque une accumulation vésiculaire de GAGs non dégradés engendrant in fine la mort cellulaire. Notre but est de développer et de tester la pertinence des vecteurs adénoviraux canins helper-dépendant (HD-CAV-2) pour traiter la neurodégénération provoquée par la MPS VII dans le cadre d'une thérapie génique dans le SNC de chien. Parce que les vecteurs CAV-2 transduisent préférentiellement les neurones et qu'ils sont transportés de manière rétrograde le long des axones, leurs distributions dans tout le SNC permettraient de délivrer largement la β-glu dans tout le parenchyme cérébral. Nous avons alors étudié la sureté, la durée d'expression, l'efficacité et la possible réversion du phénotype après injections dans le SNC de chiens MPS VII d'un HD-CAV-2 exprimant le gène humain de la GUSB : HD-RIGIE. Des études préliminaires ont montré la faisabilité du transfert des vecteurs HD-CAV-2 dans le SNC, qu'ils induisaient une réponse immunitaire minimale et qu'ils transduisaient préférentiellement, efficacement et largement les neurones.Nous avons produit un HD-RIGIE de qualité pour les injections intracérébrales et nous avons analysé son efficacité sur l'accumulation de GAGs non dégradés. Les injections de HD-RIGIE montrent une augmentation générale de l'activité β-glu dans tout le SNC des chiens MPS VII (sites d'injections et structures éloignées comme le cortex) et ce 1 mois ou 4 mois après les injections. L'analyse de la GFP confirme une distribution globale de HD-RIGIE dans le SNC d'animaux de grande taille. De plus, grâce aux propriétés intrinsèques de la β-glu (transport rétrograde et phénomène de libération/recapture), nous avons observé une diminution générale de l'accumulation vésiculaire neuronale des GAGs non dégradés dans tout le parenchyme cérébral. D'autre part grâce à la stratégie d'isolement et de non vaccination des chiens MPS VII, nous n'observons ni de réponse immunitaire humorale, ni d'aggravation de l'inflammation du parenchyme. / Mucopolysaccharidosis type VII (MPS VII) is a rare inherited lysosomal storage disease caused by β-D-glucuronidase (β-glu) deficiency. β-glu is involved in the physiological turnover of glycosaminoglycans (GAGs). Its deficiency causes accumulation of undegraded GAGs inside vesicles leading to cell death. Our goals are to develop and test the clinical relevance of helper-dependant (HD) canine adenovirus type 2 (CAV-2) vectors to treat neural degeneration caused by MPS VII in a dog model. Because CAV-2 targets preferentially neurons and traffics via axons, the distribution of the transgene throughout the CNS will allow widespread delivery of the missing lysosomal enzyme in these disorders with a minimum number of injections. We tested a HD-CAV-2 vector expressing the human GUS gene in the canine model of MPS VII for their safety, efficacy, duration of expression and possible reversion of the MPS VII induced symptoms.A previous study based on HD-CAV-EGFP vector injections in MPS VII-/- and healthy dogs showed that we are now able to inject HD-CAV-2 in the dog brain, have a minimal induction of the immune response, an efficient transduction of the neurons and an efficient biodistribution of transduced cells. After the production of a suitable vector (HD-RIGIE) for injections in the CNS of MPS VII dogs we analysed its efficiency on GAGS storage in neurons.Injections of HD-RIGIE showed after 1 month or 4 months post injections a widespread increase in general level of β-glu activity, in the sites of injections and in distant areas such as cortex. Analysis of GFP, also permit to observe a widespread biodistribution of the vector. Because of β-glu property of cross-correction we observed a global decreased in GAGs storage in the entire MPS VII brains. Finally, the dogs did not present humoral immune response and no aggravation of inflammation

