Submitted by Adriana Martinez (amartinez@unoeste.br) on 2017-05-31T20:44:58Z No. of bitstreams: 1 Thaoan.pdf: 716120 bytes, checksum: db73b44debf17913c15300d7435fe99f (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-31T20:44:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Thaoan.pdf: 716120 bytes, checksum: db73b44debf17913c15300d7435fe99f (MD5) Previous issue date: 2017-03-20 / The purpose of this study was to investigate the effect of preventive aerobic training on collagen and cardiac myosin in the early phase (preclinical) of Pulmonary Arterial Hypertension (PAH). Thirty-two male Wistar rats were used, divided into 4 groups of 8 animals, group 1: sedentary control (S); Group 2: training control (T); Group 3: sedentary Pulmonary Arterial Hypertension (SPAH); Group 4: training Pulmonary Arterial Hypertension (TPAH). The animals trained for thirteen weeks on a treadmill, with two weeks of adaptation lasting from 15 minutes to 45 minutes and speed of the treadmill from 0.6 km / h to 0.9 km / h, while in training the time increased to 60 Minutes and the speed to 1.1km / h. PAH was induced by the application of monocrotaline, with consequent right ventricular dysfunction after the tenth week of training, and the control animals were submitted to saline solution. Two tests of the lactate threshold were performed, 24 hours and 14 days, after the application of monocrotaline. At the end of the thirteenth week, an echocardiogram was performed to confirm cardiac dysfunction. These animals were later euthanized, and the right ventricle (RV) removed for morphological and gene expression analyzes. The RV was analyzed by staining of Picrosirius red histological sections for collagen content and by quantitative PCR after reverse transcription (RT-qPCR in real time) for the gene expression of col1a1 (collagen type I alpha 1chain), Col1a2 (collagen type I alpha 2 chain), myh6 (myosin heavy chain 6) and myh7 (myosin heavy chain 7). There was confirmed cardiac dysfunction by the reduction of the maximum velocity of the pulmonary artery and the time of acceleration of the pulmonary artery. The results showed no difference in relation to the fraction of interstitial collagen. There was an increase of the col1a1 genes (p = 0.008) between the SPAH and TPAH groups. S, TPAH vs T, and myh7 (p = 0.0242) between the TPAH vs S groups. We conclude that at the beginning of the cardiac dysfunction by PAH increases myh7 and col1a1 genes without increasing the collagen fraction, but preventive training did not soften these gene alterations. / O objetivo deste estudo foi investigar na fase inicial (pré-clínica) da Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) o efeito do treino aeróbio preventivo no colágeno e nas miosinas cardíacas. Foram utilizados 32 ratos Wistar machos, separados em 4 grupos de 8 animais, grupo 1: sedentário controle (S); grupo 2: treino controle (T); grupo 3: sedentário Hipertensão Arterial Pulmonar (SHAP); grupo 4: treino Hipertensão Arterial Pulmonar (THAP). Os animais treinaram por treze semanas em esteira rolante, com duas semanas de adaptação com duração de 15 minutos à 45 minutos e velocidade da esteira de 0,6 km/h à 0,9 km/h, já no treinamento o tempo aumentou para 60 minutos e a velocidade para 1,1km/h. A HAP foi induzida por aplicação da monocrotalina, com consequente disfunção ventricular direita após a décima semana de treinamento, e os animais controles foram submetidos a aplicação de solução salina. Foram realizados dois testes do limiar do lactato, 24 horas e 14 dias, após a aplicação da monocrotalina. Ao final da décima terceira semana foi realizado o ecocardiograma para comprovar a disfunção cardíaca. Esses animais foram posteriormente eutanasiados, e o ventrículo direito (VD) retirado para análises morfológica e de expressão gênica. O VD foi analisado por meio da coloração de cortes histológicos por Picrosirius red para o conteúdo de colágeno, e por PCR quantitativa após transcrição reversa (RT-qPCR em tempo real), para a expressão gênica de col1a1 (collagen type I alpha 1chain), col1a2 (collagen type I alpha 2 chain), myh6 (myosin heavy chain 6) e myh7 (myosin heavy chain 7). Houve disfunção cardíaca comprovada pela redução da velocidade máxima da artéria pulmonar e do tempo de aceleração da artéria pulmonar. Os resultados não mostraram diferença em relação à fração de colágeno intersticial. Houve aumento dos genes col1a1 (p=0,008) entre os grupos SHAP e THAP vs. S, THAP vs T, e myh7 (p=0,0242) entre os grupos THAP vs S. Concluímos que no início da disfunção cardíaca por HAP já ocorre aumento dos genes myh7 e col1a1 sem aumento da fração de colágeno, porém o treinamento preventivo não amenizou essas alterações gênicas.

