Le neuroblastome (NB) est la tumeur solide extracranienne la plus fréquente et mortelle chez les jeunes enfants. Il se caractérise par une résistance à la chimiothérapie possiblement en partie dû à la présence de cellules initiatrices de tumeurs (TICs). Des études ont mis en évidence le rôle de CD133 comme un marqueur des TICs dans divers types de cancers. Les buts de notre travail étaient d’abord de démontrer les vertus de TICs des cellules exprimant CD133 et ensuite, en utilisant une analyse globale du génome avec des polymorphismes nucléotidiques simples (SNPs), d’effectuer une analyse différentielle entre les TICs et les autres cellules du NB afin d’en identifier les anomalies génétiques spécifiques. Des lignées cellulaires de NB ont été triées par cytométrie de flux afin d’obtenir deux populations: une enrichie en CD133 (CD133high), l’autre faible en CD133 (CD133low). Afin de déterminer si ces populations cellulaires présentent des propriétés de TICs, des essais sur les neurosphères, les colonies en agar mou et les injections orthotopiques de 500 cellules sélectionnées dans 11 souris ont été réalisées. Après une isolation de l’ADN des populations sélectionnées, nous avons effectué une analyse génotypique par SNP utilisant les puces « Affymetrix Genome-Wide Human SNP Array 6.0 ». Pour vérifier l’expression des gènes identifiés, des Western Blots ont été réalisés. Nos résultats ont démontré que la population CD133 avait des propriétés de TICs in vitro et in vivo. L’analyse génotypique différentielle a permis d’identifier deux régions communes (16p13.3 and 19p13.3) dans la population CD133high ayant des gains et deux autres régions (16q12.1 and 21q21.3) dans la population CD133low possédant des pertes d’hétérozygoties (LOH). Aucune perte n’a été observée. Parmi les gènes étudiés, l’expression protéique d’éphrine-A2 était corrélée à celle de CD133 dans 6 tumeurs et 2 lignées cellulaires de NB. De plus, l’augmentation de la concentration d’anticorps anti-éphrine-A2 dans le milieu diminue la taille des neurosphères. Ainsi, la population CD133high, qui a des vertus de TICs, possède des caractéristiques génotypiques différentes par rapport à celle CD133low. La présence d’éphrine-A2 dans les cellules exprimant CD133 souligne son importance dans le développement des TICs. Ces résultats suggèrent la présence de potentielle cible pour de nouvelles thérapeutiques ciblant les TICs mise en évidence par l’étude génomique. / Neuroblastoma (NB) is the most common and deadly extracranial solid tumor of childhood characterized by a resistance to chemotherapy possibly due to the presence of tumor initiating cells (TICs). Studies showed the role of CD133 as a marker of TICs in various types of cancers. Our goals were first to demonstrate the stemness of TICs expressing CD133 and then, using a global genomic analysis with single nucleotide polymorphism (SNPs), to perform a differential analysis between TICs and other cells of NB to identify the specific genetic abnormalities. NB cell lines were sorted by flow cytometry to obtain two populations: one enriched in CD133 (CD133high), the other low in CD133 (CD133low). To determine whether these cell populations have TICs properties, we test the ability of cells to form either neurosphères or, colonies in soft agar and we also test their carcinogenic properties by orthotopic injections of 500 selected cells in 11 mice. After a DNA extraction on selected populations, a differential genotyping analysis has been made with Affymetrix Genome-Wide Human SNP Array 6.0. To verify the expression of the genes identified, Western blots had been made. Our results have demonstrated that CD133high population presented TICs properties in vitro and in vivo. The differential genotyping analysis allowed identifying two gains common regions (16p13.3 and 19p13.3) in CD133high population and two others loss of heterozygosity (LOH) (16q12.1 and 21q21.3) in CD133low population . No losses were observed. Among the genes studied, ephrin-A2 protein expression was correlated to CD133 expression in 6 NB tumors and 2 NB cell lines. Also, ephrin-A2’s increased concentration influenced the neurospheres by decreasing their size. Thereby, CD133high population, which had TICs properties, possess different genotyping characteristics compared to CD133low population. The presence of ephrine-A2 in cells expressing CD133 emphasizes its importance in the development of TICs. These results suggest the presence of potential target for new therapies targeting the TICs demonstrated by the genomic study.

