Shock waves are generally characterized by a sharp change of the pressure, which causes subsequent changes in properties of the surrounding in which it spreads. In medical applications, it is an acoustic shock wave which is used for the treatment of concrements for more than 25 years. This success naturally led to considerations about the possibility of using shock waves in other areas of medicine. One of the main directions of the research is the possibility of the damage to tumor tissue. In contrast to concrements the tumor tissue is not different from surrounding tissues by its acoustic attributes, so the normal lithotryptor is not appropriate for this application. Therefore, there has been developed a new source of shock waves, which is based on the principle of multichannel discharge on the composite anode. The experiments demonstrated the effect of the new source on the acoustically homogeneous tissue of the thigh muscle at a depth of rabbit in vivo. Then there was observed the damage to tumor tissue in vivo in rats. Finally, there was observed the damage to tumor tissue in vivo in rats in the combination with cisplatin and Photosan. It was found that the new source of shock waves can cause the damage to the acoustically homogeneous tissue in vivo in depth. It also can damage the tumor...

Le travail réalisé durant cette thèse a eu pour objectif de développer un modèle théorique spécifiquement dédié au contexte du développement tumoral tel qu'il peut être observé sous une fenêtre dorsale implantée sur une souris. Le modèle développé est un modèle hybride multi-physique et multi-échelle qui couple deux modules principaux. Le premier module modélise la croissance tumorale par un automate cellulaire qui permet de différencier l'état de chaque cellule en fonction de son histoire (cycle cellulaire), et de son environnement (espace disponible pour proliférer, présence d'oxygène). Le second module modélise le réseau vasculaire et le flux sanguin et rend compte de l'angiogenèse (apparition de nouveaux vaisseaux) et de l'adaptation du diamètre des vaisseaux, en fonction de l'évolution des contraintes hémodynamiques, nettement visible sous la fenêtre dorsale. L'ensemble des processus diffusifs (diffusion de l'oxygène et des facteurs de croissance vasculaire) sont décrits par des équations aux dérivées partielles, couplées à des automates cellulaires qui permettent de localiser à chaque instant pour chaque équation les termes sources (production) et les termes puits (consommation) pour chaque entité diffusive. Les simulations numériques réalisées montrent dans quelle mesure il est possible de rendre compte des observations expérimentales sur le plan qualitatif, qui nécessite la neutralisation des biais numériques ; et sur le plan quantitatif, pour reproduire la cinétique de croissance tumorale et l'évolution de la densité vasculaire. Le modèle numérique de l'évolution tumorale sous fenêtre dorsale est ensuite utilisé pour tester les effets de deux types de molécules : cytotoxiques et anti-vasculaires. Les simulations numériques de ces deux types de traitement explorent différents protocoles, définis par le mode d'action de la molécule, la dose administrée et la fréquence d'administration. Les résultats montrent comment il est alors possible de définir un protocole optimum pour une tumeur donnée en direction d'une individualisation de la thérapie. Ce modèle intégré a permis de poser de façon satisfaisante les bases d'un clone numérique du modèle expérimental d'évolution tumorale sous fenêtre dorsale même si certains aspects nécessitent encore quelques améliorations. La validation des aspects thérapeutiques restera encore à accomplir avant de pouvoir envisager à terme le remplacement (au moins partiel) de l'animal par l'ordinateur. / The work realised during this thesis had for objective to develop a theoretical model dedicated to the context of tumour development as observed on a dorsal skinfold chamber on a mouse. The model developed is hybrid, multi-physic and multi-scale, and associate two main modules. The first module model tumour growth with a cellular automaton which permit to differentiate the state of each cell regarding its history (cell cycle), its environment (available space to proliferate, oxygen availability). The second module model vascular network and blood flow, and accounts for angiogenesis (apparition of new vessels) and diameter adaptation of vessels, regarding hemodynamical constraints evolution which is distinctly visible on dorsal chamber. The diffusive processes (oxygen diffusion and vascular growth factors) are described by partiel differential equations, coupled with cellular automata which permit to localize at each time for each equation the source terms (production) and the well terms (consumption) for each diffusive entity. The numerical simulations realised show in which regard it is possible to accounts for the experimental observations on the qualitative basis, which require numerical bias neutralisation; and on the quantitative basis, to reproduce tumour growth kinetic and evolution of vascular density. The numerical model of tumour evolution on dorsal chamber is then used to test the effects of two types of molecules: cytotoxic and anti-vascular. Numerical simulation of these two types of treatment explore different protocols, defined by the action mode of the molecule, the dose administrated, and the administration frequency. Results show how it is possible to define an optimum protocol for a given tumour in direction of therapy individualisation. This integrated model has permitted to put in place in a satisfactory way the bases of a numerical clone of the experimental model of tumour growth on dorsal chamber, even if several aspects still necessitate some improvements. The validation of these theoretical aspects has yet to be accomplished before considering in term the replacement (at least partiallly) of animals by computers.