A disfunção ventricular esquerda (VE) é o principal determinante de mau prognóstico nos pacientes com bloqueio atrioventricular completo congênito (BAVTC) e marcapasso (MP). A dissincronia mecânica do VE pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento da disfunção ventricular. Como o uso do MP é um fator de risco para dissincronia, nosso(s) objetivo(s) foram: (1) avaliar a dissincronia do VE pelo ecocardiograma tridimensional (3D) em tempo real e comparar com os parâmetros de dissincronia pelo Doppler tecidual ; (2) verificar a possível correlação entre o local do estímulo e o segmento ativado tardiamente; (3) correlacionar o tempo de marcapasso e a presença de dissincronia e remodelamento ventricular. Avaliamos 50 pacientes com BAVTC e MP através do ecocardiograma bidimensional (2D), Doppler tecidual e ecocardiograma tridimensional. Dados clínicos e anteriores ao implante do MP foram revistos pelos prontuários. Houve 12 (23,5%) pacientes com dissincronia pelo 3D e 14 (28%) pelo Doppler tecidual. Em 16 (32%) e 20 (40%) havia disfunção ventricular esquerda pelos 2D e 3D respectivamente. O remodelamento ventricular ocorreu em 50% dos pacientes. Houve uma excelente correlação entre o Doppler tecidual e o 3D para diagnóstico de dissincronia (kappa = 0,735, p <0,001). A fração de ejeção do VE (FEVE) correlacionou-se negativamente com a dissincronia pelo eco 3D (r= -0,58, p = 0,000001). A duração do ciclo cardíaco medida pelo intervalo RR teve também uma significante correlação negativa com o índice de dissincronia pelo 3D (r=-0,74, p=0,0011). O remodelamento do VE pelo Eco 3D (índices de esfericidade e conicidade) teve uma boa correlação com a disfunção do VE (p = 0,005 e 0,003 respectivamente). O tempo de marcapasso, a idade do implante e o local do eletrodo não se correlacionaram com a dissincronia. Comparando os pacientes com BAVTC e MP menores que 18 anos com um grupo controle de crianças normais, houve uma significante diferença em relação aos volumes do VE, índices de dissincronia, esfericidade e conicidade. Em conclusão, neste estudo transversal de pacientes com BAVTC e uso crônico de MP, o ecocardiograma tridimensional teve uma excelente correlação com o Doppler tecidual no diagnóstico de dissincronia mecânica. A posição do eletrodo não foi preditora do segmento ativado tardiamente. O tempo de MP não se correlacionou com a presença de dissincronia e disfunção do VE. Houve uma boa correlação entre a dissincronia, remodelamento e disfunção do VE / The left ventricle (LV) dysfunction is the major reason for poor outcome in patients with congenital complete atrioventricular block (CCAVB) and pacemaker (PM). The LV mechanical dyssynchrony may play a significant role in the development of LV dysfunction in this population. As the long-term pacing is a potential risk factor for dyssynchrony, we sought to: (1) evaluate by real time three-dimensional echocardiography (RT3DE) the LV dyssynchrony and compare with Tissue Doppler (TDI) parameters; (2) verify the potential correlation between the electrode location and the latest segment activated; (3) correlate the time of pacing and LV dyssynchrony and LV remodeling. Two-dimensional (2D), TDI and RT3DE were performed in 50 patients with CCAVB and PM (mean age of 21,4 years DP 13,4). Clinical