« Penser le corps social en situation à Rome et dans le monde romain : perceptions et représentations de l’atteinte physique du Ier siècle avant notre ère au IVe siècle de notre ère » est une thématique de recherche qui s’inscrit pleinement dans un champ historiographique développé outre-Atlantique, mais également en France, depuis les années 1970-1980 : celui des disability studies (selon les propos tenus par F. Collard dans son avant-propos de l’ouvrage Handicaps et sociétés dans l'histoire : L'estropié, l'aveugle et le paralytique de l'Antiquité aux temps modernes, F. Collard [dir.], l'Harmattan, Paris, 2010, p. 5-8.), qui ont surtout regardé vers l’époque contemporaine sans pour autant négliger les périodes antérieures. Le but d’un tel projet est de rassembler et d’interpréter les vestiges du passé, qui permettent d’ouvrir des perspectives plus larges sur la compréhension des sociétés anciennes, en vue de cerner à la fois les aspects physiques du handicap et ses perceptions sociales et culturelles. Si la présence du handicap dans l’histoire peut sembler un invariant, il n’en est pas de même de sa perception. Si l’on se penche sur le corpus de sources qui permettent d’aborder une telle question, on remarque très vite qu’en dehors des restes osseux, que seul le regard d’un spécialiste de paléopathologie peut faire parler, l’historien est confronté à une subjectivité qu’il doit prendre en compte pour traiter un tel sujet. Et c’est là, pour une fois, tout leur intérêt car c’est bien d’elle qu’il s’agit : saisir cette subjectivité permet de rendre la perception du handicap et des êtres qui en sont atteints au sein d’une société donnée. Le regard de l’autre est l’élément qui conditionne l’existence d’un individu à Rome, sa capacité à être pleinement un homme, notamment pour un citoyen romain, de sa naissance à sa mort. Dès lors, la répugnance de la société romaine pour les atteintes au corps, et donc la perception de ceux qui en sont victimes, semblent être la condition de l’inclusion ou de l’exclusion des citoyens dans le corps social. Cette importance de la perception et du regard de l’autre dans la définition d’un corps social apte à exercer pleinement ses fonctions est, d’ailleurs, bien visible à différentes échelles ; par exemple, en considérant la place fondamentale dans la vie publique qui est accordée à l’éloquence et à la rhétorique. Si l’on se réfère à de grandes figures telles que Cicéron, Fronton ou Quintilien, la gestuelle, la voix et la capacité à en user constituent des éléments tout à fait primordiaux de l’exercice du « métier de citoyen » à Rome tel qu’il a été défini par Claude Nicolet (Le métier de citoyen dans la Rome républicaine, Gallimard, Paris, 1976). Ceci n’est pas sans incidences, car « l’œil du spectateur » n’est pas, à Rome et dans les cités de l’Empire, un simple vecteur de préjugés mais peut donner lieu à des définitions juridiques comme celle du « monstre », avec des répercussions politiques, sociales et religieuses. Le but de notre thèse est de montrer comment ce projet, à partir d’un large dépouillement des sources littéraires et de la documentation archéologique, épigraphique, juridique…, associe à la fois approche historique et démarche anthropologique afin d’étudier les perceptions et représentations des êtres infirmes à Rome et les évolutions de celles-ci ; le but étant à terme de pouvoir dépeindre comment furent considérées et assistées les personnes physiquement atteintes, à Rome et dans le monde romain, au travers de problématiques qui, pour certaines, sont toujours d’une saisissante actualité dans nos sociétés contemporaines. / "Conceiving the social body position in Rome and in the Roman world: perceptions and representations of the physical damage from the first century BC to the fourth century AD" is a research topic that fully lies within the scope of a historiographical field that has been developed overseas but also in France since the 1970-1980’s: the field of disability studies (according to the words of F. Collard in his foreword to the book Handicaps et sociétés dans l'histoire : L'estropié, l'aveugle et le paralytique de l'Antiquité aux temps modernes, F. Collard [ed.], L'Harmattan, Paris, 2010, p. 5-8.), which especially concentrated on contemporary