L’adénovirus a été étudié dans l’optique de développer de nouveaux traitements pour différentes maladies. Les vecteurs adénoviraux (AdV) sont des outils intéressants du fait qu’ils peuvent être produits en grandes quantités (1X1012 particules par millilitre) et de par leur capacité à infecter des cellules quiescentes ou en division rapide. Les AdVs ont subi bon nombre de modifications pour leur permettre de traiter des cellules tumorales ou pour transporter des séquences génétiques exogènes essentielles pour le traitement de maladies monogéniques. Toutefois, les faibles niveaux d’expression du récepteur primaire de l’adénovirus, le CAR (récepteur à l’adénovirus et au virus coxsackie), réduit grandement l’efficacité de transduction dans plusieurs tumeurs. De plus, certains tissus normaux comme les muscles n’expriment que très peu de CAR, rendant l’utilisation des AdVs moins significative. Pour pallier à cette limitation, plusieurs modifications ont été générées sur les capsides virales. L’objectif de ces modifications était d’augmenter l’affinité des AdVs pour des récepteurs cellulaires spécifiques surexprimés dans les tumeurs et qui seraient exempts dans les tissus sains avoisinant. On peut mentionner dans les approches étudiées: l’utilisation de ligands bispécifiques, l’incorporation de peptides dans différentes régions de la fibre ou la substitution par une fibre de sérotypes différents. Notre hypothèse était que les domaines d’interaction complémentaire (K-Coil et ECoil) permettraient aux ligands de s’associer aux particules virales et d’altérer le tropisme de l’AdV. Pour ce faire, nous avons inclus un domaine d’interaction synthétique, le K-Coil,dans différentes régions de la fibre virale en plus de générer des mutations spécifiques pour abolir le tropisme naturel. Pour permettre la liaison avec les récepteurs d’intérêt dont l’EGF-R, l’IGF-IR et le CEA6, nous avons fusionné le domaine d’interaction complémentaire, le E-Coil, soit dans les ligands des récepteurs ciblés dont l’EGF et l’IGF-I, soit sur un anticorps à un seul domaine reconnaissant la protéine membranaire CEA6, l’AFAI. Suite à la construction des différents ligands de même que des différentes fibres virales modifiées, nous avons determiné tout d’abord que les différents ligands de même que les virus modifiés pouvaient être produits et que les différentes composantes pouvaient interagir ensemble. Les productions virales ont été optimisées par l’utilisation d’un nouveau protocole utilisant l’iodixanol. Ensuite, nous avons démontré que l’association des ligands avec le virus arborant une fibre modifiée pouvait entraîner une augmentation de transduction de 2 à 21 fois dans différentes lignées cellulaires. À cause de la difficulté des adénovirus à infecter les fibres musculaires occasionnée par l’absence du CAR, nous avons cherché à savoir si le changement de tropisme pourrait accroître l’infectivité des AdVs. Nous avons démontré que l’association avec le ligand bispécifique IGF-E5 permettait d’accroître la transduction autant dans les myoblastes que dans les myotubes de souris. Nous avons finalement réussi à démontrer que notre système pouvait induire une augmentation de 1,6 fois de la transduction suite à l’infection des muscles de souriceaux MDX. Ces résultats nous amènent à la conclusion que le système est fonctionnel et qu’il pourrait être évalué dans des AdVs encodant pour différents gènes thérapeutiques. / Adenoviruses have been studied as a way to develop new treatments for different diseases. Adenoviral vectors (AdV) are considered interesting tools for this propose, because they can be produced at high titers (1X1012 particles per millilitre) in laboratory and they have the capacity to infect non-dividing and dividing cells. AdV have been often modified in order to obtain the ability to kill tumour cells or to deliver exogenous genetic sequences essential to treat monogenic disease. However, weak