data were reviewed. Twelve (23,5%) had LV dyssynchrony by RT3DE and 14 (28%) by Tissue Doppler criteria. Sixteen (32%) and 20 (40%) had LV dysfunction by 2D and 3D, respectively. LV remodeling occurred in 50% of patients. There was an excellent correlation between RT3DE and TDI (Kappa = 0,735; p <0,001). The LV ejection fraction (LVEF) had a significant negative correlation with the dyssynchrony index by 3D (r = -0,58, p = 0,000001). The duration of the cardiac cycle measured by RR interval had a significant negative correlation with the LV dyssynchrony index by 3D (r = - 0,74, p = 0,0011). LV remodeling demonstrated by the sphericity and conic indexes had a good correlation with the presence of LV dysfunction (p = 0,005 and 0,003 respectively). The pacing time, the age at pacemaker implantation and the location of the electrode did not correlate with LV dyssynchrony. Patients bellow 18 years of age were significantly different in terms of LV dyssynchrony indexes, LV remodeling and LV volumes when compared with a control group with similar age and body surface area. In conclusion, in a cohort study of patients with CCAVB and long-term pacing, the RT3DE had an excellent correlation with TDI to evaluate LV dyssynchrony. The pacing site was not a predictor of the latest segment activation. The pacing time did not correlate with LV dyssynchrony and dysfunction. There was a correlation between the LV dyssynchrony and the presence of remodeling and dysfunction

INTRODUÇÃO: A estimulação cardíaca artificial convencional em ponta do ventrículo direito é o tratamento de eleição para os quadros de bradicardia severa, contudo, apesar de excelente para corrigir a frequência cardíaca, favorece o surgimento de dissincronia ventricular mecânica, podendo agravar ou originar insuficiência cardíaca. Neste contexto, desde a década de 90 são utilizadas no Instituto Dante Pazzanese as estimulações septal (ou para-Hissiana) e bifocal de ventrículo direito (septal e apical). Postula-se que a estimulação em posição septal teria melhores resultados tanto em termos clínicos quanto às medidas elétricas e ecocardiográficas de função sistólica quando comparada à posição apical. Esta nova estimulação ainda não foi amplamente testada frente à estimulação convencional com as novas tecnologias de avaliação da sincronia cardíaca. MÉTODOS: Pacientes portadores de fibrilação atrial permanente, sem possibilidade de estimulação atrial, com disfunção sistólica leve ou moderada e bradicardia com indicação de marca-passo definitivo foram submetidos à implante de marca-passo bifocal de ventrículo direito com eletrodos em posição septal e apical em todos os casos. Os pacientes foram randomizados para estimulação unifocal por dois meses e a seguir submetidos à crossover no ponto de estimulação cardíaca. Após cada período de estimulação eram realizados eletrocardiograma e ecocardiograma transtorácico bidimensional com avaliação de parâmetros de sincronia do miocárdio ventricular. RESULTADOS: Foram incluídos 25 pacientes em cada grupo de estimulação na análise final do estudo. A estimulação em posição septal demonstrou uma menor duração do QRS estimulado (153 ± 12 ms vs. 174 ± 16 ms, p < 0,001) e melhor fração de ejeção do ventrículo esquerdo (44 ± 9% vs. 40 ± 8%, p < 0,001) quando comparada com a posição apical. A classe funcional (NYHA) também foi menor com a estimulação septal (1,8 ± 0,6 vs. 2,2 ± 0,7, p < 0,001). A avaliação da sincronia cardíaca evidenciou menos dissincronia interventricular (p < 0,001) e intraventricular com a estimulação septal (Septal to posterior delay: 33,1 ± 28,7 vs. 80,7 ± 46,2 ms, p < 0,001; Índice de Yu: 33,4 ± 8,6 ms vs. 50,2 ± 14,0 ms, p < 0,001; Strain radial: 78,8 ± 57,1 ms vs. 137,2 ± 50,2 ms, p < 0,001). CONCLUSÃO: A avaliação intrapaciente mostrou que, em comparação com a estimulação apical convencional, a estimulação em posição septal esteve associada à menor dissincronia cardíaca medida pela ecocardiografia, o que pode estar relacionado à melhor função sistólica do ventrículo esquerdo e consequentemente melhores resultados clínicos observados. / INTRODUCTION: Conventional artificial cardiac pacing in the right ventricle apex is the treatment of choice for severe bradycardia. Although it is excellent for correcting heart rate, it favors the onset of electromechanical ventricular dyssynchrony, which may aggravate or even lead to heart failure. In this context, the Septal (or para-Hissian) and bifocal (septal and apical) stimulation were used since the 90\'s in the Dante Pazzanese Institute. It was observed that the septal stimulation could have better results both in clinical terms and in the electrical and echocardiographic measurements of systolic function when compared to the apical stimulation. This new stimulation has not been yet extensively tested against conventional one with the new technologies of cardiac synchrony evaluation. METHODS: Patients with permanent atrial fibrillation, without possibility of atrial stimulation, with mild or moderate systolic dysfunction and bradycardia with indication of pacemaker were submitted to implantation of bifocal pacemaker in the right ventricle with electrodes in a septal and apical position in all cases. The patients were randomized to unifocal stimulation for two months and then underwent crossover, changing the point of cardiac stimulation. After each stimulation period, electrocardiogram and two-dimensional transthoracic echocardiography were performed with evaluation of ventricular myocardial synchrony parameters. RESULTS: Twenty-five patients were included in each stimulation group in the final analysis of the study. Septal pacing demonstrated a shorter duration of the QRS (153 ± 12 ms vs. 174 ± 16 ms, p < 0.001) and a better left ventricular ejection fraction (44 ± 9% vs. 40 ± 8%, p < 0.001) when compared to the apical position. NYHA functional class was also lower with septal pacing (1.8 ± 0.6 vs. 2.2 ± 0.7, p < 0.001). The cardiac synchrony evaluation showed less interventricular (p < 0.001) and intraventricular dyssynchrony with septal pacing (Septal to posterior delay: 33.1 ± 28.7 vs. 80.7 ± 46.2 ms, p < 0.001; Yu index: 33.4 ± 8.6 ms vs. 50.2 ± 14.0 ms, p < 0.001; Radial strain: 78.8 ± 57.1 ms vs. 137.2 ± 50.2 ms, p < 0.001). CONCLUSION: The intrapatient comparision showed that, compared to the apical conventional stimulation, the septal pacing was associated with lower cardiac dyssynchrony measured by echocardiography, which may be related to the better left ventricular systolic function and consequently better clinical results observed.

Introdução Pacientes com disfunção ventricular submetidos à cirurgia cardíaca são mais susceptíveis à hipoperfusão tecidual e metabolismo anaeróbio, resultando em aumento da morbimortalidade pós-operatória. A predição de maior morbimortalidade pela detecção precoce de hipoperfusão tecidual pode aprimorar o tratamento e reduzir as complicações pós-operatórias deste grupo específico de pacientes. Objetivo Avaliar a aplicação de marcadores de hipoperfusão tecidual utilizados com menor frequência como a diferença venoarterial de pressão parcial de dióxido de carbono (PCO2) e o quociente respiratório estimado (QRe) associados a outros marcadores clássicos como preditores de morbimortalidade nos pacientes com disfunção ventricular esquerda submetidos à revascularização do miocárdio com circulação extracorpórea. Métodos Estudo prospectivo observacional realizado no InCor-HCFMUSP. Dados demográficos e variáveis clínicas e cirúrgicas foram obtidos de oitenta e sete pacientes com disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção < 50%), submetidos à revascularização do miocárdio com circulação extracorpórea. Variáveis hemodinâmicas e metabólicas foram obtidas em cinco momentos: (INICIAL) após a indução da anestesia, (FINAL) final da cirurgia, (UTI-1) após admissão na UTI, (UTI-6) 6 horas após admissão na UTI e (UTI-12) 12 horas após admissão na UTI. De acordo com a evolução pós-operatória dois grupos foram definidos: evolução clínica complicada (óbito em 30 dias após a cirurgia e/ou tempo de internação na UTI maior que 4 dias) e evolução clínica não complicada (tempo de internação na UTI menor ou igual a 4 dias). Resultados A análise multivariada apontou como preditores independentes de evolução complicada o EuroSCORE, o lactato em UTI-6, PCO2 em UTI-12 e o QRe em UTI-12. As áreas sob a curva ROC para predição de evolução complicada foram 0,76 para EuroSCORE; 0,67 para o lactato em UTI-6; 0,68 para o QRe em UTI-12 e 0,72 para o PCO2 em UTI-12 (p< 0,01). Não houve diferença significativa na comparação entre as áreas sob a curva ROC. Conclusões Os principais resultados deste estudo sugerem que independentemente do quadro clínico pré-operatório, representado pelo EuroSCORE; o lactato arterial analisado 6 horas após a chegada na UTI, o PCO2 e o quociente respiratório estimado na avaliação de 12 horas após a admissão na UTI são preditores independentes de evolução complicada em pacientes com disfunção ventricular submetidos à revascularização do miocárdio. Não foi observada superioridade de nenhum dos marcadores identificados como preditores independentes de evolução complicada. As variáveis hemodinâmicas, os marcadores de perfusão tecidual derivados de oxigênio e o excesso de bases não foram preditores de evolução complicada neste grupo de pacientes. / Background Patients with left ventricular dysfunction who undergo cardiac surgery are more susceptible to tissue hypoperfusion and anaerobic metabolism, which result in high rates of morbidity and mortality. The early prediction of complicated postoperative course through the detection of tissue hypoperfusion may improve the management of care and decrease morbidity and mortality of this particular group of patients. Objective Evaluate markers of tissue hypoperfusion less employed as venoarterial carbon dioxide partial pressure difference (PCO2) and estimated respiratory quotient (eRQ) combined to other classically studied markers as predictive factors of complicated clinical course after cardiac surgery in patients with left ventricular dysfunction. Methods A prospective observational study performed in the cardiac surgical unit of a tertiary referral center (InCor-HCFMUSP). Demographic, clinical and surgical data were recorded from eighty seven patients with left ventricular dysfunction (ejection fraction < 50%) undergoing coronary artery bypass surgery with cardiopulmonary bypass. Hemodynamic and metabolic parameters were obtained in five time points: after induction of anesthesia (INICIAL), at the end of surgery (FINAL), on admission to the post-surgical ICU (UTI-1), 6 hours after ICU admission (UTI-6), and 12 hours after ICU admission (UTI-12). Two groups were defined according to their postoperative clinical course: complicated course group (death within 30 days after surgery or more than 4 days of ICU stay) and uncomplicated course group (ICU stay 4 days). Results Multivariate logistic regression analysis demonstrated that EuroSCORE, UTI-6 lactate, UTI-12 PCO2 and UTI-12 eRQ were independent predictors of complicated postoperative course. For prediction of complicated course, areas under the ROC curves were 0,76 for EuroSCORE; 0,67 for UTI-6 lactate; 0,68 for UTI-12 eRQ and 0,72 for UTI-12 PCO2 (p< 0,01). The areas under the ROC curves of the variables did not differ significantly. Conclusions The findings of this study demonstrated that 6h postoperative arterial lactate, 12h postoperative PCO2 and estimated respiratory quotient are independent predictors for a complicated clinical course after coronary artery bypass surgery in patients with left ventricular dysfunction. The predictive power of these parameters was independent of the preoperative factors represented by the EuroSCORE. There is no superiority of any marker identified as independent predictor. Oxygen derived markers, base excess and hemodynamic variables were not predictors of complicated course in this group of patients.