times, without however neglecting prior periods. The purpose of such a project is to collect and interpret the remains of the past that open broader perspectives on the understanding of ancient societies, in order to identify both the physical aspects of disability and its social and cultural perceptions. The presence of disability in history may seem invariant, but its perception does not. If one looks at the corpus of sources that allow adressing such a question, one quickly notes that outside of the bone remains that only a specialist in paleopathology can analyze, the historian is confronted with a subjectivity that must be considered in order to study such a subject. And this is where lies the heart of the matter: seizing this subjectivity allows us to highlight the perception of disability and of those being affected by it in a given society. The gaze of the other is the element that determines the existence of an individual in Rome, its ability to be fully a man, especially for a Roman citizen, from his birth to his death. Consequently, the reluctance of the Roman society to consider the violations of the body, and therefore the perception of those who are its victims, appears to be the condition for the inclusion or exclusion of citizens in the society. The importance of the perception and the gaze of others in the definition of a social body fully able to exercise its functions is, however, clearly visible at different scales; for example, relating to the fundamental function in public life given to eloquence and rhetoric. If one refers to great figures such as Cicero, Quintilian and Fronton, gestures, voice and the ability to use it are essential factors to exercise the "craft of citizenship" in Rome as defined by Claude Nicolet (The World of the Citizen in Republican Rome, University of California Press, Berkeley, 1980). This is not without consequences, because "the eye of the beholder" is not, in Rome and in the cities of the Empire, a simple vector of prejudice, but may result in legal definitions such as the "monster", with political, social and religious repercussions. The aim of our thesis is to show how this project, using a wide assessment of literary sources and archaeological, epigraphic, legal documentation, combines both a historical and an anthropological approach to study the perceptions and representations of disabled beings in Rome, and their evolution. The aim is to be able eventually to portray how people physically affected were considered in Rome and in the Roman world, through issues that, for some at least, are still strikingly relevant in our contemporary societies.

Le Mali étant une ancienne colonie française, il y a de fortes ressemblances entre les deux droits au niveau de la définition de sanctions applicables notamment la requalification du contrat de travail, la nullité du contrat de travail. Mais l'application des sanctions dans ces deux pays ne se fait pas de la même manière. Cela s'explique par des raisons sociales, culturelles et économiques. Pour illustrer les points de convergences et de divergences entre ces deux législations, il nous a été nécessaire d'analyser les sanctions civiles, administratives et pénales dans les deux pays sur la base de l'étude en entier du droit du travail français d'avant la réforme de la loi du 13 juillet 1973 portant sur le contrôle de la cause réelle et sérieuse du licenciement jusqu'à nos jours notamment la loi du 28 juin 2008 sur la modernisation du marché du travail avec l'exemple de l'article L.1237-11 portant la rupture conventionnelle du contrat de travailDe cette comparaison, il m'a paru pertinent de faire des suggestions pour améliorer le droit du travail malien à l'image du droit français tout en l'adaptant l'avant projet unique de l'O.H.A.D.A sur le droit du travail africain à cause du développement du marché économique et social du monde et de la place qu'y occupe en Afrique de l'Ouest. Par ce que notre code du travail date de 1992 et que depuis cette date aucune reforme importante n'a été opérée.