expression of the primary adenovirus receptor, the CAR (Coxsackie and adenovirus receptor) reduces greatly the transduction efficiency of AdV for the tumour cells. Moreover, some normal tissues express low amount of CAR, like the skeletal muscle, reducing the appeal of using AdV as a gene delivery vehicle for this tissue. To address this problematic, many modifications were done on the adenoviral capsid. The goal of these modifications were to generate an AdV able to target specific cellular receptors that were expressed in tumour cells but not in normal cells. Several approaches were done to modify the tropism of AdV, such as incubation with a bispecific ligands, incorporation of peptides within the adenoviral fiber structure or substitution of the viral fiber with a different serotype fiber. The hypothesis of my project was to determine if an interaction domain fused within a ligand could bind the complementary domain incorporated on a virus and change the tropism of the AdV. The first step was to include a synthetic interaction domain, the K-Coil, within specific region of the adenoviral fiber, as well as inserting two point mutations to abolish the natural tropism. To target the EGF-R, IGF-IR and the CEA6, we fused the complementary interaction domain, the E-Coil, to the respective ligand known as the EGF and the IGF-I or to a single domain antibody (known as AFAI) that bind specifically to CEA6. The specific interaction between the E-Coil and K-Coil was used to associate the ligand with the fiber in order to retarget the AdV toward the selected receptor. We showed that the different ligands as well as the modified fibers could be produced and that both E-Coil and K-Coil expressing partners could interact together. We optimized the viral production by using an iodixanol purification protocol. More importantly, we clearly demonstrated that the ligand association with the fiber could increase the transduction efficiency between 2 to 21 fold against various tumour cells. The difficulty of adenovirus to infect muscle cells because of the lack of CAR expression brought us to evaluate the potential of our retargeted AdV to increase the transduction for the tissue. We showed that the use of IGF-E5 could increase the transduction efficiency in myoblasts as wells as in myotubes. We finally demonstrated that our retargeting system could increase the transduction efficiency for skeletal muscle by 1,6 fold in new born MDX mice. In conclusion, our results show that the retargeting system is indeed functional. This system could be assessed using vectors that express therapeutic genes.

Nous avons proposé dans cette thèse une nouvelle approche de modélisation des réponses cellulaire et tumorale durant la radiothérapie. Cette modélisation est fondée sur les chaînes de Markov. Elle se situe dans le cadre de la théorie de cible qui suppose qu'il existe dans la cellule des régions sensibles appelées cibles, qui doivent toutes être désactivées pour tuer la cellule. Un premier travail est consisté à proposer un modèle à temps discret en tenant compte non seulement des phases de réparations cellulaires entre les fractions de dose mais également de l'hétérogénéité des dommages cellulaires. Nous avons ensuite proposé un modèle stochastique de la durée de vie cellulaire. Cette modélisation fut également étendue à une population de cellules et a permis d'établir de nouvelles expressions des probabilités d'eﰓcacité et de complication thérapeutique. Nos derniers travaux portent sur le développement d'un modèle de type chaîne de Markov à temps continu qui pourrait être appliqué aux réponses des tumeurs traitées par la thérapie photodynamique.

Thesis (doctoral)--Lund University, 1995.

Thesis--Amsterdam. / Summary in English and Dutch. Includes bibliographical references.

Thèse (M.Sc.) -- Université Laval, 1998. / Bibliogr.: f. 74-87. Publié aussi en version électronique.

