Contexte  Le cancer colorectal, deuxième par ordre de fréquence chez les femmes françaises, se développe principalement à partir de lésions précancéreuses, des adénomes. Les facteurs associés à l'obésité sont multiples, incluant des événements de début de vie, le niveau socio-économique et le comportement alimentaire ; l'obésité a aussi été associée de façon assez constante au risque de cancer colorectal. Cependant les associations entre des facteurs anthropométriques spécifiques ou au cours de la vie et le risque de tumeurs colorectales selon la filiation adénome-cancer ou selon le site sont moins claires. La ménopause est un événement de vie majeur et est associée à des modifications anthropométriques, tandis que le traitement hormonal de la ménopause (THM) est susceptible d'interagir avec les aspects anthropométriques mais aussi directement avec le risque de tumeur. De plus, la prescription du THM dépend de plusieurs paramètres, dont l'importance du suivi médical. Enfin, si le dépistage des tumeurs colorectales est conseillé à partir de 50 ans (soit aux environs de la ménopause) les attitudes vis-à-vis du dépistage varient selon de nombreux paramètres incluant les antécédents familiaux de cancer, le niveau socio-économique et les comportements de santé. Objectif  Le risque de tumeurs colorectales dépend ainsi de nombreux facteurs étroitement liés, parmi lesquels nous avons choisi d'étudier les relations complexes entre facteurs anthropométriques au cours de la vie, utilisation de THM et antécédents personnels de coloscopie, et le risque d'adénomes et de cancers colorectaux. Population  Les analyses ont été effectuées sur les données de la cohorte de femmes françaises E3N, comportant environ 1400 cas d'adénomes diagnostiqués parmi 17000 femmes ayant passé une coloscopie au cours du suivi (1993-2002) et 690 cas de cancers diagnostiqués parmi 92000 femmes au cours du suivi (1990-2008). Résultats  Notre étude a mis en évidence plusieurs aspects originaux. Tout d'abord, nous avons mis en évidence que les trois facteurs d'exposition principaux étudiés étaient associés au risque de tumeurs colorectales de façon significativement hétérogène en fonction du site, renforçant l'hypothèse selon laquelle il existe trois entités bien distinctes le long du cadre colorectal. Les caractéristiques anthropométriques typiquement occidentales (IMC et tour de taille élevés) étaient associées à un risque accru de tumeurs du côlon gauche, tandis que les associations originales que nous avons décrites entre taille assise et risque d'adénomes du côlon droit, et entre corpulence dans l'enfance et plus faible risque d'adénomes du rectum suggèrent de nouvelles pistes de recherche pour ces sites à l'étiologie mal connue. La mise en évidence d'une association positive entre prise de THM de type estrogènes seul (habituellement prescrit aux femmes hystérectomisées) et risque d'adénomes, en particulier du côlon gauche, et d'une association inverse entre le même type de THM et le risque de cancer, en particulier du côlon gauche, n'étant pas cohérentes avec les associations décrites dans la littérature, nous a conduit a explorer un éventuel biais de dépistage. La pratique de coloscopie était effectivement plus fréquente chez les femmes utilisant des estrogènes seuls (et donc aux antécédents d'hystérectomie), tandis que les antécédents de fibrome utérin étaient associés à un risque accru d'adénomes. De leur côté, les antécédents personnels de coloscopie étaient associés à une diminution de risque de cancer, surtout du côlon gauche, tandis que la réduction de risque des cancers du rectum devenait semblable à celle observée pour le côlon gauche dans la période la plus récente. Conclusion  En conclusion, nos résultats suggèrent qu'il existe des moyens efficaces de prévention des tumeurs distales, mais que la prévention des tumeurs du côlon droit demande des études spécifiques et peut-être de nouveaux paradigmes.