L'hétérogénéité inter-patients des altérations motrices consécutives aux lésions cérébrales rend nécessaire le besoin d'individualiser la prise en charge du patient après AVC. Afin d'apporter une thérapie adaptée aux besoins du patient au moment opportun, il est nécessaire de prendre en compte plusieurs considérations théoriques afin de comprendre comment la rééducation influence la plasticité cérébrale. La récupération motrice est un phénomène complexe et non-linéaire, et identifier ses composantes caractéristiques est délicat. Au travers d'une étude observationnelle, nous avons investigué la récupération de la fonction motrice en condition unimanuelle (membre non-parétique, parétique) et bimanuelle chez des patients cérébro-lésés en phase subaigüe, sans interférer sur leur programme de rééducation classique. Nous avons d'abord validé l'analyse cinématique pour l'évaluation motrice des mouvements d'atteinte d'objets après AVC, en complément des tests cliniques. L'analyse cinématique permet de fournir des indicateurs de la récupération en temps réel de manière plus sensible que les échelles cliniques. En condition unimanuelle, la récupération du membre non-parétique progresse avant de se stabiliser après 9-10 semaines après AVC. En condition bimanuelle, la dynamique de récupération des coordinations bimanuelles change 6 semaines après AVC. Ces périodes pourraient être des fenêtres temporelles clés à prendre en compte en établissant des protocoles de rééducation. L'identification complète et précise de ces patterns naturels de récupération après AVC pourrait permettre de mieux comprendre les réseaux nerveux spécifiques qui sous-tendent les altérations du membre supérieur. A partir de ces indications cliniques prometteuses, proposer une rééducation adaptée au patient et au meilleur moment devient le challenge des travaux futurs. / Poststroke characteristics vary significantly between patients and over time, necessitating the introduction of individualized care. To provide to patients an appropriate and timely therapy, theoretical considerations must be taken into account to understand how a therapy may influence underlying neuroplasticity. Motor recovery is a nonlinear and complex function of time, and identifying its representative features remains intricate. Through observational analysis, we investigated in this thesis the time-related changes in unimanual (nonparetic, paretic upper-limb) and bimanual motor function in subacute poststroke patients, without interfering with standard rehabilitation. Overall, our results firstly validated the relevance of kinematics to assess recovery of reaching movements following stroke, in complement to clinical scores. Kinematics provides accurate real-time indicators of patients' recovery in a more sensitive way to current clinical scales. In unimanual reaching, motor function of nonparetic upper-limb recovered and then leveled off 9-10 weeks poststroke. In bimanual reaching, the dynamic of the recovery pattern of between-hands coordination changed after 6 weeks poststroke. These time-windows might be key periods to consider into designing rehabilitation protocols. Our results contribute to a better understanding of the natural pattern of motor recovery poststroke and could be of interest to understand specific neural network underlying upper-limb impairment. From these promising therapeutic guidelines, next challenge in future research includes tailoring rehabilitation training to patients at the most opportune time.

Le déclin de la fonction pulmonaire et la destruction progressive des tissus des voies aériennes sont les premières causes de morbidité et de mortalité dans la mucoviscidose (CF). Grâce à un suivi régulier et à des traitements symptomatiques, la qualité de vie et l'espérance de vie des patients CF ont considérablement augmenté. Pour le suivi des patients, les cliniciens utilisent principalement des paramètres cliniques et biologiques. L'objectif principal de ce projet de thèse était d'identifier des biomarqueurs de l'atteinte pulmonaire basés sur la méthylation de l'ADN. Par une approche tout-génome (Infinium 450K), nous avons mesuré la méthylation de l'ADN dans les cellules épithéliales nasales de patients CF et d'individus contrôles sains (cohorte MethylCF, 51 patients, 24 contrôles). Nous avons montré que les profils de méthylation différaient entre patients et contrôles mais aussi entre patients à atteinte pulmonaire modérée et sévère. Les changements de méthylation ont principalement eu lieu dans des régions régulatrices (enhancers) et dans des gènes associés à l'adhésion cellulaire et aux réponses