L’angiogenèse physiologique est un processus clé du développement embryonnaire et chez l’adulte. Une anomalie de la formation des vaisseaux sanguins est à l’origine de nombreuses pathologies. Une meilleure compréhension des mécanismes de l’angiogenèse est un pré-requis essentiel à la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques ayant pour objectif d’inhiber ou stimuler cette angiogenèse pour mieux traiter l’ensemble de ces pathologies. Au cours de ces dernières années, les voies de signalisation Wnt/Fzd sont apparues comme jouant un rôle fondamental dans le développement vasculaire. Au début de cette thèse, un premier projet nous a permis de montrer le rôle important de Fzd7 dans le contrôle de la perméabilité vasculaire, in vitro et in vivo, via la voie canonique et la régulation des complexes jonctionnels dépendantes de la VE-cadhérine. La deuxième partie de ce travail s’est focalisé sur le rôle de Fzd7 dans la formation des vaisseaux. Nous avons mis en évidence que Fzd7 contrôle la vascularisation post-natale de la rétine chez la souris. La voie de signalisation Fzd7/DVL/β-caténine régule le sprouting et la prolifération des cellules endothéliale (CE) via l’activation de la voie Notch, tandis que la voie de signalisation de Fzd7 contrôle la migration des CE via la régulation de MMP2/9 indépendamment de la voie Notch. Enfin, la troisième partie de cette thèse a eu pour objectif d’étudier l’implication de Fzd7 sur l’angiogenèse pathologique. Nos résultats préliminaires indiquent que Fzd7 participe aux phases de vaso-oblitération et de néovascularisation dans un modèle de rétinopathie induite par l’oxygène chez la souris, suggérant que Fzd7 pourrait être une nouvelle cible dans le traitement des rétinopathies. / Physiological angiogenesis is a key process in embryonic development but also in adult. Abnormal formation of blood vessels is the cause of many diseases. A better understanding of the mechanisms of angiogenesis is an essential prerequisite for the development of new therapeutic strategies aimed to inhibit or stimulate angiogenesis to better address these pathologies. In recent years, the Wnt/Fzd signaling pathways appeared to play a key role in vascular development. At the beginning of this study, a first project allowed us to show the important role of Fzd7 in controlling vascular permeability in vitro and in vivo, through the canonical pathway and the regulation of VE-cadherin junctional complexes. The second and main part of this work focused on the role of Fzd7 in the formation of blood vessels. We have demonstrated that Fzd7 controls postnatal vascularization of mice retina. The signaling pathway Fzd7/DVL/β-catenin regulates the sprouting and proliferation of endothelial cells (EC) through activation of Notch signaling, but also controls EC migration through MMP2/9 but independently of the Notch pathway. Finally, the third part of this work aimed to study the involvement of Fzd7 on pathological angiogenesis. Our preliminary data indicate that Fzd7 regulates vaso-obliteration and neovascularization in a mice model of oxygen-induced retinopathy suggesting that Fzd7 could be a new target for the treatment of retinopathy.

Les Microvésicules (MVs) sont des marqueurs circulants de l’activation cellulaire au cours de la dysfonction du greffon et l’athérothrombose. Les MVs de la cellule bêta ou intratissulaires vasculaires, sont peu connues. Le suivi longitudinal de 19 patients transplantés d’îlots pancréatiques par les MV- PSA-NCAM+ sanguines témoigne d’une altération précoce du greffon avant l’identification des marqueurs clinique et biologique de la perte du greffon. La cinétique de libération des MVs leucocytaires, endothéliales et hépatiques suggère leur intérêt pour l’identification de la cause de la perte du greffon et pour la surveillance de l'immunosuppression. Après validation d’une méthode d’extraction douce des MVs tissulaires sur des plaques d’athérome, nous avons mesuré l’accumulation de MVs pro-sénescentes dans l’aorte de rats âgés, qui étaient réduite par l’ingestion d’EPA : DHA (6 :1), avec une baisse des propriétés pro-sénescentes identifiée sur les cellules endothéliales d’artères coronaires en culture. Le contrôle des MV nocives par cytoprotecteur du vaisseau réduirait la sénescence endothéliale. / Microvesicles (MVs) are circulating markers that reflect cellular activation during graft dysfunction and atherothrombosis. Data on graft tissue MVs or vessel are scarce. The longitudinal follow-up of 19 patients with pancreatic islets transplants showed that circulating MV-PSA-NCAM+ typifying the early graft loss of islet graft prior its detection using the clinical and biological markers of graft loss. In addition, the kinetics release of leukocyte, endothelial and hepatic MV suggest their interest in identifying the cause of graft loss and in monitoring of immunosuppression. Using a new tissular MV mild extraction process validated with arteriosclerotic plaques, we evidenced an accumulation of pro-senescent MVs in the aorta of old rats that was significantly reduced by EPA: DHA (6 :1) intake as well as their pro-senescent properties on coronary artery endothelial cell cultures. Altogether, the pharmacological control of the release of noxious MVs using vessel cytoprotectors would limit the consequences of endothelial senescence.