Brustkrebs ist die häufigste Krebstodesursache bei Frauen in den Industrienationen mit einer jährlich ansteigenden Neuerkrankungsrate (Senn und Niederberger 2002). Durch vorangegangene Untersuchungen wurde bereits deutlich, dass das Peptidhormon Relaxin unter in vitro Bedingungen maßgeblich zur Tumorprogression von Mammakarzinomen beiträgt (Binder et al. 2002). Die vorliegende Arbeit hat untersucht, ob Relaxin diese Wirkung auch in vivo auf Mammakarzinome ausübt. Relaxin ist ein multifunktionales Hormon. Es ist ein Aktivator verschiedenerWachstumsund Transkriptionsfaktoren (Samuel et al. 2007a) und nimmt eine Schlüsselfunktion im Bindegewebsstoffwechsel ein, indem es durch eine Steigerung der MMP-Expression zur bindegewebigen Erweichung führt (Unemori et al. 1996). Im Krebsgeschehen schafft das Peptidhormon damit die Voraussetzungen für Tumorwachstum und Metastasierung (Bingle et al. 2002). Für die Fragestellung der vorliegenden Arbeit wurde das Brustkrebsmodell der BalbneuT- Maus eingesetzt, die aufgrund der transgenen HER2-Überexpression spontan Mammakarzinome entwickelt. Es wurden 45 weibliche Tiere mit beginnendem Wachstum von Mammatumoren auf eine Relaxin- (n=22) und eine Kontrollgruppe (n=23) aufgeteilt. Den Tieren wurde über eine unter das Nackenfell implantierte osmotische Minipumpe (Fa. Alzet, Modell 2004; Kupertura, Kanada) im Falle der Relaxin-Gruppe Relaxin und im Falle der Kontrollgruppe isotone Natriumchloridlösung verabreicht. Danach wurden die Tiere 10-49 Tage beobachtet und daraufhin eingeschläfert. Es wurden die Tumoren, Biopsien von Leber, Lunge und Nieren sowie Blutproben entnommen. Um beurteilen zu können, ob die Tumoren der Relaxin-behandelten Tiere ein schnelleres Wachstum zeigten, wurden Tumorvolumina und -gewichte zu den unterschiedlichen Tötungszeitpunkten erfasst. Weiterhin wurden im Tumorgewebe immunhistochemisch der Proliferationsmarker Ki67, der Makrophagenmarker MAC 387, der Relaxinrezeptor RXFP1 sowie die Steroidhormonrezeptoren für 17!-Östradiol (ER) und Progesteron (PR) bestimmt. Zusätzlich wurde die RXFP1-spezifische mRNA molekularbiologisch im Tumorgewebe dargestellt. Außerdem wurden die peripheren Hormonkonzentrationen von Relaxin, 17!-Östradiol (E2) und Progesteron (P4) ermittelt. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit konnten den Beweis erbringen, dass Relaxin auch in vivo dasWachstum von Mammakarzinomen unterstützt. Relaxin bewirkte im vorliegenden Experiment eine Rekrutierung von Tumor-assoziierten Makrophagen (TAMs) ins tumorumgebenden Bindegewebe. Dadurch erfolgte dort die Synthese verschiedener Faktoren und Enzyme, welche zur bindegewebigen Erweichung, Apoptosehemmung und zu einer gesteigerten Zellproliferation führten (Bingle et al. 2002; Devetzi et al. 2008). Weiterhin induzierte die exogene Relaxingabe eine vermehrte E2-Synthese, was sich ebenfalls wachstumsfördernd und apoptosehemmend auswirkte und somit die Tumorproliferation unterstützt hat (Catalano et al. 2009; Lewis-Wambi und Jordan 2009). Die Expression des RXFP1 im Tumorgewebe wurde durch Relaxin über eine gesteigerte E2- Synthese (Wilson et al. 2008) gefördert, ebenso wie die Expression des ER. Weiterhin führte Relaxin zu einer gesteigerten P4-Synthese und zur gesteigerten Expression des PR im Tumorgewebe über einen derzeit noch unbekannten Mechanismus. Aufgrund der maßgeblichen Bedeutung des Peptidhormons für das Progressionsverhalten von Mammakarzinomen kann die Bestimmung der Relaxinblutspiegel bei Brustkrebspatientinnen deshalb in Zukunft ein wichtiges Hilfsmittel bei der Wahl der richtigen Therapie und bei der Prognosebeurteilung werden.

Les cancers sont l’une des causes majeures de mortalité dans le monde. Les mécanismes en jeu dans la croissance tumorale sont qualitativement connus, mais on se sait pas à l’heure actuelle prédire précisément quel sera le développement d’une tumeur donnée, ni estimer de façon certaine le protocole thérapeutique optimal pour chaque patient. Il est entendu que la modélisation mathématique pourrait apporter des éléments de réponse à ces questions. Durant cette thèse on s'est alors intéressé à la construction de formalismes mathématiques pour décrire la croissance tumorale et l’action de traitement anti-cancéreux. En particulier, on s'est intéressé à la prise en compte des mécanismes aussi bien moléculaires que cellulaires et tissulaires, par la construction d’un modèle continu, multi-échelles, de croissance de tumeur solide et d’angiogenèse. A partir de ce modèle, nous a pu envisager de façon qualitative un protocole optimal de combinaison entre un anti-angiogénique et une chimiothérapie.Le modèle multi-échelles inclut une représentation mathématique des voies de signalisation du VEGF dont on détaille la construction.Dans une autre approche, on a considéré un modèle discret, cellule-centré, reproduisant le développement de sphéroïdes de cellules épithéliales mammaires telles qu’observées lorsque ces cellules sont cultivées in vitro. On a pu mettre en évidence les différents mécanismes cellulaires impliqués dans la morphogenèse de structures composées de cellules saines, et celles composées de cellules mutées.Ces contributions montrent l’intérêt du formalisme multi-échelles adopté pour intégrer les connaissances et données sous-jacentes à l’étude du traitement des tumeurs. / Cancer is one of the leading causes of death in Europe. The mechanisms involved in tumour growth are qualitatively known, but we are still unable to precisely predict how a given tumour will evolve, nor estimate with certainty the optimal therapeutic protocol for each patient.It is well understood that mathematical modelling could give part of the answer to these questions. That is why during this thesis we considered the building of mathematical formalisms to describe tumour growth and the action of anti-cancer treatments. In particular, we investigated the molecular to tissular mechanisms of cancer development and angiogenesis through the building of a continuous multi-scale model. We were able to reproduce the effect of anti- angiogenesis treatments on tumour growth, and qualitatively study an optimal therapeutic protocol of anti-angiogenic combined with cytotoxic drugs. This multi-scale model integrates a mathematical representation of the signalling pathways of VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). We detail the development of this model which is based solely on information available in the literature and dedicated databases. In another approach, we considered a discrete, cell-based model to reproduce the development of spheroid structures of mammary epithelial cells. This model considers the behaviour of these cells when observed while grown in vitro in an appropriate medium. We were able to highlight the different mechanisms involved in the morphogenesis of wild and mutated cells structures.This work shows the importance of the multi-scale formalism we used to integrate the knowledge and data related to the study of cancer treatment.

Gliomas are the most common primary brain tumours and are associated with poor prognosis. Among them, diffuse gliomas – which include their most aggressive form glioblastoma (GBM) – are known to be highly infiltrative. The diagnosis and follow-up of gliomas rely on positron emission tomography (PET) and magnetic resonance imaging (MRI). However, these imaging techniques do not currently allow to assess the whole extent of such infiltrative tumours nor to anticipate their preferred invasion patterns, leading to sub-optimal treatment planning. Mathematical tumour growth modelling has been proposed to address this problem. Reaction-diffusion tumour growth models, which are probably the most commonly used for diffuse gliomas growth modelling, propose to capture the proliferation and migration of glioma cells by means of a partial differential equation. Although the potential of such models has been shown in many works for patient follow-up and therapy planning, only few limited clinical applications have seemed to emerge from these works. This thesis aims at revisiting reaction-diffusion tumour growth models using state-of-the-art medical imaging and data processing technologies, with the objective of integrating multi-parametric PET/MRI data to further personalise the model. Brain tissue segmentation on MR images is first addressed with the aim of defining a patient-specific domain to solve the model. A previously proposed method to derive a tumour cell diffusion tensor from the water diffusion tensor assessed by diffusion-tensor imaging (DTI) is then implemented to guide the anisotropic migration of tumour cells along white matter tracts. The use of dynamic [S-methyl-11C]methionine ([11C]MET) PET is also investigated to derive patient-specific proliferation potential maps for the model. These investigations