inflammatoire et immunitaire. En combinant données épigénomiques et données cliniques, nous avons sélectionné des potentiels biomarqueurs de sévérité de l'atteinte pulmonaire, et des potentiels biomarqueurs de l'évolution de la fonction pulmonaire. Pour valider les biomarqueurs, nous avons constitué une cohorte longitudinale, MethylBiomark, de 50 patients CF suivis pendant 18 mois. A partir d'échantillons d'expectoration recueillis tous les six mois environ, nous avons mesuré la méthylation de l'ADN des potentiels biomarqueurs par pyroséquençage. Deux biomarqueurs corrélaient avec la sévérité de l'atteinte pulmonaire (VEMS et CVF), et un biomarqueur corrélait avec l'évolution de la fonction pulmonaire (variation de VEMS). Le second objectif de cette thèse était d'étudier l'impact des variations de méthylation d'ADN sur l'expression des gènes, en croisant des données épigénomiques et transcriptomiques générées à partir des mêmes échantillons (sang total, cohorte MethylCF). L'analyse transcriptomique a permis d'identifier (i) des gènes différentiellement exprimés entre patients et contrôles, qui étaient associées aux réponses inflammatoire et immunitaire, et (ii) des modules de co-expression (WGCNA) qui corrélaient fortement avec des paramètres cliniques, dont le diabète. / Lung function decline and progressive destruction or airway tissues are the main causes of morbidity and mortality in cystic fibrosis (CF). Quality of life and life expectancy of CF patients greatly increased over the last decades, because of a regular follow-up and symptomatic treatments. For the follow-up of patients, clinicians usually use clinical or biological parameters. The main goal of this thesis was to identify DNA methylation biomarkers of CF lung disease. We measured genome-wide DNA methylation (with Infinium 450K) in nasal epithelial cells from CF patients and healthy controls (MethylCF cohort, 51 patients, 24 controls). We showed that DNA methylation profiles differed between CF patients and controls, but also between patients with mild and severe lung disease. DNA methylation changes mainly occurred in regulatory regions (enhancers) and in genes associated with cell adhesion and inflammatory and immune responses. By combining epigenomic and clinical data, we selected potential biomarkers of lung disease severity, and potential prognostic biomarkers of the evolution of the lung function. To validate these biomarkers, we built a new longitudinal cohort of 50 CF patients followed for 18 months. We measured the DNA methylation level of the biomarkers by pyrosequencing in sputum samples collected every 6 months. Two biomarkers correlated with lung disease severity (measured by FEV1 and FVC) and one biomarker correlated with the evolution of the lung function (FEV1 variation). The second goal of this thesis was to investigate the impact of DNA methylation changes on gene expression, by combining epigenomic and transcriptomic data from the same samples (whole blood, MethylCF cohort). The transcriptomic analysis revealed (i) differentially expressed genes between patients and controls, that were mainly involved in inflammatory and immune responses, and (ii) co-expression gene modules (WGCNA) highly correlated with clinical parameters, and notably CF-related diabetes.

Suite à des observations cliniques minutieuses réalisées, en particulier, dans le service de Néphrologie de l’hôpital Érasme à Bruxelles, la néphrotoxicité et l’oncogénicité des acides aristolochiques contenus dans les plantes médicinales utilisées en médecine traditionnelle chinoise ont été démontrées. La néphrotoxicité se traduisait par une néphrite interstitielle fibrosante chronique conduisant à l’insuffisance rénale terminale. Ces constatations ont amené à développer, au laboratoire de Néphrologie Expérimentale de la Faculté de la Médecine de l’ULB, un modèle expérimental de la fibrose rénale interstitielle chez le rat, par l’injection sous-cutanée des acides aristolochiques. L’objet du présent travail est d’utiliser ce modèle pour caractériser l’atteinte tubulo-interstitielle et identifier les mécanismes qui vont de l’intoxication de la cellule tubulaire à la fibrose interstitielle chronique. Nous avons ainsi particulièrement étudié :la nécrose et l’apoptose des cellules épithéliales tubulaires, la transition épithélio-mésenchymale des cellules épithéliales tubulaires proximales, l’atrophie tubulaire, le rôle de l’infiltrat inflammatoire interstitiel et des cytokines pro-inflammatoires et pro-fibrosantes. L’introduction inscrira d’abord notre travail dans le cadre général de l’insuffisance rénale chronique et