L'exérèse des tumeurs cancéreuses est une procédure courante pour le traitement de nombreux cancers. L'enjeu est de réaliser une excision la plus complète possible pour éviter les récidives tout en épargnant le plus possible les tissus sains bordant la tumeur. La détection de positons est une modalité d'imagerie particulièrement adaptée au repérage de résidus tumoraux lors de l'éxerèse car sa forte sélectivité spatiale permet de s'affranchir du bruit provenant de la fixation non spécifique du radiotraceur dans les tissus situés en profondeur, offrant ainsi une meilleur sensibilité et un meilleur rapport signal sur bruit que la détection de photons gamma. L'utilisation pour le contrôle d'exérèse impose cependant une contrainte forte sur les dimensions du détecteur qui doit être manipulable facilement par le chirurgien et pouvoir être inséré dans des plaies opératoires potentiellement étroites. Une nouvelle génération de photodétecteurs appelés photomultiplicateurs silicium (SiPM) est particulièrement adaptée à cette application car ceux-ci allient la compacité et la robustesse des technologies silicium avec d'excellentes performances de détection. Mon travail de thèse porte sur le développement et la caractérisation de nouvelles sondes positon basées sur ces photodétecteurs. Dans un premier temps, un travail de caractérisation des SiPMs a été réalisé pour évaluer leurs performances pour la détection de positons. Deux prototypes de prototypes de détecteurs aux rôles complémentaires ont ensuite été réalisé: le premier est un imageur, basé sur l'assemblage de deux scintillateurs avec une ou deux matrices de SiPMs, qui permet de réaliser rapidement l'image de la distribution de traceur sur une large surface de tissus. Le second détecteur est une sonde de comptage, constituée de fibres scintillantes couplées à des SiPMs individuels via des fibres claires et capable d'être couplée à l'outil d'exérèse. Elle permet de guider l'outil du chirurgien vers les tissus repérés préalablement avec l'imageur. La caractérisation de l'imageur a montré sa capacité à détecter des résidus tumoraux de petite taille (15mg) avec une résolution submillimétrique. La sonde de comptage présente quant à elle, une efficacité de détection de 80%.

Les cellules gliales sont essentielles au fonctionnement du système nerveux. Dans la rétine, les cellules gliales de Müller assurent à la fois l’homéostasie du tissu et la protection des neurones, notamment celle des cellules ganglionnaires de la rétine (CGRs). L’hypothèse principale de la thèse est que les cellules de Müller joueraient un rôle primordial dans la survie neuronale tant au plan de la signalisation des neurotrophines/proneurotrophines par suite d’une blessure que lors des mécanismes d’excitotoxicité. Contrairement au brain-derived neurotrophic factor (BDNF), le nerve growth factor (NGF) n’est pas en mesure d’induire la survie des CGRs après une section du nerf optique. Le premier objectif de la thèse a donc été de localiser les récepteurs p75NTR et TrkA du NGF dans la rétine adulte et d’établir leur fonction respective en utilisant des ligands peptidomimétiques agonistes ou antagonistes spécifiques pour chacun des récepteurs. Nos résultats ont démontré que TrkA est surexprimé par les CGRs après l’axotomie, tandis que p75NTR est spécifiquement exprimé par les cellules de Müller. Alors que NGF n’est pas en mesure d’induire la survie des CGRs, l’activation spécifique de TrkA par des ligands peptidomimétique est nettement neuroprotectrice. De façon surprenante, le blocage sélectif de p75NTR ou l’absence de celui-ci protège les CGRs de la mort induite par l’axotomie. De plus, la combinaison de NGF avec l’antagoniste de p75NTR agit de façon synergique sur la survie des CGRS. Ces résultats révèlent un nouveau mécanisme par lequel le récepteur p75NTR exprimé par les cellules gliales de Müller peut grandement influencer la survie neuronale. Ensuite, nous avons voulu déterminer l’effet des proneurotrophines dans la rétine adulte. Nous avons démontré que l’injection de proNGF induit la mort des CGRs chez le rat et la souris par un mécanisme dépendant de p75NTR. L’expression de p75NTR étant exclusive aux cellules de Müller, nous avons testé l’hypothèse que le proNGF active une signalisation cellulaire non-autonome qui aboutit à la mort des CGRs. En suivant cette idée, nous avons montré que le proNGF induit une forte expression du tumor necrosis factor α (TNFα) dans les cellules de Müller et que l’inhibition du TNF bloque la mort neuronale induite par le proNGF. L’utilisation de souris knock-out pour la protéine p75NTR, son co-récepteur sortiline, ou la protéine adaptatrice NRAGE a permis de montrer que la production de TNF par les cellules gliales était dépendante de ces protéines. Le proNGF semble activer une signalisation cellulaire non-autonome qui cause la mort des neurones de façon dépendante du TNF in vivo. L’hypothèse centrale de l’excitotoxicité est que la stimulation excessive des récepteurs du glutamate sensibles au N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) est dommageable pour les neurones et contribue à plusieurs maladies neurodégénératives. Les cellules gliales sont soupçonnées de contribuer à la mort neuronale par excitotoxicité, mais leur rôle précis est encore méconnu. Le dernier objectif de ma thèse était d’établir le rôle des cellules de Müller dans cette mort neuronale. Nos résultats ont démontré que l’injection de NMDA induit une activation du nuclear factor κB (NF-κB) dans les cellules de Müller, mais pas dans les CGRs, et que l’utilisation d’inhibiteurs du NF-κB empêche la mort des CGRs. De plus, nous avons montré que les cellules de Müller en réaction à l’activation du NF-κB produisent la protéine TNFα laquelle semble être directement impliquée dans la mort des CGRs par excitotoxicité. Cette mort cellulaire se produit principalement par l’augmentation à la surface des neurones des récepteurs AMPA perméables au Ca2+, un phénomène dépendant du TNFα. Ces donnés révèlent un nouveau mécanisme cellululaire non-autonome par lequel les cellules gliales peuvent exacerber la mort neuronale lors de la mise en jeu de mécanismes excitotoxiques. / Glial cells are essential for the functioning of the nervous system. In the retina, the Müller glial cells ensure the homeostasis of this tissue as well as the protection of neurons including the retinal ganglion cells (RGCs). The main hypothesis of this thesis is that Müller cells play a predominant role in neuronal survival both at the levels of neurotrophin/proneurotrophin signaling following injury and excitotoxic mechanisms. Unlike the brain-derived neurotrophic factor (BDNF), the nerve growth factor (NGF) is unable to induce RGCs survival following optic nerve transection. The first objective of the thesis was therefore to describe the expression of the two receptors of NGF, p75NTR and TrkA, in the adult retina and to address their functional role by using peptidomimetic agonistic or antagonistic ligands specific for each receptor. Our results showed that TrkA is overexpressed by RGCs following axotomy, whereas p75NTR is specifically expressed by Müller cells. While NGF by itself does not promote RGC survival, selective activation of TrkA receptors using peptidomimetic ligands is markedly neuroprotective. Surprisingly, selective blockers of p75NTR, or the absence of p75NTR, protect RGCs from axotomy-induced death. Moreover, combination of NGF or TrkA agonists with p75NTR antagonists functions synergistically to enhance RGC survival. These results reveal a new mechanism by which p75NTR expression by Müller glia may profoundly influence neuronal survival. Next, we wanted to address the effect of proneurotrophins in the adult retina. We showed that injection of proNGF induces the death of RGCs in rats and mice by a p75NTR-dependent signaling mechanism. Expression of p75NTR in the adult retina being confined to Müller glial cells, we tested the hypothesis that proNGF activates a non-cell autonomous signaling pathway to induce RGC death. Consistent with this notion, we showed that proNGF induced a robust expression of tumor necrosis factor α (TNFα) in Müller cells, and that genetic or biochemical ablation of TNFα blocked proNGF-induced death of retinal neurons. Mice rendered null for p75NTR, its co-receptor sortilin, or the adaptor protein NRAGE were defective in proNGF-induced glial TNFα production and did not undergo proNGF-induced retinal ganglion cell death. We concluded that proNGF activates a non-cell autonomous signaling pathway that causes TNFα-dependent death of retinal neurons in vivo. The central hypothesis of excitotoxicity is that excessive stimulation of neuronal N-Methyl-D-Aspartate (NMDA)-sensitive glutamate receptors is harmful to neurons and contributes to a variety of neurological disorders. Glial cells have been proposed to participate in excitotoxic neuronal loss, but their precise role is poorly defined. In this in vivo study, we showed that NMDA induces a strong NF-κB activation in Müller glia, but not in retinal neurons. Intriguingly, NMDA-induced death of retinal neurons was effectively blocked by inhibitors of NF-κB activity. We demonstrated that TNFα protein produced in Müller glial cells via an NMDA-induced NF-κB dependent pathway plays a crucial role in the excitotoxic loss of retinal neurons. This cell loss occurs mainly through a TNFα-dependent increase in Ca2+-permeable AMPA receptors on susceptible neurons. Thus, our data reveal a novel non-cell-autonomous mechanism by which glial cells can profoundly exacerbate neuronal death following excitotoxic injury.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Dans cette étude, l'aptitude de trois extraits de Gui fermentés (VAF) issus de trois arbres hôtes, à induire ou moduler la sécrétion de cytokines, telles que l'IL-1β, l'IL-6 et le TNF-α, a été explorée à l'aide de deux modèles de macrophages murins. Des traitements prolongés par des concentrations cytotoxiques, mais non sub-cytotoxiques, de VAFs induisent la sécrétion d'IL-1β. Dans ces conditions, les concentrations sub-cytotoxiques de VAFs amplifient les sécrétions d'IL-1β induite après stimulations par le LPS puis l'ATP, ou par l'imiquimod. Par ailleurs, appliqués brièvement et à concentrations sub-cytotoxiques, les VAFs accélèrent la sécrétion d'IL-1β induite après stimulations par le LPS puis l'ATP. / In this study, the ability of fermented extracts from mistletoe grown on three host trees to induce or modulate the secretion of pro-inflammatory cytokines, like IL-1β, IL-6 and TNF-α has been explored. Applied for long times, cytotoxic, but not sub-cytotoxic concentrations of fermented mistletoe extracts induce the secretion of IL-1β. In these conditions sub-cytotoxic concentrations increase the IL-1β secretions induced either by LPS and ATP, or by imiquimod. When applied briefy at sub-cytotoxic concentrations, fermented mistletoe extracts can accelerate the secretion of IL-1β induced by LPS and ATP.

Chef de file des inhibiteurs de tyrosines kinase, l'Imatinib Mesylate (IM) a révolutionné la prise en charge de la leucémie myéloïde chronique et des tumeurs stromales gastro-intestiales. En plus de son action directe sur les cellules tumorales, une partie de l'efficacité thérapeutique de l'IM a été attribuée à son aptitude à moduler la réponse immunitaire. Cette propriété soulève la possibilité que les résultats cliniques de l'IM pourraient être améliorés en le combinant efficacement à une immunothérapie. A cet effet, nous avons montré dans un modèle préclinique que l'interleukine-2 (IL-2) - adjuvant des cellules NK - augmente l'efficacité de l'IM. Nous avons également démontré une efficacité supérieure de l'IM en association au cyclophosphamide (CTX) du fait de l'inhibition des lymphocytes T régulateurs. Nous avons donc entrepris un essai clinique de phase 1 associant l'IM, l'IL-2 et le CTX chez des patients ayant une tumeur solide métastatique ou localement avancée. Les objectifs de cet essai sont (i) de déterminer la dose maximale tolérée d'IL-2 associée à l'IM et au CTX ; (ii) d'étudier les paramètres pharmacocinétiques de l'association ; (iii) d'évaluer l'efficacité de l'association et (iv) son effet sur les effecteurs de l'immunité. Au total, 17 patients ont été inclus dans cette étude. La DMT d'IL-2 associée à la dose fixe de 400 mg d'IM correspond à 6 MUI/j. A ce niveau de dose, tous les patients ont présenté au moins un effet indésirable imputable au traitement : principalement fièvre et frissons, augmentation des enzymes hépatiques, asthénie et nausée mais sans que ne soit observée de toxicité limitante. L'étude des paramètres pharmacocinétiques révèle une augmentation significative de l'exposition systémique à l'IM en fin de cycle et qui semble être imputable à l'IL-2. La pharmacocinétique de l'IL-2 n'est par contre pas modifiée par l'administration concomitante d'IM. Sur le plan des effecteurs de l'immunité, l'association IM, IL-2 et CTX diminue le taux de lymphocytes B, lymphocytes T (LT) CD4+ et LT CD8+ mais active les cellules NK puisqu'on observe une augmentation des marqueurs CD56bright, HLA-DR et TRAIL. De manière intéressante, la sous-population de cellules NK HLA-DR+ possède des capacités de dégranulation plus importante après exposition à cette association et son expansion est associée à une meilleure survie. Cette association pourrait donc s'avérer particulièrement intéressante dans le traitement de tumeurs sensibles d'une part à l'IM et d'autre part à la lyse par les cellules NK. Les GIST étant particulièrement sensibles à l'IM, nous avons étudié l'infiltrat tumoral présent au niveau de ses tumeurs. Nous avons ainsi pu mettre en évidence le rôle pronostique de l'infiltrat en LT et NK sur la survie sans progression des GIST. En vue d'une étude de phase 2, les GIST apparaissent donc être un modèle tumoral particulièrement pertinent pour évaluer les bénéfices de l'association IM, IL-2 et CTX.

Lorsqu'il est surexprimé ou activé constitutivement par mutation, le récepteur tyrosine kinase KIT est impliqué dans le développement de pathologies prolifératives comme les mastocytoses, les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) et certaines leucémies. La voie de signalisation KIT représente donc une cible thérapeutique majeure en oncologie. Le développement d'une nouvelle classe de molécules pharmacologiques appelées inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) est en plein essor. Un exemple majeur d'ITK est l'imatinib qui cible, entre autre, KIT et est efficace dans la plupart des GIST. Cependant, le traitement aux ITK est souvent confronté au phénomène de résistance primaire ou acquise par mutation secondaire. C'est pourquoi nous cherchons à développer de nouveaux composés ciblant KIT ou les voies de transductions activées par ses formes oncogéniques, et ce par 3 approches.Nous avons récemment montré que les mutants oncogéniques de KIT ont une localisation intracellulaire alors que KIT sauvage est exprimé à la membrane. L'inhibition de l'activité kinase des mutants restaure une localisation normale. A partir de cette observation, nous avons créé et validé un test de criblage par cytométrie mesurant la relocalisation de KIT muté à la surface cellulaire. Le criblage d'une chimiothèque nous a permis de sélectionner de nouveaux inhibiteurs de la signalisation KIT actifs sur des lignées cellulaires mutées pour KIT.Nous avons utilisé la technique du phage display pour sélectionner des anticorps au format scFv et VHH spécifiques de la partie intracellulaire de KIT mutant. Lors de leur expression dans le cytosol (on parle alors d'intrabodies), leur fixation au niveau de KIT inhibe soit directement l'activité kinase, soit le recrutement de partenaires de signalisation. Nous avons obtenu des intrabodies de différentes spécificités vis-à-vis des formes de KIT dont la caractérisation fonctionnelle est en cours Les intrabodies inhibiteurs seront utilisés pour cribler des chimiothèques par ELISA. Les molécules chimiques recherchées empêcheront la fixation des intrabodies sur la région intracellulaire de KIT. On sélectionnera donc des molécules inhibant potentiellement l'oncogénicité de KIT.Nous avons développé des anticorps au format scFv-Fc par phage display qui reconnaissent le domaine extracellulaire de KIT. Deux des anticorps sélectionnés inhibent donc la signalisation induite par le SCF. Dans des lignées de leucémie exprimant KIT WT, nous avons montré que l'utilisation de ces anticorps entraîne une diminution de la viabilité cellulaire. De plus, ils diminuent également la prolifération de lignées de leucémie à mastocytes sensibles et résistantes à l'imatinib (HMC11 et HMC12, respectivement). Ils représentent donc des outils thérapeutiques potentiels pour le traitement des pathologies impliquant KIT ainsi que pour contourner la résistance aux ITK de certains mutants.

Le cancer est chaque année responsable de 7,6 millions de décès dans le monde. L'amélioration des traitements constitue donc un enjeu majeur de santé publique. Il a été démontré que l'association d'un diagnostic précoce et d'un traitement efficace était associée à un impact significatif sur la survie des patients. De nombreux facteurs pronostics de la survie ont été identités et sont actuellement utilisés en routine clinique. Ce diagnostic est souvent réalisé en partieà l'aide de l'imagerie de Tomographie par Emission de Positons (TEP), cette dernière s'étantavérée être un outil très performant pour l'identification des tumeurs et métastases dans uncertain nombre de modèles de cancer. La TEP fait partie des modalités d'imagerie fonctionnelleet a donc le potentiel de fournir des informations liées à la biologie sous-jacente des cancers.Toutefois, du fait de sa faible résolution spatiale, elle n'avait que très peu été utilisée avec cet objectif.Ce travail de thèse a consisté à étudier des paramètres quantitatifs pouvant être extraitsde ces images, plus spécifiquement ceux permettant la caractérisation de l'hétérogénéité intratumorale. Nous avons pu identifier un ensemble de paramètres issus de l'analyse de texture quisont reproductibles, robustes aux effets de volume partiel et à la méthode de segmentation, etvraisemblablement liés à la physiologie tumorale. Nous avons également pu mettre en évidencele potentiel de ces paramètres extraits d'images de diagnostic, pour contribuer à la prédiction dela réponse thérapeutique ainsi que comme facteur pronostic. Ces nouveaux indices quantitatifspourraient à relativement court terme venir compléter les facteurs de référence courammentutilisés aujourd'hui en oncologie pour la prise en charge thérapeutique des patients.

Lorsqu'il est surexprimé ou activé constitutivement par mutation, le récepteur tyrosine kinase KIT est impliqué dans le développement de pathologies prolifératives comme les mastocytoses, les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) et certaines leucémies. La voie de signalisation KIT représente donc une cible thérapeutique majeure en oncologie. Le développement d'une nouvelle classe de molécules pharmacologiques appelées inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) est en plein essor. Un exemple majeur d'ITK est l'imatinib qui cible, entre autre, KIT et est efficace dans la plupart des GIST. Cependant, le traitement aux ITK est souvent confronté au phénomène de résistance primaire ou acquise par mutation secondaire. C'est pourquoi nous cherchons à développer de nouveaux composés ciblant KIT ou les voies de transductions activées par ses formes oncogéniques, et ce par 3 approches.Nous avons récemment montré que les mutants oncogéniques de KIT ont une localisation intracellulaire alors que KIT sauvage est exprimé à la membrane. L'inhibition de l'activité kinase des mutants restaure une localisation normale. A partir de cette observation, nous avons créé et validé un test de criblage par cytométrie mesurant la relocalisation de KIT muté à la surface cellulaire. Le criblage d'une chimiothèque nous a permis de sélectionner de nouveaux inhibiteurs de la signalisation KIT actifs sur des lignées cellulaires mutées pour KIT.Nous avons utilisé la technique du phage display pour sélectionner des anticorps au format scFv et VHH spécifiques de la partie intracellulaire de KIT mutant. Lors de leur expression dans le cytosol (on parle alors d'intrabodies), leur fixation au niveau de KIT inhibe soit directement l'activité kinase, soit le recrutement de partenaires de signalisation. Nous avons obtenu des intrabodies de différentes spécificités vis-à-vis des formes de KIT dont la caractérisation fonctionnelle est en cours Les intrabodies inhibiteurs seront utilisés pour cribler des chimiothèques par ELISA. Les molécules chimiques recherchées empêcheront la fixation des intrabodies sur la région intracellulaire de KIT. On sélectionnera donc des molécules inhibant potentiellement l'oncogénicité de KIT.Nous avons développé des anticorps au format scFv-Fc par phage display qui reconnaissent le domaine extracellulaire de KIT. Deux des anticorps sélectionnés inhibent donc la signalisation induite par le SCF. Dans des lignées de leucémie exprimant KIT WT, nous avons montré que l'utilisation de ces anticorps entraîne une diminution de la viabilité cellulaire. De plus, ils diminuent également la prolifération de lignées de leucémie à mastocytes sensibles et résistantes à l'imatinib (HMC11 et HMC12, respectivement). Ils représentent donc des outils thérapeutiques potentiels pour le traitement des pathologies impliquant KIT ainsi que pour contourner la résistance aux ITK de certains mutants.