Lorsque les cellules normales évoluent vers un état néoplasique, elles acquièrent de nombreuses caractéristiques. Par exemple, ces cellules exhibent des voies métaboliques anormales et possèdent la capacité d’échapper à la destruction par les cellules de l’immunité, notamment en exploitant des points de contrôles immunitaires ou « immune checkpoints ». La molécule PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) appartient à la famille de protéines immuno-régulatrices B7 et a tout d’abord été décrite comme impliquée dans l’immuno-échappement tumoral suite à son interaction avec PD-1, récepteur exprimé à la surface des lymphocytes T. Associée à un mauvais pronostic, une expression aberrante de PD-L1 est retrouvée dans les hémopathies malignes ainsi que dans de multiples tumeurs solides. De manière intéressante, il a été montré que PD-L1 possède également des fonctions pro-tumorales intrinsèques. En effet, cette protéine joue un rôle dans la prolifération des cellules cancéreuses et leur résistance aux chimiothérapies, sans interagir avec PD-1. Toutefois, les mécanismes moléculaires modulés par PD-L1 et impliqués dans ces fonctions sont encore inconnus. Des voies métaboliques anormales ont été décrites comme pouvant contribuer à la croissance tumorale et la résistance aux thérapies. Ainsi, les objectifs de ma thèse ont été d’explorer le potentiel rôle de la protéine PD-L1 dans le métabolisme des cellules tumorales. En utilisant la méthode d’édition du génome avec les Zinc Finger Nucleases, nous avons invalidé le gène CD274 codant la protéine PD-L1 dans les cellules cancéreuses de sein MDA-MB-231 et investigué les fonctions métaboliques de cette molécule après surexpression dans ces mêmes cellules. Nous avons observé que PD-L1 induit un shift de la phosphorylation oxydative vers la glycolyse, correspondant à l’effet Warburg. Afin de valider cette reprogrammation métabolique, nous avons analysé le profil métabolique de ces cellules et mis en évidence une élévation des niveaux des intermédiaires de la glycolyse tels que le F-6-P, le F-1,6-P, le GAP, le DHAP, le PEP et le pyruvate dans la lignée surexprimant PD-L1, confirmant nos précédents résultats. D’autre part, et en accord avec nos observations quant à une augmentation de la production de ROS (Reactive Oxygen Species), nos données transcriptomiques suggèrent une répression de la voie de réponse au stress oxydatif NRF2 suite à l’expression de PD-L1 et notamment de ses gènes cibles tels que NQO2, GSTM3 et ABCC2. En outre, l’analyse in silico de bases de données de cohortes de patients atteints de cancer du sein a révélé une corrélation entre l’expression du gène PD-L1/CD274 et l’expression des gènes de la voie du stress oxydant (GSTM3 ; CYBB) ou des gènes codant les transporteurs de glucose (SLC2A1/GLUT1 ; SLC2A3/GLUT3), ces données supportant nos résultats obtenus in vitro. Par ailleurs, le glucose étant principalement utilisé par les cellules cancéreuses pour favoriser la biosynthèse de diverses biomolécules nécessaires à la prolifération cellulaire, ces résultats pourraient expliquer la tumorigénicité augmentée dans la lignée surexprimant PD-L1 lors des expériences de xénogreffe de cellules de cancer du sein humain chez des souris Nude. Ainsi, les travaux présentés dans cette thèse mettent en évidence de nouvelles fonctions intrinsèques de PD-L1 promouvant le développement tumoral, suggérant l’utilisation d’agents thérapeutiques inhibant ces mécanismes seraient prometteurs pour le traitement du cancer du sein. / Evolving to a neoplastic state, normal cells acquire many characteristics; indeed, tumor cells follow abnormal metabolic pathways and exhibit the ability to avoid immune destruction, partly by exploiting immune checkpoints. Many of these are currently under clinical investigation for new cancer treatments, notably the PD-1/PD-L1 axis.Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) molecule belongs to the B7 immunoregulatory proteins family and was originally described as mediating tumor immuno-escape through interaction with its receptor PD-1 on T cells. Associated with poor cancer outcome, aberrant PD-L1 expression has been observed in hematologic malignancies and in multiple solid tumor types. Actually, this protein has been shown to regulate tumor cell proliferation and resistance to chemotherapy through apoptosis inhibition, without interacting with PD-1. However, cellular mechanisms modulated by PD-L1 and involved in these functions are still unclear. Abnormal metabolic pathways are known for contributing to tumor growth and therapy resistance; therefore, the objective of my PhD thesis was to investigate the impact of PD-L1 in breast cancer cell metabolic reprogramming.Using genome editing, we knocked-out the CD274 gene encoding PD-L1 in breast cancer cell line MDA-MB-231 and investigated metabolic functions after PD-L1 overexpression in the same cells. We observed that PD-L1 induces a shift from oxidative phosphorylation to glycolysis, indicating this molecule promotes the Warburg effect in these tumor cells. To validate PD-L1 metabolic reprogramming, we performed metabolomic profiling that highlighted significantly increased levels of glycolysis intermediated such as F6P, F1,6P, GAP, DHAP, PEP and pyruvate in PD-L1-expressing cells, confirming our latter results. Moreover, in agreement with an increasing mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production, transcriptomic study suggested that PD-L1 represses NRF2-mediated oxidative stress response pathway, especially NQO2, GSTM3 and ABCC2 genes. Furthermore, in silico analysis of breast cancer patients databases highlighted a correlation between PD-L1/CD274 gene and oxidative stress gene signature (GSTM3; CYBB) or glucose transporters genes (SLC2A1; SLC2A3) expressions, supporting our results. Besides, glucose is mostly used by cancer cells to favor biosynthesis of diverse biomolecules required for cellular proliferation; the above results could explain our human breast cancer cells xenograft experiments in Nude mice demonstrating that PD-L1 increases tumoreginicity.Thus, the work presented in this thesis evidences novel PD-L1 intrinsic tumor-promoting functions, suggesting that therapeutic agents inhibiting these mechanisms would be promising for breast cancer treatment.

Abstract: The default mode network of the brain is a set of functionally connected regions associated with introspection and daydreaming. Recent fMRI studies have discovered that the default mode network is often perturbed in the diseased brain. For example, the default mode network is known to be modulated in dementia, ADHD, depression, and schizophrenia, among others. This has led many into believing that this network could have a role in the physiopathology of nervous system disease, or could be a useful marker of brain function. However, very few studies have yet been done which investigate how surgical lesions such as brain tumours affect the default mode network. Consequently, the goal of this project was to characterise the effect of brain tumours on the default mode network based on their location, histological type, and other parameters. / Le mode de fonctionement par défaut du cerveau est un réseau cérébral associé à la rêverie et à l’introspection. Des études récentes sur ce réseau ont découvert qu’il est perturbé dans plusieurs pathologies cérébrales. Par example, le mode de fonctionnement par défaut est modulé en démence, TDAH, dépression, schizophrénie et plusieurs autres maladies liés au cerveau. Ceci a mené à l’hypothèse que le mode de fonctionnement par défaut pourrait avoir un rôle dans la physiopathologie des maladies du système nerveux, ou pourrait être un marqueur utile du fonctionnement cérébral. Par contre, très peu d’études ont investigué l’effet de lésions chirurgicaux comme les tumeurs cérébrales sur le mode de fonctionnement par défaut. Par conséquent, le but de ce projet était de caractériser l’importance de l’histologie, de la localisation et de plusieurs autres paramètres de l’effet d’une tumeur cérébrale sur le mode de fonctionnement par défaut.

Les encéphalites à anticorps (Ac) anti-récepteur NMDA (NMDAR) sont des pathologies auto-immunes nouvellement décrites ciblant un récepteur majeur du système nerveux central, le NMDAR. Les synapses glutamatergiques assurent la majeure partie de la transmission excitatrice du cerveau et les récepteurs ionotropiques au glutamate de type NMDA ont un rôle clé dans la plasticité synaptique, c'est-à-dire les modifications de la force de transmission synaptique constituant le corrélat cellulaire des processus d'apprentissage et de mémoire. Les études in vitro et in vivo de l'effet des Ac anti-NMDAR tendent à montrer une altération de la dynamique des NDMAR et une internalisation. Les Ac auraient un effet pathogénique pouvant expliquer des symptômes. Au cours de ma thèse, j'ai souhaité approfondir la compréhension de cette pathologie sur le plan clinique et mécanistique. Pour cela j'ai étudié les caractéristiques cliniques et histologiques des patients présentant une tumeur maligne associée, me permettant d'établir des recommandations de prise en charge au vu du taux de mortalité plus élevé chez ces patients et d'une fréquence plus importante de tératomes ovariens immatures que dans la population générale. En parallèle j'ai étudié l'effet des Ac anti-NMDAR sur la transmission et la plasticité synaptique dans un modèle murin d'administration chronique des anticorps. Ces études menées en électrophysiologie sur tranches aigües m'ont permis de mettre en évidence un effet des anticorps du LCR sur la plasticité synaptique significatif mais d'amplitude moindre que les études in vitro l'avaient suggéré. Nous avons également montré l'importance de la durée d'exposition aux anticorps / Anti-NMDAR autoimmune encephalitis is a newly described pathology, characterized by the presence of IgG antibodies (Abs) directed against NMDA receptor (NMDAR). Glutamatergic synapses are the main component of excitatory transmission in the adult brain and the ionotropic glutamate receptor NMDAR has a key role in synaptic plasticity. Synaptic plasticity is defined by the synapses property to modify their transmission strength and seems to be the cellular correlate of learning and memory. In vitro and in vivo studies on anti-NMDAR Abs effects showed an altered dynamic at the membrane followed by an internalization of NMDAR. Thus, Abs seem to have a pathogenic effect, able to explain clinical symptoms. During my thesis, I wanted to deepen the understanding of this