soulignera, dans ce domaine, l’importance du secteur tubulo-interstitiel, pour ensuite retracer l’histoire de la néphropathie aux acides aristolochiques. Nos matériels, méthodes et résultats sont fournis par des copies de trois publications. Ces résultats sont ensuite transversalement discutés, mécanisme par mécanisme. La discussion met l’accent sur l’apport spécifique de nos travaux concernant chacun des mécanismes étudiés. Nous terminerons par l’évocation de quelques perspectives que ce travail est susceptible d’ouvrir. RESUMÉLa néphropathie aux acides aristolochiques (NAA), initialement appelée néphropathie aux herbes chinoises, se caractérise par une progression rapide de l’insuffisance rénale chronique vers le stade terminal. Cette évolution a été attribuée aux lésions tubulo-interstitielles caractéristiques :fibrose interstitielle pauci-cellulaire et atrophie tubulaire sévères. Cependant, les mécanismes impliqués dans l’évolution péjorative de la NAA n’ont pas été élucidés. Divers paramètres biologiques et histologiques ont donc été explorés au cours de la NAA dans le modèle expérimental développé chez le rat Wistar mâle. Le protocole expérimental a consisté à administrer à deux groupes de rats Wistar mâles âgés de 4 semaines des injections sous-cutanées quotidiennes de 10 mg/kg d'AA (rats AA) ou d’un volume correspondant du solvant (témoins) pendant 35 jours. A l’opposé des témoins (structure et fonction rénales normales), une phase d’insuffisance rénale aiguë et transitoire, secondaire à une nécrose tubulaire a été démontrée chez les rats intoxiqués par les AA aux jours 4 et 5. Un infiltrat de cellules mononucléées a été observé dès le 3ème jour jusqu’au jour 35. A partir du jour 10, une atrophie tubulaire et une fibrose interstitielle progressive ont été objectivées. Chez les rats exposés aux AA, la perte du phénotype épithélial par les cellules épithéliales tubulaires proximales (CETP) (disparition de l’expression baso-latérale de la N-cadhérine) a été observée dès le jour 2, en parallèle à l’acquisition du phénotype mésenchymateux (expression de la vimentine). Aucune migration de CETP « dédifférenciées » vers l’interstitium n’a été objectivée malgré la rupture de la membrane basale tubulaire. L’accumulation de myofibroblastes, exprimant l’« alpha smooth muscle actin» était évidente au sein de l’épithélium tubulaire en dégénérescence et dans l’interstitium riche en collagène de type I et III autour des tubes atrophiques. L’apoptose de CETP (expression de la forme active de la caspase-3) était présente dès le jour 5. Au-delà du 10e jour, un défaut de la régénération de CETP a été démontré. Une augmentation significative de l’excrétion urinaire du « Monocyte Chemoattractant Protein-1 » et du « Transforming Growth Factor-β» (TGF-β) a été mesurée durant la phase chronique. Les amas de monocytes/macrophages (Mn/Mφ) et de lymphocytes T CD45RC+, CD3+, CD4+ et CD8+ étaient présents dans l’interstitium des stries médullaires et la partie externe de la médullaire externe (segment S3 des tubes proximaux). L’activation et la prolifération des Mn/Mφ ont été confirmées respectivement par double immunomarquage ED1/complexe majeur d’histocompatibilité de classe II et ED1/Ki-67. La cytotoxicité des cellules CD8+ a été d émontrée par des lésions de tubulite. Une sous-population de lymphocytes T CD8+CD103+a été retrouvée. L’expression du TGF-β et de la protéine nucléaire phosphorylée smad 2/3 était augmentée dans les cellules inflammatoires et les CETP. Ce travail démontre :1) la présence d’une insuffisance rénale aiguë transitoire suite une nécrose tubulaire aiguë méconnue; 2) une induction précoce de la transition épithélio-mésenchymale, un échec de la régénération et une apoptose des CETP étant à l’origine de l’atrophie tubulaire; 3) une inflammation interstitielle précoce et persistante (Mn/Mφ activés, lymphocytes T cytotoxiques CD8+ et sous-population de lymphocytes T CD8+C103+); 4) l’implication du TGF-β dans la fibrogenèse par la voie de signalisation intracellulaire de smad 2/3.En conclusion, au cours de la NAA expérimentale, une intense réaction inflammatoire associée à une sécrétion de TGF-β et à une activation des fibroblastes résidents représentent les mécanismes-clés conduisant à une atrophie tubulaire définitive et à une fibrose interstitielle chronique à partir d’une intoxication tubulaire majeure. Ces observations offrent des perspectives thérapeutiques prometteuses pour la prévention de la fibrose rénale interstitielle et, par voie de conséquence, de la progression des maladies rénales chroniques. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished