Submitted by NAZEL OLIVEIRA FILHO null (nazelfilho@gmail.com) on 2017-03-05T19:28:40Z No. of bitstreams: 1 Nazel Oliveira Filho (Doutorado)1.pdf: 1148840 bytes, checksum: dafa36f0e3c6248373d61e2c7a5b572b (MD5) / Approved for entry into archive by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br) on 2017-03-09T14:30:20Z (GMT) No. of bitstreams: 1 oliveirafilho_n_dr_bot.pdf: 1148840 bytes, checksum: dafa36f0e3c6248373d61e2c7a5b572b (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-09T14:30:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 oliveirafilho_n_dr_bot.pdf: 1148840 bytes, checksum: dafa36f0e3c6248373d61e2c7a5b572b (MD5) Previous issue date: 2017-02-10 / INTRODUÇÃO A maioria dos estudos que avaliou a influência da hiperglicemia perioperatória na ocorrência de infecção pós-operatória em pacientes submetidos a neurocirurgias foram realizados em pacientes graves e estudaram apenas infecção de ferida cirúrgica. A hipótese deste estudo é que pacientes submetidos à craniotomia eletiva para ressecção de tumores cerebrais que apresentarem hiperglicemia no perioperatório terão um maior risco de evoluir com complicações infecciosas no pós-operatório. OBJETIVOS Avaliar a associação entre hiperglicemia perioperatória (glicemia ≥ 180 mg/dl) e a ocorrência de complicações infecciosas no pós-operatório. Objetivos secundários: avaliar a associação entre hiperglicemia pós-operatória e tempo de internamento na UTI e no hospital e a influência do tipo de anestesia (geral balanceada X anestesia venosa total) nos níveis glicêmicos perioperatórios. METODOLOGIA Coorte retrospectiva envolvendo todos pacientes adultos submetidos à craniotomia eletiva para ressecção de tumores cerebrais entre janeiro de 2009 e dezembro de 2015 no Hospital São Rafael, um hospital terciário em Salvador, Bahia. Dados demográficos e informações do intraoperatório e pós-operatório foram coletados de prontuários através de ficha padronizada. Foram avaliados os valores de glicemia no pré-operatório, intraoperatório e no 1º dia de pós-operatório. Regressão logística binária foi realizada para identificar os fatores de risco independentes para a ocorrência de infecção pós-operatória. Efeitos e diferenças foram considerados estatisticamente significativos se p < 0,05. RESULTADOS Foram incluídos no estudo 505 pacientes. Cinquenta e sete (11,3%) apresentaram complicação infecciosa no pós-operatório. Os pacientes que evoluíram com infecção no pós-operatório tiveram um maior tempo de internamento na UTI e no hospital e uma maior taxa de óbito no pós-operatório. Análise univariável demonstrou que comorbidade, uso pré-operatório de corticosteroides, uso de drogas vasoativas no intraoperatório, transfusão sanguínea intraoperatória, duração cirúrgica > 210 minutos, implante para derivação ventricular externa, glicemia admissão na UTI ≥ 180mg/dl e pico glicêmico ≥ 180mg/dL no 1º DPO foram associadas à infecção pós-operatória. Após análise multivariável, os níveis glicêmicos perioperatórios ≥ 180mg/dL não foram confirmados como fatores de risco independentes para a ocorrência de complicação infecciosa no pós-operatório. Os pacientes submetidos à anestesia venosa total apresentaram menores níveis glicêmicos no intraoperatório e no momento da admissão na UTI do que os que foram submetidos à anestesia geral balanceada. Tempo de internamento na UTI e no hospital foram semelhantes entre os pacientes que evoluíram ou não com pico glicêmico ≥ 180mg/dL no 1º DPO. CONCLUSÃO Pacientes adultos submetidos à craniotomia eletiva para ressecção de tumores cerebrais que apresentaram complicações infecciosas no pós-operatório tiveram maiores níveis glicêmicos perioperatórios, apresentaram um maior tempo de internação na UTI e no hospital e uma maior taxa de óbito. A anestesia venosa total determinou redução dos valores de glicemias no intraoperatório e no momento admissão na UTI. Após análise multivariável os níveis glicêmicos perioperatórios ≥ 180mg/dL não estiveram associados a um maior risco de infecção pós-operatória. Estudos prospectivos e multicêntricos são necessários para confirmar nossos resultados.

Orientador: Norma Sueli Pinheiro Módolo / Resumo: INTRODUÇÃO A maioria dos estudos que avaliou a influência da hiperglicemia perioperatória na ocorrência de infecção pós-operatória em pacientes submetidos a neurocirurgias foram realizados em pacientes graves e estudaram apenas infecção de ferida cirúrgica. A hipótese deste estudo é que pacientes submetidos à craniotomia eletiva para ressecção de tumores cerebrais que apresentarem hiperglicemia no perioperatório terão um maior risco de evoluir com complicações infecciosas no pós-operatório. OBJETIVOS Avaliar a associação entre hiperglicemia perioperatória (glicemia ≥ 180 mg/dl) e a ocorrência de complicações infecciosas no pós-operatório. Objetivos secundários: avaliar a associação entre hiperglicemia pós-operatória e tempo de internamento na UTI e no hospital e a influência do tipo de anestesia (geral balanceada X anestesia venosa total) nos níveis glicêmicos perioperatórios. METODOLOGIA Coorte retrospectiva envolvendo todos pacientes adultos submetidos à craniotomia eletiva para ressecção de tumores cerebrais entre janeiro de 2009 e dezembro de 2015 no Hospital São Rafael, um hospital terciário em Salvador, Bahia. Dados demográficos e informações do intraoperatório e pós-operatório foram coletados de prontuários através de ficha padronizada. Foram avaliados os valores de glicemia no pré-operatório, intraoperatório e no 1º dia de pós-operatório. Regressão logística binária foi realizada para identificar os fatores de risco independentes para a ocorrência de infecção pós-op... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Doutor

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:10Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-09-29 / Objetivo: Determinar a epidemiologia dos tumores primários do sistema nervoso central em pacientes pediátricos numa instituição oncológica brasileira. Métodos: Analisamos retrospectivamente 741 prontuários (415 homens e 326 mulheres) de pacientes com idade inferior a 21 anos, com diagnóstico de tumor do SNC de acordo com os critérios da OMS (Organização Mundial da Saúde) no período entre 1989 - 2009. Distribuição por idade e sexo, topografia, sinais e sintomas clínicos, intervalo dos sintomas e classificação dos tumores foram avaliados. Pacientes com diagnóstico clínico/radiológico foram incluídos. Pacientes com idade superior a 22 anos ou que na triagem oncológica foram descartados neoplasia do SNC foram excluídos. Resultados: Setecentos e quarenta e um pacientes portadores de tumor do sistema nervoso central (SNC) foram revisados, sendo que 75% apresentavam diagnóstico histológico. O sexo masculino foi o mais prevalente (56%). Em crianças abaixo dos três anos de idade, o compartimento supratentorial predominou (51,3%). O astrocitoma foi o tumor mais freqüente (39,9%) seguido do meduloblastoma (14,0%), craniofaringioma (10,4%) e ependimoma (6,9%). A cefaléia foi o sintoma mais comum e o intervalo dos sintomas variou de 1 a 5010 dias. Aproximadamente 4% dos pacientes tinham síndromes genéticas associadas. Conclusões: Os autores analisaram uma série de pacientes pediátricos com tumores do sistema nervoso central em um hospital brasileiro de referência. Embora não seja um estudo populacional e possa ter viés seletivo, nossos dados podem ser representativos da nossa população. / Purpose: Central nervous system (CNS) tumors comprise the most frequent group of solid malignant tumors in pediatric patients, representing approximately 20% of all tumors in children under the age of 15. The objective of this study was to determine the epidemiology of primary tumors of the CNS in pediatric patients from a Brazilian oncology institute. Methods: We retrospectively analyzed 741 charts (415 males and 326 females) from patients under 21 years of age who were diagnosed with a CNS tumor. The analysis included patients from 1989 to 2009 and was completed using the World Health Organization criteria. We evaluated the distribution of age, gender, topography, clinical symptoms, symptom intervals and classification of the tumors. Patients with clinical/radiological diagnoses were included. Results: Seven hundred and forty-one patients with tumors in the CNS were reviewed, and 75% of the patients presented a histological diagnosis. Males (56%) were more prevalent than females. In children under the age of three, the supratentorial compartment was the predominant region involved (51,3%). Astrocytoma was the most frequent tumor type (39,9%), followed by medulloblastoma (14,0%), craniopharyngioma (10,4%) and ependymoma (6,9%). Headaches were the most common symptom, and the symptom intervals varied from 1 to 5.010 days. Approximately 4% of the patients had associated genetic syndromes. Conclusions: The authors analyzed a group of pediatric patients with CNS tumors in a Brazilian referral hospital. Although this was not a population study and selection bias may have occurred, our data may be representative of the Brazilian population. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

É recente a preocupação com as experiências dos portadores de tumor cerebral e as de seus familiares. O intenso impacto físico e psicossocial da doença sobre os pacientes e as repercussões em seu meio familiar, as adversidades do tratamento e o prognóstico desfavorável traçam um quadro muito severo, até mesmo em comparação com outros tipos de câncer. Neste contexto, o objetivo do presente trabalho é realizar uma aproximação compreensiva às experiências vividas por pessoas com tumor cerebral e pelos seus familiares. Os colaboradores da pesquisa, pacientes com diferentes diagnósticos de tumor cerebral e seus acompanhantes, freqüentaram sessões de grupo de sala de espera no Ambulatório de Neurocirurgia Oncológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP. Para constituir o material discursivo, base da tarefa compreensiva, sete sessões de grupo foram gravadas em áudio e, posteriormente, transcritas integralmente. A orientação, em questões de método, segue uma perspectiva qualitativa em psicologia fundamentada na fenomenologia e as reflexões sobre o vivido fundamentam-se no pensamento de Maurice Merleau-Ponty. Na compreensão dos relatos analisados, duas questões ganharam evidência. Primeiramente, a de que a experiência do adoecimento para os pacientes, e decerto para os familiares, é marcada pelo sentido de que a vida presente é muito diferente da de outrora. Há como que um choque entre o eu-corpo atual e o eu-corpo passado. Em segundo lugar, é notável a restrição pessoal que marca esta experiência do enfermo. Tal restrição revela-se nas perturbações da motricidade, da linguagem e da sexualidade; nos temores e angústias que o assaltam; nas relações estabelecidas em família, marcadas por uma superproteção que cerceia e pela dependência em relação aos cuidados do outro; e nas experiências com o meio social extra-familiar que despertam vergonha e o ímpeto de se isolar. Quanto aos familiares, a sua experiência é pautada, sobretudo, no esforço para oferecer um cuidado que favoreça o bem-estar da pessoa enferma. Contudo, os cuidadores vivenciam uma intensa carga de preocupações e temores que os levam a uma atitude, por vezes, superprotetora. Ademais, os familiares da pessoa portadora de tumor cerebral também experienciam perdas pessoais e um grande desgaste físico e emocional. Alguns elementos da filosofia de Merleau-Ponty possibilitaram a elaboração e o enriquecimento das compreensões anteriormente destacadas. Somos um corpo dirigido incessantemente para o mundo e este corpo que somos não é o corpo do qual se fala no âmbito do conhecimento biomédico, mas um corpo fenomenal, o corpo vivido. Por conseguinte, nos casos mais graves de tumor cerebral, o movimento da pessoa em direção ao mundo pode ser severamente prejudicado. Destaca-se, ainda, a noção de que são construídas atitudes frente ao adoecimento, ou seja, movimentos do ser no mundo regidos por uma estrutura de conjunto existencial que contém, de maneira essencial, o acontecimento orgânico limitante. Por fim, explorou-se a idéia de que qualquer atitude frente à doença mobiliza todas as dimensões do ser, tendo sido abordadas, mais especificamente, a temporalidade e o ser com o outro na experiência dos colaboradores deste estudo. / Preoccupations with the experiences of brain tumor patients and their family members are recent. The disease’ intense physical and psychosocial impact on patients and the repercussions for their family environment, the adversities of treatment and the unfavorable prognosis result in a very serious picture, even in comparison with other types of cancer. In this context, this study aims to understand the experiences of brain tumor patients and their family members. The research collaborators, who were patients with different brain tumor diagnoses and their companions, attended waiting room group sessions at the Oncological Neurosurgery Outpatient Clinic of the University of São Paulo at Ribeirão Preto Medical School Hospital das Clínicas. For the discourse material, which formed the base for the comprehension task, seven group sessions were audio-taped and fully transcribed. A qualitative method was adopted, using a phenomenology-based psychology, while reflections on the experience were based on the ideas of Maurice Merleau-Ponty. In understanding the analyzed reports, two issues stood out. Firstly, for the patients, and definitely for the family members, the sickening experience is marked by the sense that the current life is very different from the past. There is as if it were a shock between the I-current body and the I-past body. Secondly, the patient’s experience is marked by a noticeable personal restriction. This restriction appears in movement, language and sexuality disturbances; in the fears and anguish the patient is attacked by; in the family relations that are established, marked by a limiting overprotection and by the dependence in relation to other persons’ care; and in the experiences with the extra-family social environment, which arouse shame and the urge to get isolated. As to family members, their experience is mainly guided by the effort to offer a care that favors the ill person’s well-being. However, caregivers bear an intense burden of preoccupations and fears that lead to a sometimes overprotective attitude. Furthermore, the brain tumor patient’s family members also experience personal losses and great physical and emotional wear. Some elements in Merleau-Ponty’s philosophy made it possible to elaborate and enrich the comprehensions highlighted above. We are a body that is continuously directed at the world and this body we are is not the body discussed in the field of biomedical knowledge, but a phenomenal body, the lived body. Consequently, in the gravest cases of brain tumor, the person’s movement towards the world can be seriously impaired. Another notion that stands out is the fact that attitudes are constructed towards the sickening, that is, movements of the being in the world that are ruled by an existential structure that essentially contains the limiting organic event. Finally, the idea was explored that any attitude towards the disease mobilizes all dimensions of the being, more specifically temporality and being with the other in the experience of this study’s collaborators.

Submitted by Ana Lúcia Torres (bfmhuap@gmail.com) on 2017-10-10T15:59:41Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) DISSERTAÇAO JULIO THOME.pdf: 1047008 bytes, checksum: 4e9746314e2b28ff944bb677bb12cbc7 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Lúcia Torres (bfmhuap@gmail.com) on 2017-10-10T15:59:52Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) DISSERTAÇAO JULIO THOME.pdf: 1047008 bytes, checksum: 4e9746314e2b28ff944bb677bb12cbc7 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-10T15:59:52Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) DISSERTAÇAO JULIO THOME.pdf: 1047008 bytes, checksum: 4e9746314e2b28ff944bb677bb12cbc7 (MD5) Previous issue date: 2010 / Universidade Federal Fluminense. Hospital Universitário Antonio Pedro / Hospital Federal de Ipanema / Hospital Municipal Souza Aguiar / Introdução: Gliomas são tumores cerebrais primários caracterizados pelo crescimento difuso e invasivo. Estudo biomatemático de proliferação e migração dos gliomas propõe que o crescimento de tumores na substância cinzenta profunda cerebral teria um intervalo de tempo maior comparado a lesões situadas na substância branca lobar, onde a invasão e migração seriam mais rápidas. Objetivo: Estabelecer uma correlação da topografia tumoral e edema peritumoral com a resposta terapêutica à administração intranasal do álcool perílico (AP) em pacientes com glioblastoma (GBM) recidivo após tratamento convencional. Métodos: A coorte incluiu o estudo retrospectivo de 119 pacientes com glioma recidivo, sendo 52 em tratamento paliativo de suporte (grupo controle não pareado) e 67 que foram incluídos no Estudo Fase I/II do álcool perílico e receberam administração pela via inalatória de 440 mg de AP diariamente durante o período de Janeiro 2005 a Dezembro 2009. Os parâmetros avaliados incluíram aspectos clínicos e de neuroimagem: topografia tumoral, volume tumoral, presença de desvio da linha média e extensão de edema peritumoral; análise dos dados demográficos, sintomas iniciais e sobrevida global. Análise estatística foi realizada usando testes log rank. A sobrevida global foi determinada pelo método de Kaplan-Meier, incluindo intervalos de confiança de 95%. Resultados: Pacientes do grupo controle apresentaram sobrevida reduzida (p < 0,0001) em relação ao grupo tratado com AP. Dentre os 67 pacientes com GBM, 14 (21%) apresentavam localização talâmica e 53 (79%) localização lobar. Pacientes com tumor localizado na região do tálamo sobreviveram significativamente mais tempo do que aqueles com tumor localizado na região lobar (log rank test, p = 0,0003). Pacientes que apresentaram regressão tumoral acompanhada de redução do edema peritumoral apresentaram resposta clínica positiva, enquanto aqueles com regressão tumoral sem redução do edema peritumoral apresentaram evolução clínica desfavorável, independentemente da topografia tumoral. Presença de desvio da linha média (> 1 cm) foi estatisticamente significante como fator de risco para menor sobrevida (log rank test, p = 0,0062). Conclusões: Este estudo sugere que: (1) pacientes com tumor localizado na região profunda (tálamo) apresentaram sobrevida média maior do que pacientes com tumor localizado na região lobar; (2) edema peritumoral foi um fator determinante na sintomatologia, provavelmente implicado na morbidade podendo estar relacionado com a característica de invasividade do glioma maligno. Esses achados apóiam a teoria de que fatores presentes em diferentes microambientes do tecido cerebral (tálamo, córtex) possam contribuir para o processo de progressão tumoral, para o prognóstico clínico e a resposta terapêutica ao álcool perílico administrado pela vias inalatória / Introduction: Gliomas are primary brain tumors are characterized by diffuse and invasive growth. Study biomathematical proliferation and migration of gliomas suggests that the growth of tumors in deep brain gray matter would have a longer time interval compared with lesions in the lobar white matter, where the invasion and migration would be faster. Objective: To establish a correlation of peritumoral edema and tumor topography with the therapeutic response to intranasal administration of perillyl alcohol (PA) in patients with glioblastoma (GBM) relapsing after conventional treatment. Methods: The cohort included a retrospective study of 119 patients with relapsing glioma, 52 palliative care support (control group) and 67 that were included in the Study Phase I / II and received perillyl alcohol administration by inhalation of 440 mg AP daily during the period January 2005 to December 2009. The parameters evaluated included clinical and neuroimaging: topography tumor, tumor volume, presence of midline shift and extent of peritumoral edema, analysis of demographic data, initial symptoms and overall survival. Statistical analysis was performed using log rank tests. Overall survival was determined by Kaplan-Meier, including 95% confidence intervals. Glioma is a primary brain tumor characterized by diffuse growth and invasiveness. The pattern of differential tumor growth and invasiveness suggest that patients with tumoral lesion located in the lobar white matter region present lower survival rate than patients with lesion located in deep brain gray matter (thalamo). Objective: To establish a correlation between tumor topography and peritumoral edema with the therapeutic response to intranasal administration of perillyl alcohol (POH). Methods: This retrospective study analyzed 119 patients with recurrent glioma being 52 under supportive treatment (control group) and 67 included in the Phase I/II clinical trial that received intranasal administration of 440 mg daily AP from January 2005 to December 2009. The following parameters were analyzed: clinical assessment; demographic data, symptoms and overall survival, neuroimage analysis of topography including tumor volume, midline shift and extent of peritumoral edema. Statistical analysis was performed using log rank tests. The overall survival was determined by the Kaplan-Meier method, including 95% confidence intervals. Results: Patients from control group showed reduced overall survival (p < 0,0001) in comparison with patients included in the Phase I/II that received treatment with perillyl alcohol. Among 67 GBM patients, 14 (21%) had tumoral lesion in the thalamic region and 53 (79%) in the lobar region. Patients with thalamic tumor survived significantly longer than those with tumor located in the lobar region (log rank test, p = 0.0003). Patients with tumor regression with reduction of peritumoral edema had positive clinical response, whereas poor prognosis was observed in those with tumor regression but without reduction of peritumoral edema. Presence of midline shift (> 1 cm) was statistically significant as a risk factor for shorter survival (log rank test, p = 0062). Conclusions: This study indicates that: 1) patients with tumoral lesion in the deep region (thalamic) have longer overall survival than GBM patients with tumors in the lobar region; 2) presence of peritumoral edema contributes strongly to symptoms and is likely to influence morbidity and the invading potential of malignant glioma. These findings support the hypothesis that interaction between glioma cells and different brain microenvironment (thalamo, cortex) can influence the process of glioma progression, clinical prognosis and therapeutic response to intranasal delivery perillyl alcohol

É recente a preocupação com as experiências dos portadores de tumor cerebral e as de seus familiares. O intenso impacto físico e psicossocial da doença sobre os pacientes e as repercussões em seu meio familiar, as adversidades do tratamento e o prognóstico desfavorável traçam um quadro muito severo, até mesmo em comparação com outros tipos de câncer. Neste contexto, o objetivo do presente trabalho é realizar uma aproximação compreensiva às experiências vividas por pessoas com tumor cerebral e pelos seus familiares. Os colaboradores da pesquisa, pacientes com diferentes diagnósticos de tumor cerebral e seus acompanhantes, freqüentaram sessões de grupo de sala de espera no Ambulatório de Neurocirurgia Oncológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP. Para constituir o material discursivo, base da tarefa compreensiva, sete sessões de grupo foram gravadas em áudio e, posteriormente, transcritas integralmente. A orientação, em questões de método, segue uma perspectiva qualitativa em psicologia fundamentada na fenomenologia e as reflexões sobre o vivido fundamentam-se no pensamento de Maurice Merleau-Ponty. Na compreensão dos relatos analisados, duas questões ganharam evidência. Primeiramente, a de que a experiência do adoecimento para os pacientes, e decerto para os familiares, é marcada pelo sentido de que a vida presente é muito diferente da de outrora. Há como que um choque entre o eu-corpo atual e o eu-corpo passado. Em segundo lugar, é notável a restrição pessoal que marca esta experiência do enfermo. Tal restrição revela-se nas perturbações da motricidade, da linguagem e da sexualidade; nos temores e angústias que o assaltam; nas relações estabelecidas em família, marcadas por uma superproteção que cerceia e pela dependência em relação aos cuidados do outro; e nas experiências com o meio social extra-familiar que despertam vergonha e o ímpeto de se isolar. Quanto aos familiares, a sua experiência é pautada, sobretudo, no esforço para oferecer um cuidado que favoreça o bem-estar da pessoa enferma. Contudo, os cuidadores vivenciam uma intensa carga de preocupações e temores que os levam a uma atitude, por vezes, superprotetora. Ademais, os familiares da pessoa portadora de tumor cerebral também experienciam perdas pessoais e um grande desgaste físico e emocional. Alguns elementos da filosofia de Merleau-Ponty possibilitaram a elaboração e o enriquecimento das compreensões anteriormente destacadas. Somos um corpo dirigido incessantemente para o mundo e este corpo que somos não é o corpo do qual se fala no âmbito do conhecimento biomédico, mas um corpo fenomenal, o corpo vivido. Por conseguinte, nos casos mais graves de tumor cerebral, o movimento da pessoa em direção ao mundo pode ser severamente prejudicado. Destaca-se, ainda, a noção de que são construídas atitudes frente ao adoecimento, ou seja, movimentos do ser no mundo regidos por uma estrutura de conjunto existencial que contém, de maneira essencial, o acontecimento orgânico limitante. Por fim, explorou-se a idéia de que qualquer atitude frente à doença mobiliza todas as dimensões do ser, tendo sido abordadas, mais especificamente, a temporalidade e o ser com o outro na experiência dos colaboradores deste estudo. / Preoccupations with the experiences of brain tumor patients and their family members are recent. The disease’ intense physical and psychosocial impact on patients and the repercussions for their family environment, the adversities of treatment and the unfavorable prognosis result in a very serious picture, even in comparison with other types of cancer. In this context, this study aims to understand the experiences of brain tumor patients and their family members. The research collaborators, who were patients with different brain tumor diagnoses and their companions, attended waiting room group sessions at the Oncological Neurosurgery Outpatient Clinic of the University of São Paulo at Ribeirão Preto Medical School Hospital das Clínicas. For the discourse material, which formed the base for the comprehension task, seven group sessions were audio-taped and fully transcribed. A qualitative method was adopted, using a phenomenology-based psychology, while reflections on the experience were based on the ideas of Maurice Merleau-Ponty. In understanding the analyzed reports, two issues stood out. Firstly, for the patients, and definitely for the family members, the sickening experience is marked by the sense that the current life is very different from the past. There is as if it were a shock between the I-current body and the I-past body. Secondly, the patient’s experience is marked by a noticeable personal restriction. This restriction appears in movement, language and sexuality disturbances; in the fears and anguish the patient is attacked by; in the family relations that are established, marked by a limiting overprotection and by the dependence in relation to other persons’ care; and in the experiences with the extra-family social environment, which arouse shame and the urge to get isolated. As to family members, their experience is mainly guided by the effort to offer a care that favors the ill person’s well-being. However, caregivers bear an intense burden of preoccupations and fears that lead to a sometimes overprotective attitude. Furthermore, the brain tumor patient’s family members also experience personal losses and great physical and emotional wear. Some elements in Merleau-Ponty’s philosophy made it possible to elaborate and enrich the comprehensions highlighted above. We are a body that is continuously directed at the world and this body we are is not the body discussed in the field of biomedical knowledge, but a phenomenal body, the lived body. Consequently, in the gravest cases of brain tumor, the person’s movement towards the world can be seriously impaired. Another notion that stands out is the fact that attitudes are constructed towards the sickening, that is, movements of the being in the world that are ruled by an existential structure that essentially contains the limiting organic event. Finally, the idea was explored that any attitude towards the disease mobilizes all dimensions of the being, more specifically temporality and being with the other in the experience of this study’s collaborators.

[ES] Los tumores malignos del cerebro y del sistema nervioso central representan el 21% de los tumores en niños y son la segunda causa principal de muerte por cáncer pediátrico después de la leucemia. Los gliomas de alto grado siguen siendo incurables y poseen altas tasas de mortalidad: una supervivencia a cinco años del 4,7 % para pacientes con glioblastoma multiforme (GBM) y menos de un año en pacientes con glioma pontino intrínseco difuso (DIPG). Los bajos niveles de penetración del fármaco a través de la barrera hematoencefálica y la baja tasa de supervivencia asociada resaltan en la necesidad de nuevas propuestas de tratamiento para esta necesidad clínica no cubierta. La administración intranasal ofrece un enfoque no invasivo prometedor que elude el metabolismo hepato-gastrointestinal y la barrera hematoencefálica, constituyendo una ruta directa de la nariz al cerebro. Los poliglutamatos (PGA) representan excelentes candidatos para la administración de agentes terapéuticos en el cerebro debido a su biodegradabilidad y multivalencia, lo que permite la unión covalente de fármacos y grupos directores que puedan contribuir a cruzar las diferentes barreras biológicas existentes desde la nariz hasta el cerebro. La conjugación covalente del agente terapéutico a la cadena polimérica ofrece una estabilidad prolongada en la circulación sanguínea y un mayor control sobre la liberación del fármaco en el microambiente tumoral. Esta tesis se centra en el diseño racional y desarrollo de nuevos conjugados PGA-fármaco y una plataforma intranasal segura y eficiente para la administración dirigida y la liberación del fármaco en el cerebro como tratamiento del glioma pediátrico. Se desarrolló una familia de conjugados de poliglutamatos que incorporan palbociclib, un inhibidor de CDK, utilizando diferentes espaciadores sensibles a estímulos, así como diferente carga de fármacos. Estudiamos el efecto de la carga y conjugación de un fármaco sobre la conformación en solución de PGAs lineales y en forma de estrella. Con dispersión de rayos X de ángulo pequeño y dicroísmo circular, demostramos la evolución del conjugado polipeptídico al aumentar la carga de fármaco. Además, establecimos el vínculo entre la conformación de los conjugados y su actividad biológica en células GBM y DIPG derivadas de pacientes. Nuestros hallazgos ilustran la necesidad de una comprensión profunda de las propiedades fisicoquímicas de los nanosistemas estudiados que pueden ayudar a predecir su resultado biológico. Para el cribado rápido y la validación de la formulación intranasal, establecimos con éxito una plataforma de detección ex vivo basada en células de difusión verticales de Franz con mucosa nasal de oveja. Varios sistemas basados en PGA lineal y en forma de estrella modificadas con diferentes ligandos (incluyendo el ácido docosahexaenoico, ácido hialurónico (HA), odorranalectina), así como sistemas entrecruzados del PGA en forma de estrella y la mezcla física con un HA entrecruzado (HA-CP®). A continuación, se realizó estudios de biodistribución mediante administración intranasal de los candidatos seleccionados, seguidos de la cuantificación ex vivo con la técnica IVIS y el ensayo de fluorescencia estándar después de la homogeneización de órganos y los estudios histológicos del cerebro. Los datos obtenidos mostraron claramente la presencia de las diferentes plataformas en el cerebro e, su internalización en células del bulbo olfativo y una buena difusión en el cerebro a través de diferentes áreas, llegando incluso a detectarse en el hipocampo. Los candidatos seleccionados se han escalado y en la actualidad su evaluación biológica en un modelo in vivo está en curso. En conclusión, se ha diseñado, desarrollado y validado diferentes plataformas basadas en PGA capaces de llegar al cerebro a través de la administración intranasal, constituyendo una base prometedora para el tratamiento de múltiples trastornos relacionados con el cerebro. / [CA] Els tumors malignes del cervell i del sistema nerviós central representen el 21% dels tumors en nens i són la segona causa principal de mort per càncer pediàtric després de la leucèmia. Els gliomes d'alt grau que continuen sent incurables amb taxes de mortalitat altes: una supervivència a cinc anys del 4,7 % per a pacients amb glioblastoma multiforme (GBM) i menys d'un any en pacients amb glioma pontí intrínsec difús (DIPG). Els nivells baixos de penetració del fàrmac a través de la barrera hematoencefàlica i la baixa taxa de supervivència associada ressalten en la necessitat de noves propostes de tractament per a una necessitat clínica no satisfeta. L'administració intranasal ofereix un enfocament no invasiu prometedor que eludeix el metabolisme hepatogastrointestinal i la barrera hematoencefàlica, cosa que permet l'administració directa del nas al cervell. Els poliglutamats (PGA) representen excel·lents candidats per a l'administració al cervell a causa de la seva biodegradabilitat i multivalència, la qual cosa dóna suport a la introducció covalent de fàrmacs i grups objectiu i pot facilitar la transició del nas al cervell. La conjugació covalent de l'agent terapèutic a la cadena polimèrica ofereix una estabilitat prolongada en la circulació sanguínia i un major control sobre l'alliberament del fàrmac al microambient tumoral. Aquesta tesi se centra en el desenvolupament de nous conjugats PGA-fàrmac dissenyats racionalment i una plataforma intranasal segura i eficient per a l'administració dirigida i l'alliberament del fàrmac al cervell com a tractament del glioma pediàtric. Es va desenvolupar una família de conjugats de poliglutamat que incorporen l'inhibidor de CDK palbociclib, utilitzant diferents enllaçadors sensibles a estímuls i nivells variables de càrrega de fàrmacs. Estudiem l'efecte del fàrmac hidrofòbic conjugat sobre la conformació en solució de PGA lineals i en forma d'estrella. Amb dispersió de raigs X d'angle petit i dicroisme circular, demostrem l'evolució del sistema conjugat en augmentar la càrrega de fàrmac. A més, establim el vincle entre la conformació dels conjugats i la seva activitat biològica provada en cèl·lules GBM i DIPG derivades de pacients. Les nostres troballes van il·lustrar la necessitat d'una comprensió profunda de les propietats fisicoquímiques dels nanosistemes estudiats que poden ajudar a predir-ne el resultat biològic. Per a la detecció ràpida de la formulació intranasal basada en els portadors de PGA, vam establir amb èxit una plataforma de detecció ex vivo basada en cèl·lules de difusió verticals de Franz amb mucosa d'ovella. Diversos sistemes basats en PGA lineal i en forma d'estrella amb fraccions conjugades (inclòs l'àcid docosahexaenoic, àcid hialurònic (HA), odorranalectina), així com partícules reticulades (a través de cicloaddició azida-alquí o enllaços disulfur) i la barreja física amb un HA es van provar els polímers creuats (HA-CP®). Els estudis de biodistribució després de l'administració intranasal es van fer en candidats seleccionats, seguits de la quantificació ex vivo amb la tècnica IVIS i l'assaig de fluorescència estàndard després de l'homogeneïtzació d'òrgans i els estudis histològics del cervell. Les dades obtingudes van mostrar clarament el transport del nas al cervell, la internalització cel·lular dels conjugats al bulb olfactiu i, el que és més interessant, una bona difusió del cervell a través de diferents àrees, arribant fins i tot a l'hipocamp. Els sistemes seleccionats es van ampliar i la preparació per a l'avaluació biològica en un model in vivo està en curs. En general, vam ser capaços de dissenyar, desenvolupar i validar diferents plataformes basades en PGA capaces d'arribar al cervell mitjançant l'administració intranasal, la qual cosa podria ser la base per al tractament de múltiples trastorns relacionats amb el cervell. / [EN] Malignant brain and central nervous system tumors account for ~21% of tumors in children and represent the second leading cause of pediatric cancer deaths after leukemia. Standard chemotherapy allows a ~95% five-year survival rate for patients with low-grade gliomas. Unfortunately, high-grade gliomas remain generally incurable and suffer from high mortality rates - a 4.7% five-year survival for glioblastoma multiform (GBM) patients and less than one year in patients with diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG). Low levels of drug delivery through the blood-brain barrier (BBB) and the associated poor survival rate highlight the necessity for novel treatment approaches for an unmet clinical need. Intranasal administration offers a promising non-invasive approach that circumvents hepato-gastrointestinal metabolism and the BBB, thereby enabling direct nose-to-brain delivery. Polyglutamates (PGAs), represent excellent candidates for brain delivery due to their biodegradability and multivalency, which supports the covalent introduction of drugs and targeting moieties to facilitate the nose-to-brain transition. Covalent conjugation of therapeutic agents to the polymeric main chain offers prolonged stability in the blood circulation and increased control over the drug release in the tumor microenvironment if adequately designed considering endogenous triggers, including acidic pH, an increased reductive environment, or the overexpression of specific proteases. This thesis focuses on developing novel, rationally-designed PGA-drug conjugates as a safe and efficient intranasal platform for targeted delivery and drug release in the brain as a pediatric glioma treatment. We developed a family of PGA-drug conjugates incorporating the CDK inhibitor palbociclib that employed different stimuli-responsive linkers and varying drug loading levels and studied the effect of drug loading on the solution conformation of linear and star-shaped PGAs. We demonstrated system evolution upon increased drug loading with SAXS and CD. Moreover, we established a link between conjugate conformation and their biological activity, as evaluated in patient-derived GBM and DIPG cells. Our findings illustrated the necessity of a deep understanding of the physico-chemical properties of studied nanosystems that can aid in predicting their biological outcome. For the development of an intranasal formulation, we successfully established an ex vivo screening platform based on vertical Franz diffusion cells with sheep mucosa. We evaluated several systems based on linear and star-shaped PGA with conjugated moieties (including docosahexaenoic acid, hyaluronic acid, odorranalectin), crosslinked particles (via azide-alkyne cycloaddition or disulfide bonds), and physical mixtures with a hyaluronic acid cross polymer (HA-CP®). After intranasal administration with selected candidates, we performed biodistribution studies, followed by ex vivo quantification with the IVIS spectrum in vivo imaging system and fluorescent assays after organ homogenization and brain histological studies. The obtained data demonstrated nose-to-brain transportation, internalization of conjugates in the olfactory bulb and robust diffusion through different brain areas, even reaching the hippocampus. We also scaled up selected systems and preparations for biological evaluation in an in vivo model that is currently ongoing. Overall, we were able to design, develop, and validate different PGA-based platforms capable of arriving at the brain via intranasal, which might be the base for the treatment of multiple brain-related disorders. / Melnyk, T. (2024). Drug Dellivery to the Brain Using Polymer Therapeutics as an Intranasal Platform for Pediatric Glioblastoma Treatment [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/203498