lead to the development of a microscopic compartmental model for amino acid PET tracer transport in gliomas. Based on the compartmental model results, a novel methodology is proposed to extract parametric maps from dynamic [11C]MET PET data using principal component analysis (PCA). The problem of estimating the initial conditions of the model from MR images is then addressed by means of a translational MRI/histology study in a case of non-operated GBM. Numerical solving strategies based on the widely used finite difference and finite element methods are finally implemented and compared. All these developments are embedded within a common framework allowing to study glioma growth in silico and providing a solid basis for further research in this field. However, commonly accepted hypothesis relating the outlines of abnormalities visible on MRI to tumour cell density iso-contours have been invalidated by the translational study carried out, leaving opened the questions of the initialisation and the validation of the model. Furthermore, the analysis of the temporal evolution of real multi-treated glioma patients demonstrates the limitations of the formulated model. These latter statements highlight current obstacles to the clinical application of reaction-diffusion tumour growth models and pave the way to further improvements. / Les gliomes sont les tumeurs cérébrales primitives les plus communes et sont associés à un mauvais pronostic. Parmi ces derniers, les gliomes diffus – qui incluent la forme la plus agressive, le glioblastome (GBM) – sont connus pour être hautement infiltrants. Le diagnostic et le suivi des gliomes s'appuient sur la tomographie par émission de positons (TEP) ainsi que l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Cependant, ces techniques d'imagerie ne permettent actuellement pas d'évaluer l'étendue totale de tumeurs aussi infiltrantes ni d'anticiper leurs schémas d'invasion préférentiels, conduisant à une planification sous-optimale du traitement. La modélisation mathématique de la croissance tumorale a été proposée pour répondre à ce problème. Les modèles de croissance tumorale de type réaction-diffusion, qui sont probablement les plus communément utilisés pour la modélisation de la croissance des gliomes diffus, proposent de capturer la prolifération et la migration des cellules tumorales au moyen d'une équation aux dérivées partielles. Bien que le potentiel de tels modèles ait été démontré dans de nombreux travaux pour le suivi des patients et la planification de thérapies, seules quelques applications cliniques restreintes semblent avoir émergé de ces derniers. Ce travail de thèse a pour but de revisiter les modèles de croissance tumorale de type réaction-diffusion en utilisant des technologies de pointe en imagerie médicale et traitement de données, avec pour objectif d'y intégrer des données TEP/IRM multi-paramétriques pour personnaliser davantage le modèle. Le problème de la segmentation des tissus cérébraux dans les images IRM est d'abord adressé, avec pour but de définir un domaine propre au patient pour la résolution du modèle. Une méthode proposée précédemment permettant de dériver un tenseur de diffusion tumoral à partir du tenseur de diffusion de l'eau évalué par imagerie DTI a ensuite été implémentée afin de guider la migration anisotrope des cellules tumorales le long des fibres de matière blanche. L'utilisation de l'imagerie TEP dynamique à la [S-méthyl-11C]méthionine ([11C]MET) est également investiguée pour la génération de cartes de potentiel prolifératif propre au patient afin de nourrir le modèle. Ces investigations ont mené au développement d'un modèle compartimental pour le transport des traceurs TEP dérivés des acides aminés dans les gliomes. Sur base des résultats du modèle compartimental, une nouvelle méthodologie est proposée utilisant l'analyse en composantes principales pour extraire des cartes paramétriques à partir de données TEP dynamiques à la [11C]MET. Le problème de l'estimation des conditions initiales du modèle à partir d'images IRM est ensuite adressé par le biais d'une étude translationelle combinant IRM et histologie menée sur un cas de GBM non-opéré. Différentes stratégies de résolution numérique basées sur les méthodes des différences et éléments finis sont finalement implémentées et comparées. Tous ces développements sont embarqués dans un framework commun permettant d'étudier in silico la croissance des gliomes et fournissant une base solide pour de futures recherches dans le domaine. Cependant, certaines hypothèses communément admises reliant les délimitations des anormalités visibles en IRM à des iso-contours de densité de cellules tumorales ont été invalidée par l'étude translationelle menée, laissant ouverte les questions de l'initialisation et de la validation du modèle. Par ailleurs, l'analyse de l'évolution temporelle de cas réels de gliomes multi-traités démontre les limitations du modèle. Ces dernières affirmations mettent en évidence les obstacles actuels à l'application clinique de tels modèles et ouvrent la voie à de nouvelles possibilités d'amélioration. / Doctorat en Sciences de l'ingénieur et technologie / info:eu-repo/semantics/nonPublished