pathology on the clinical and mechanistic level. To this end, I studied the clinical and histological features of patients with an associated tumor. Results obtained allow me to establish management recommendations considering the high mortality rate in these patients and a higher frequency of immature ovarian teratomas than in the general population. Simultaneously, I studied the effect of anti-NMDAR Abs on synaptic transmission and plasticity in a murine model allowing chronic Abs infusion. These results obtained by electrophysiology on acute slices allowed me to demonstrate an effect of CSF Abs on synaptic plasticity but of less amplitude that the in vitro studies had suggested. Results also highlighted the importance of the duration to antibodies exposure

«Machine Learning» est un champ d'étude de l'intelligence artificielle qui se concentre sur des algorithmes capables d'adapter leur paramètres en se basant sur les données observées par l'optimisation d'une fonction objective ou d'une fonction de cout. Cette discipline a soulevé l'intérêt de la communauté de la recherche biomédicale puisqu'elle permet d'améliorer la sensibilité et la spécificité de la détection et du diagnostic de nombreuses pathologies tout en augmentant l'objectivité dans le processus de prise de décision thérapeutique. L'imagerie biomédicale est devenue indispensable en médecine, puisque plusieurs modalités comme l'imagerie par résonance magnétique (IRM), la tomodensitométrie et la tomographie par émission de positron sont de plus en plus utilisées en recherche et en clinique. L'IRM est la technique d'imagerie non-invasive de référence pour l'étude du cerveau humain puisqu'elle permet dans un temps d'acquisition raisonnable d'obtenir à la fois des cartographies structurelles et fonctionnelles avec une résolution spatiale élevée. Cependant, avec l'augmentation du volume et de la complexité des données IRM, il devient de plus en plus long et difficile pour le clinicien d'intégrer toutes les données afin de prendre des décisions précises. Le but de cette thèse est de développer des méthodes de « machine learning » automatisées pour la détection de tissu cérébral anormal, en particulier dans le cas de suivi de glioblastome multiforme (GBM) et de sclérose en plaques (SEP). Les techniques d'IRM conventionnelles (IRMc) actuelles sont très utiles pour détecter les principales caractéristiques des tumeurs cérébrales et les lésions de SEP, telles que leur localisation et leur taille, mais ne sont pas suffisantes pour spécifier le grade ou prédire l'évolution de la maladie. Ainsi, les techniques d'IRM avancées, telles que l'imagerie de perfusion (PWI), de diffusion (DKI) et la spectroscopie par résonance magnétique (SRM), sont nécessaires pour apporter des informations complémentaires sur les variations du flux sanguin, de l'organisation tissulaire et du métabolisme induits par la maladie. Dans une première étude de suivi de patients GBM, seuls les paramètres d'IRM avancés ont été explorés dans un relativement petit sous-groupe de patients. Les paramètres de PWI moyens, mesurés dans les régions d'intérêts (ROI) délimités manuellement, se sont avérés être d'excellents marqueurs, puisqu'ils permettent de prédire l'évolution du GBM en moyenne un mois plus tôt que le clinicien. Dans une seconde étude, réalisée sur un échantillon plus important que la précédente, la SRM a été remplacée par l'IRMc et la quantification de la PWI et du kurtosis de diffusion (DKI) a été réalisée de manière automatique. L'extraction des paramètres d'imagerie a été effectuée sur des segmentations semi-automatiques des tumeurs, réduisant ainsi le temps nécessaire au clinicien pour la délimitation du ROI de la partie de la lésion rehaussée au produit de contraste (CE-ROI). L'application d'un algorithme modifié de «boosting» sur les paramètres extraits des ROIs a montré une grande précision pour le diagnostic du GBM. Dans une troisième, une version modifiée des cartes paramétriques de réponse (PRM) est proposée pour prendre en compte la région d'infiltration de la tumeur, réduisant toujours plus le temps nécessaire pour la délimitation de la tumeur par le clinicien, puisque toutes les images IRM sont recalées sur la première. Deux façons de générer les RPM ont été