Le virus de la rougeole (MV) provoque une maladie sévère chez les enfants qui induit une forte immunosuppression et peut dans certains cas infecter le système nerveux central (SNC). La protéine CD150, principal récepteur cellulaire du virus, permet l’entrée du MV en se liant à l’hémagglutinine (MV-H). L’altération fonctionnelle des cellules dendritiques (DC) étant considérée comme essentielle dans l’immunopathogénèse du MV, nous avons analysé les conséquences de l’interaction de MV-H avec les DC. Nous avons développé un modèle expérimental qui nous permet d’étudier l’interaction directe entre CD150 et MV-H hors contexte infectieux. Nos résultats montrent que cette interaction provoque une diminution de l’expression des molécules de surface CD80, CD83, CD86, et HLA-DR, de la production d’IL-12 par les DC, et de la capacité des DC à stimuler la prolifération des lymphocytes T. L’interaction CD150-MV-H a inhibé la phosphorylation des protéines kinases JNK1/2 dans les DC et les lymphocytes B (LB) induite par la stimulation de CD150 par un anticorps spécifique, mais pas celle des kinases ERK1/2. Par ailleurs MV-H seule induit la phosphorylation d’Akt via CD150 dans les DC et les LB. La liaison de CD150 par MV-H a réduit la réponse inflammatoire chez les souris transgéniques exprimant CD150 humain, ce qui confirme l’effet de l’interaction de CD150 et MV-H in vivo. Nos études ont révélé l’expression de CD150 dans les tumeurs du SNC et l’existence d’une nouvelle isoforme de CD150. Cette isoforme contient un exon supplémentaire de 83 pb et est exprimée dans les cellules lymphoïdes et les DC en plus des tumeurs du SNC. Bien que l’expression de CD150 soit uniquement intracellulaire dans les cellules tumorales, elle peut représenter un nouveau marqueur pour les tumeurs cérébrales humaines. Cette étude apporte un éclairage nouveau sur le rôle immunorégulateur de CD150 et sur la diversité de ses isoformes, et ouvre ainsi de nouvelles perspectives pour leurs applications thérapeutiques. / Measles virus (MV) causes an acute childhood disease, associated in certain cases with the infection of the central nervous system (CNS). MV induces a profound immunosuppression, resulting in high infant mortality. The major cellular receptor for MV is CD150, which binds MV hemagglutinin (MV-H). As dendritic cell (DC) dysfunction is considered to be essential for the MV immunopathogenesis, we analyzed consequences of MV-H interaction with DCs. We developed an experimental model allowing us to analyze the direct CD150-MV-H interaction in the absence of infectious context. This interaction caused the downregulation of surface expression of CD80, CD83, CD86 and HLA-DR molecules and inhibition of IL-12 production in DCs. DCs also failed to activate T cell proliferation. The CD150-MV-H interaction in DCs and B cells decreased the phosphorylation of JNK1/2, but not ERK1/2 kinases, after subsequent CD150 ligation with anti-CD150 antibodies. Moreover, MV-H by itself induced Akt phosphorylation via CD150 in DCs and B cells. Engagement of CD150 by MV-H in mice transgenic for human CD150 decreased the inflammatory reaction, contact hypersensitivity response, confirming the immunosuppressive effect of CD150-MV-H interaction in vivo. Furthermore, our studies revealed the CD150 expression in CNS tumors and identified the novel CD150 isoform, containing an additional 83bp exon expressed in lymphoid cells, DCs and CNS tumors. Although its isoforms remain intracellular in tumor cells, CD150 may represent a new marker for human brain tumors. Novel mechanism of CD150-induced immunosuppression and new CD150 isoform identified in these studies shed new light on its immunoregulatory role and CD150 isoform diversity and open perspectives for their clinical applications.