L'exposition in utero au diabète maternel aboutit à des changements cardiovasculaires permanents en lien avec des altérations de la fonction vasculaire. En effet, alors que le rat exposé in utero à l'hyperglycémie maternelle modérée (DMO) développe une hypertension artérielle à 6 mois, une altération spécifique de la vasodilatation induite par la prostacycline dans l'aorte est présente dès l’âge de 3 mois. La prostacycline jouant un rôle clé dans le contrôle du tonus vasculaire dans les artères de résistance, nous avons émis l'hypothèse que la programmation foetale du tonus vasculaire suite à l'hyperglycémie maternelle pouvait jouer sur la régulation de la pression artérielle chez les DMO. Notre étude montre que la relaxation induite par la prostacycline est diminuée dans les artères mésentériques aussi bien à 3 mois qu’à 18 mois; de plus, une dysfonction endothéliale tardive associée à une augmentation de l'activité contractile des cellules musculaires lisses (tonus myogénique) est observée à 18 mois. Le tonus vasculaire est étroitement lié au remodelage vasculaire ; aussi nous avons étudié l'effet du diabète maternel sur le remodelage vasculaire après altération chronique de la pression ou du flux. Chez les DMO âgés, l'hypertension n’induit aucun remodelage de l'aorte, ni des artères mésentériques.Chez les jeunes DMO, la réduction du flux carotidien gauche (ligature) induit un remodelage constrictif ; la carotide droite subissant, quant à elle, un remodelage expansif en réponse à l’augmentation de flux. Par contre, la ligature des artères mésentériques n’entraîne aucun remodelage en réponse à la diminution de flux chez les DMO, alors que le remodelage expansif suite à l’augmentation de flux est maintenu. Ces résultats mettent en évidence une programmation foetale du système vasculaire en réponse au diabète maternel,qui pourrait être impliquée dans le développement de l'hypertension à plus long terme. / Cardiovascular alterations including hypertension are lifelong consequences of in utero exposure to maternal diabetes. One possibility was that hypertension could be caused by alterations of vascular function. Preliminary studies demonstrated that rat exposed in utero to moderated maternal hyperglycemia (DMO) developed hypertension around 6 months of age, associated with a specific alteration of prostacyclin-induced vasodilation in aorta. Because prostacyclin plays a key role in the control of vascular tone in resistance arteries, we aimed to determine whether maternal hyperglycaemia could affect this parameter in offspring. We hypothesized that fetal programming of vascular tone could impact regulation of arterial pressure in DMO. We found that prostacyclin induced relaxation was reduced in resistance arteries both at 3- and 18-month of age ; endothelium-mediated relaxation was reduced in 18-monthold DMO although an increase of contractile activity of smooth muscle cells (myogenic tone) was measured at the same age. Secondly, because vascular tone is closely linked to vascular remodeling, we studied the effect of maternal diabetes on vascular remodeling after chronic alteration of pressure or flow. In old DMO, hypertension did not induce inward remodeling neither in aorta nor in mesenteric arteries. In young DMO, the reduction of left carotid flow (induced by ligation) induced an inward remodeling ; the right carotid underwent an increased flow involving outward remodeling. Conversely, in mesenteric arteries, after 1 or 3 weeks of ligation, DMO did not exhibitin ward remodeling in response to low-flow although outward remodeling in high-flow arteries is maintained.These results evidenced a fetal programming of vascular system in adult rats exposed in utero to maternal diabetes, which may be involved in the development of hypertension.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Titre de l'écran-titre (visionné le 11 avril 2023) / L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie cardiovasculaire rare irréversible qui affecte les artères pulmonaires et altère la fonction cardiaque. Malgré des progrès importants années dans la compréhension de la maladie et la prise en charge des patients au cours des 20 dernières années, l'HTAP reste une maladie foudroyante qui emporte les patients en seulement quelques années après leur diagnostic. L'HTAP se caractérise par une pression pulmonaire moyenne au-dessus de 20mmHg. La pression est la force motrice du sang dans les vaisseaux. La contraction excessive et un remodelage important des petites artères pulmonaires est à l'origine de l'obstruction progressive des vaisseaux, et l'augmentation conséquente de la résistance à l'écoulement du sang dans ces vaisseaux ainsi de la pression artérielle pulmonaire moyenne chez les patients souffrant d'HTAP. En réponse, le cœur doit fournir plus d'effort pour maintenir un débit cardiaque suffisant pour alimenter tous les tissus en oxygène et nutriments. La progression de l'hypoperfusion conduit à une insuffisance cardiaque droite responsable de la mort des patients. Les cellules musculaires lisses d'artères pulmonaires (CMLAP) jouent un rôle majeur dans le remodelage vasculaire. Ces cellules ont acquis un phénotype pathologique pro-polifératif et résistant à l'apoptose rappelant celui des cellules cancéreuses, ce qui leur permet de survivre et de s'accumuler dans la paroi des artères. En particulier, comme les cellules cancéreuses, les CMLAP ont développé des mécanismes de protection de leur matériel génétique qui leur permet de résister aux à leur environnement génotoxique. Les protéines impliquées dans la réponse aux dommages à l'ADN et la réparation sont les plus différentiellement exprimées dans les CMLAP issues de patients HTAP (CMLAP-HTAP). Les thérapeutiques actuels ne ciblent pas ce phénotype particulier. En cancérologie, les chimio- et radiothérapies sont des méthodes courantes pour induire des dommages à l'ADN et tuer les cellules cancéreuses. De nombreuses méthodes moins directes ont été étudiées pour épargner les cellules saines, notamment en passant par des acteurs moléculaires augmentés spécifiquement dans les cellules malades. Ces acteurs sont souvent impliqués dans des mécanismes d'adaptation cellulaires. Inhiber ces acteurs permet d'abolir ces mécanismes d'adaptation et de resensibiliser les cellules à leur milieu cytotoxique. NUDT1 fait partie des protéines les plus différentiellement exprimées dans les CMLAP-HTAP. Elle est surexprimée dans ces cellules ainsi que dans les CMLAP de rats présentant une HTAP induite. NUDT1 est une enzyme qui détoxifie le pool de nucléotides, les précurseurs des bases de l'ADN, par l'hydrolyse de nucléotides oxydés. L'augmentation du pool de nucléotides oxydés induit des effets cytotoxiques supérieurs aux dommages à l'ADN seuls. L'inhibition de NUDT1 dans les cancers est associée à des effets antitumoraux. L'augmentation du pool de nucléotide par le (S)-Crizotinib, un inhibiteur de NUDT1, diminue la prolifération et la résistance à l'apoptose des CMLAP-HTAP et des CMLAP des modèles de rats de la maladie. Chez ces rats, la diminution du remodelage vasculaire est associée à une amélioration des paramètres hémodynamiques, et notamment de la pression artérielle pulmonaire moyenne et de la fonction cardiaque. De manière intéressante, l'altération des flux autophagiques est impliquée dans les effets thérapeutiques du (S)-Crizotinib. Ces résultats précliniques démontrent que l'altération du pool de nucléotides, notamment l'augmentation du pool de nucléotides oxydés est une stratégie effective pour traiter l'HTAP et représente un nouveau levier thérapeutique en HTAP. L'application d'une telle stratégie est à évaluer en fonction de paramètres précis, dynamique et individuels pour chaque patient au titre d'une médecine « Personnalisée, Proactive, et Précise » à la pointe des avancées technologiques. Dans cette optique, certains nucléotides oxydés représentent de potentiels biomarqueurs dont le suivi en temps réel pourrait permettre cette prise en charge personnalisée, proactive et précise.

Des études récentes ont montré que les produits de glycation avancée (AGE) pouvaient jouer un rôle dans la pathogénèse des troubles vasculaires en insuffisance rénale. Nous avons alors émis l’hypothèse que l’augmentation de la concentration des AGE observé dans le cas d’insuffisance rénale joue un rôle important dans la pathogenèse de l’hypertension artérielle, entre autres, en aggravant la dysfonction endothéliale et les dommages vasculaires. De plus, nous croyions que les effets des AGE sur la dysfonction endothéliale sont causés par l’activation des récepteurs RAGE sur les cellules vasculaires. Pour vérifier ces hypothèses nous avons étudié dans un premier temps l’effet du S100b, un agoniste des récepteurs des AGE (RAGE), sur la réponse vasodilatatrice dépendante de l’endothélium au carbachol et la réponse vasoconstrictrice à la phényléphrine et l’ET-1 sur des segments d’aorte de rats in vitro montés dans des bains à organe, et, dans un deuxième temps, l’effet du S100b sur la fonction endothéliale, notamment l’expression de la NO synthase endothéliale (eNOS) et la production des radicaux libres de l’oxygène (ROS). Les résultats obtenus indiquent que le S100b induit une diminution de la réponse vasorelaxante dépendante du NO au carbachol. Par contre, le S100b entraine une augmentation de la réponse vasoconstrictrice à la phényléphrine. Ce dernier effet n’est pas modifié dans les vaisseaux dénudés de l’endothélium, ni l’inhibition de la production de NO dans les vaisseaux intacts. L’effet du S100b est néanmoins atténué en présence d’indométacine, un inhibiteur de la cyclo-oxygénase, suggérant que l’activation des RAGE module la production de certaines eicosanoides. Enfin, le S100b induit une diminution de la réponse vasoconstrictrice à l’ET-1 qui est bloquée en présence de L-NAME, un inhibiteur de la production de NO. Ces derniers résultats indiquent que l’effet du S100b sur la réponse vasoconstrictrice à l’ET-1 dépend de la relâche de NO. Par ailleurs les résultats obtenus sur des segments d’aorte de rats et des cellules endothéliales en culture indiquent que le S100b n’affecte pas la production de ROS dans les segments d’aorte, bien qu’il stimule leur production dans les cellules endothéliales isolées. Par contre, le S100b tend à augmenter l’expression de la eNOS dans l’endothélium des vaisseaux en culture. En conclusion, la stimulation des RAGE avec le S100b affecte la réponse aux agents vasoconstricteurs et vasodilatateurs sur des segments d’aorte de rats normaux de façon dépendante et, possiblement, indépendante de l’endothélium. Ces effets seraient causés, en partie, par la modulation de la relâche de NO et de l’expression de la eNOS, ainsi que par la production d’eicosanoides et de ROS et, possiblement, l’activation du système endothélinergique. Ainsi, les AGE peuvent affecter le tonus vasculaire en modifiant la fonction endothéliale. / Recent studies suggest that advanced glycation end products (AGEs) could play an important role in vascular pathogenesis in kidney disease. We hypothesized that increased AGEs concentrations in kidney disease play an important role in the pathogenesis of arterial hypertension, by increasing endothelial dysfunction and vascular damages. Furthermore, we believe that the effects of AGEs on endothelial dysfunction are caused by the activation of AGEs receptors (RAGE) on vascular cells. To test this hypothesis, we studied first the effect of S100b, an AGEs receptor agonist, on the endothelium dependent vasodilatation response to carbachol and the vasoconstriction response to phenylephrine and ET-1 on rats thoracic aorta segments in vitro placed in organ bath, and, secondly, the effect of S100b on the endothelial function, especially the expression of endothelial NO synthase (eNOS) and the production of reactive oxygen species (ROS). Our results indicate that S100b induces a decrease in the NO dependent vasodilatation response to carbachol, but an increase in the vasoconstriction response to phenylephrine. This effect of S100b on phenylephrine response is not modified in vessels without endothelium, nor following the inhibition of the NO production in intact vessels. The effect of S100b is however decreased with indometacine, a cyclooxygenase inhibitor, suggesting that RAGE activation modulates the production of eicosanoids. Finally, S100b induces a decrease in the vasoconstriction response to ET-1 that is blocked in presence of L-NAME, a NO production inhibitor. These results indicate that the effect of S100b on the vasoconstriction response to ET-1 is dependent on NO release. In addition, results obtained on cultured rat aorta segments and endothelial cells indicate that S100b does not affect the production of ROS althouch it stimulates their production in isolated endothelial cells. Otherwise, S100b tend to increase the expression of eNOS in the endothelium of cultured vessels. In conclusion, the stimulation of RAGE by S100b affects the response to vasoconstrictors and vasodilators agents on intact rat thoracic aorta segments in an endothelium dependant and, possibly, independent manner. These effects may be related, in part, to the modulation of NO release and eNOS expression, the production of eicosanoids and ROS, and, possibly, the activation of the endothelinergic system. Thus, AGEs could affect vascular tone through the modulation of the endothelial function.

« Thèse en cotutelle. Université Laval, Québec, Canada et Université Claude Bernard Lyon 1, Villeurbanne, France » / L’hypertension artérielle (HTA) est un problème de santé publique majeur, au centre de nombreuses pathologies. En étudiant la prévalence de l’HTA, nous nous sommes intéressés à deux points en particulier que nous abordons dans ce manuscrit de thèse. Le premier est l’existence d’une relation bidirectionnelle entre l’HTA et le syndrome de l’apnée du sommeil (SAS), maladie encore sous-diagnostiquée de nos jours. Le second concerne le fait que les hommes sont plus touchés par ces deux pathologies que les femmes, mais que cette tendance s’inverse au moment de la ménopause, suggérant un rôle protecteur des hormones ovariennes. Les mécanismes sous-jacents de la mise en place de l’HTA sont connus dans différentes maladies associées comme l’athérosclérose, l’obésité, le diabète, mais doivent encore être étudiés dans le SAS chez la femme ménopausée. Le travail de cette thèse vise à comprendre les mécanismes à l’origine de l’HTA chez les femmes ménopausées atteintes du SAS. Pour cela, nous avons utilisé un modèle animal d’hypoxie intermittente (HIC; 21%-10% O2 ; 10cycles/h ; 8h/jour). Ce modèle simule le profil physiopathologique observé chez les patients apnéiques, en particulier avec le développement de l’HTA. La particularité de nos travaux de recherche est l’utilisation de rates ovariectomisées (OVX), permettant ainsi de mimer la ménopause, contrairement à de nombreux modèles d’HIC qui utilisent les rats mâles. Par ailleurs, nous nous sommes aussi intéressés au rôle de l’estradiol (E2) dans le développement de l’HTA et sur les mécanismes sous-jacents induits par l’HIC. Nos principales conclusions sont que l’HIC engendre une élévation de la pression artérielle et de la concentration en endothéline-1 (un vasoconstricteur), mais que ceci est réversible avec le traitement à l'E2. Au niveau de l'aorte, l'OVX engendre une augmentation du stress oxydatif, mais, de nouveau, la supplémentation en E2 renverse cet effet. Les mécanismes de réponse à l'E2 sont différents selon le protocole suivi par l’animal ; après l’HIC, l’E2 réduit l'activité des enzymes pro-oxydantes alors qu’en condition de normoxie (21% O2), l’E2 augmente l'activité des enzymes anti-oxydantes. Au niveau des poumons, l’HIC augmente le stress oxydatif mais l’OVX a un effet chez les animaux en normoxie uniquement. Les effets de l'E2 sur le stress oxydatif sont tissu-dépendants. Le traitement à l'E2 permet de pallier les dysfonctions vasculaires induites par l’HIC et pourrait avoir une pertinence clinique dans le traitement du SAS chez la femme ménopausée. / Arterial hypertension is a major public health problem, which is at the heart of many diseases. In studying the prevalence of hypertension, we focused in two specific points that we address in this thesis manuscript. The first one is the existence of bidirectional relationship between hypertension and sleep apnea syndrome (SAS), a disease that is still underdiagnosed today. The second is that men are more affected by these two conditions than women, but this trend reverses at the time of menopause, suggesting a protective role of ovarian hormones. The underlying mechanisms of the establishment of hypertension have been studied in various associated diseases (atherosclerosis, obesity, diabetes), but have yet to be studied in SAS in menopausal women. This work aims to understand the mechanisms underlying high blood pressure in postmenopausal women with SAS. For this, we used an animal model of intermittent hypoxia (IH, 21% -10% O2, 10cycles/h, 8h/day). This model presents the same pathophysiological profile observed in apneic patients, in particular with the development of arterial hypertension. The unusual feature of our study is the use of ovariectomized (OVX) female rats, thus allowing to mimic the menopause, contrary to many models of IH which use the male rats. In addition, we have also investigated the role of estradiol (E2) in the development of hypertension and on the underlying mechanisms induced by IH. Our main conclusions are that although IH causes elevation of blood pressure and endothelin- 1 concentration (a vasoconstrictor), it is reversible with E2 treatment. In aorta, OVX generates an increase of oxidative stress, but, again, the supplementation in E2 reverses this effect. The mechanisms of response to E2 are different according to the protocol followed by the animal; after IH, E2 reduces the activity of pro-oxidant enzymes whereas in normoxia condition (21% O2), E2 increases the activity of antioxidant enzymes. In the lungs, IH increases oxidative stress, but OVX has an effect only in female rats exposed to normoxia. The effects of E2 on oxidative stress are tissue-dependent. E2 treatment prevents IH-induced vascular dysfunction and may be clinically relevant in the treatment of SAS in postmenopausal women.

Chez les mammifères, le maintien de l'homéostasie hydrominérale, c'est-à-dire le maintien de l'osmolarité à une valeur d'équilibre, dans les différents compartiments cellulaires est primordial. Il en va de même pour tous les mécanismes régulateurs sous-jacents à ce phénomène. Dans ce contexte, les ions sodium (Na+) jouent un rôle essentiel, et la détection de leur concentration ainsi que leur régulation au niveau des liquides de l'organisme doivent être finement contrôlés. La régulation de l'homéostasie sodique et hydrominérale implique une participation active et coordonnée de divers sites périphériques et centraux. Au niveau central, et plus particulièrement au niveau de l'hypothalamus, se trouve la lame terminale (LT) qui est composée de trois structures : le noyau subfornical (SFO), l'organe vasculaire de la lame terminale (OVLT) et le noyau préoptique médian (MnPO); et occupe une place de premier ordre dans cette régulation. Le MnPO est le centre intégrateur hypothalamique des informations périphériques pertinentes à l'homéostasie hydrominérale, et sa position stratégique lui confère un rôle clé dans la régulation de l'homéostasie sodique. Dans ce contexte, et à l'aide d'enregistrement électrophysiologiques et de techniques d'immunohisto- et cytochimie, nous avons mis en évidence la participation de neurones « senseurs » de sodium dans le MnPO réagissant spécifiquement aux variations de la [Na+] du liquide-céphalo-rachidien (LCR). Nous avons également démontré que la détection du Na+ dans le LCR est une propriété intrinsèque et unique des neurones de MnPO de rat. De plus cette détection se fait par l'intermédiaire d'un canal sodique de fuite correspondant au canal sodique atypique Nax- Un tel mécanisme de détection nécessite d'être associé à un système de régulation, afin d'éviter l'accumulation de Na+ intracellulaire pouvjant mener un phénomène de toxicité. Ainsi, nous avons par ailleurs démontré que l'isoforme a-1 de la Na+/K+-ATPase régule l'influx de Na+ médié par le canal Nax lors de variations de la [Na+]ext- Cette régulation est la résultante d'une diminution de la perméabilité du canal, engendrée par un changement de conformation. Le partenariat fonctionnel entre le canal Nax et l'isoforme a-1 de la Na+/K+-ATPase procure un nouveau mécanisme cellulaire de régulation et de détection des variations de Na+ au niveau central. Ce complexe ainsi formé constitue un système spécifique de control impliqué dans le maintien de l'homéostasie hydrominérale. Ces complexes forment des « microdomaines sodiques » permettant une régulation localisée du Na+ à la membrane, et pourraient être régulés de manière endogène par les OLC. En outre, et toujours dans ce contexte de régulation de l'homéostasie sodique, nous avons finalement démontré que l'environnement sodique, et plus particulièrement les changements de concentration en Na+ dans l'environnement, entraînaient une modulation de l'activité fonctionnelle du complexe Nax//isoforme a-1 de la Na+/K+-ATPase. A l'aide d'outils moléculaires nous avons mis en évidence que cette régulation est due à une augmentation de la colocalisation et de l'expression des deux partenaires du complexe à la membrane cellulaire.