comparées, l'une basée sur l'IRMc et l'autre basée sur la PWI, ces deux paramètres étant les meilleurs pour la discrimination de l'évolution du GBM, comme le montrent les deux études précédentes. Les résultats de cette étude montrent que l'emploi de PRM basés sur l'IRMc permet d'obtenir des résultats supérieurs à ceux obtenus avec les PRM basés sur la PWI [etc…] / Machine learning is a subdiscipline in the field of artificial intelligence, which focuses on algorithms capable of adapting their parameters based on a set of observed data, by optimizing an objective or cost function. Machine learning has been the subject of large interest in the biomedical community because it can improve sensitivity and/or specificity of detection and diagnosis of any disease, while increasing the objectivity of the decision-making process. With the late increase in volume and complexity of medical data being collected, there is a clear need for applying machine learning algorithms in multi-parametric analysis for new detection and diagnostic modalities. Biomedical imaging is becoming indispensable for healthcare, as multiple modalities, such as Magnetic Resonance Imaging (MRI), Computed Tomography, and Positron Emission Tomography, are being increasingly used in both research and clinical settings. The non-invasive standard for brain imaging is MRI, as it can provide structural and functional brain maps with high resolution, all within acceptable scanning times. However, with the increase of MRI data volume and complexity, it is becoming more time consuming and difficult for clinicians to integrate all data and make accurate decisions. The aim of this thesis is to develop machine learning methods for automated preprocessing and diagnosis of abnormal brain tissues, in particular for the followup of glioblastoma multiforme (GBM) and multiple sclerosis (MS). Current conventional MRI (cMRI) techniques are very useful in detecting the main features of brain tumours and MS lesions, such as size and location, but are insufficient in specifying the grade or evolution of the disease. Therefore, the acquisition of advanced MRI, such as perfusion weighted imaging (PWI), diffusion kurtosis imaging (DKI), and magnetic resonance spectroscopic imaging (MRSI), is necessary to provide complementary information such as blood flow, tissue organisation, and metabolism, induced by pathological changes. In the GBM experiments our aim is to discriminate and predict the evolution of patients treated with standard radiochemotherapy and immunotherapy based on conventional and advanced MRI data. In the MS experiments our aim is to discriminate between healthy subjects and MS patients, as well as between different MS forms, based only on clinical and MRSI data. As a first experiment in GBM follow-up, only advanced MRI parameters were explored on a relatively small subset of patients. Average PWI parameters computed on manually delineated regions of interest (ROI) were found to be perfect biomarkers for predicting GBM evolution one month prior to the clinicians. In a second experiment in GBM follow-up of a larger subset of patients, MRSI was replaced by cMRI, while PWI and DKI parameter quantification was automated. Feature extraction was done on semi-manual tumour delineations, thereby reducing the time put by the clinician for manual delineating the contrast enhancing (CE) ROI. Learning a modified boosting algorithm on features extracted from semi-manual ROIs was shown to provide very high accuracy results for GBM diagnosis. In a third experiment in GBM follow-up of an extended subset of patients, a modified version of parametric response maps (PRM) was proposed to take into account the most likely infiltration area of the tumour, reducing even further the time a clinician would have to put for manual delineating the tumour, because all subsequent MRI scans were registered to the first one. Two types of computing PRM were compared, one based on cMRI and one based on PWI, as features extracted with these two modalities were the best in discriminating the GBM evolution, according to results from the previous two experiments. Results obtained within this last GBM analysis showed that using PRM based on cMRI is clearly superior to using PRM based on PWI [etc…]