A disfunção ventricular esquerda (VE) é o principal determinante de mau prognóstico nos pacientes com bloqueio atrioventricular completo congênito (BAVTC) e marcapasso (MP). A dissincronia mecânica do VE pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento da disfunção ventricular. Como o uso do MP é um fator de risco para dissincronia, nosso(s) objetivo(s) foram: (1) avaliar a dissincronia do VE pelo ecocardiograma tridimensional (3D) em tempo real e comparar com os parâmetros de dissincronia pelo Doppler tecidual ; (2) verificar a possível correlação entre o local do estímulo e o segmento ativado tardiamente; (3) correlacionar o tempo de marcapasso e a presença de dissincronia e remodelamento ventricular. Avaliamos 50 pacientes com BAVTC e MP através do ecocardiograma bidimensional (2D), Doppler tecidual e ecocardiograma tridimensional. Dados clínicos e anteriores ao implante do MP foram revistos pelos prontuários. Houve 12 (23,5%) pacientes com dissincronia pelo 3D e 14 (28%) pelo Doppler tecidual. Em 16 (32%) e 20 (40%) havia disfunção ventricular esquerda pelos 2D e 3D respectivamente. O remodelamento ventricular ocorreu em 50% dos pacientes. Houve uma excelente correlação entre o Doppler tecidual e o 3D para diagnóstico de dissincronia (kappa = 0,735, p <0,001). A fração de ejeção do VE (FEVE) correlacionou-se negativamente com a dissincronia pelo eco 3D (r= -0,58, p = 0,000001). A duração do ciclo cardíaco medida pelo intervalo RR teve também uma significante correlação negativa com o índice de dissincronia pelo 3D (r=-0,74, p=0,0011). O remodelamento do VE pelo Eco 3D (índices de esfericidade e conicidade) teve uma boa correlação com a disfunção do VE (p = 0,005 e 0,003 respectivamente). O tempo de marcapasso, a idade do implante e o local do eletrodo não se correlacionaram com a dissincronia. Comparando os pacientes com BAVTC e MP menores que 18 anos com um grupo controle de crianças normais, houve uma significante diferença em relação aos volumes do VE, índices de dissincronia, esfericidade e conicidade. Em conclusão, neste estudo transversal de pacientes com BAVTC e uso crônico de MP, o ecocardiograma tridimensional teve uma excelente correlação com o Doppler tecidual no diagnóstico de dissincronia mecânica. A posição do eletrodo não foi preditora do segmento ativado tardiamente. O tempo de MP não se correlacionou com a presença de dissincronia e disfunção do VE. Houve uma boa correlação entre a dissincronia, remodelamento e disfunção do VE / The left ventricle (LV) dysfunction is the major reason for poor outcome in patients with congenital complete atrioventricular block (CCAVB) and pacemaker (PM). The LV mechanical dyssynchrony may play a significant role in the development of LV dysfunction in this population. As the long-term pacing is a potential risk factor for dyssynchrony, we sought to: (1) evaluate by real time three-dimensional echocardiography (RT3DE) the LV dyssynchrony and compare with Tissue Doppler (TDI) parameters; (2) verify the potential correlation between the electrode location and the latest segment activated; (3) correlate the time of pacing and LV dyssynchrony and LV remodeling. Two-dimensional (2D), TDI and RT3DE were performed in 50 patients with CCAVB and PM (mean age of 21,4 years DP 13,4). Clinical data were reviewed. Twelve (23,5%) had LV dyssynchrony by RT3DE and 14 (28%) by Tissue Doppler criteria. Sixteen (32%) and 20 (40%) had LV dysfunction by 2D and 3D, respectively. LV remodeling occurred in 50% of patients. There was an excellent correlation between RT3DE and TDI (Kappa = 0,735; p <0,001). The LV ejection fraction (LVEF) had a significant negative correlation with the dyssynchrony index by 3D (r = -0,58, p = 0,000001). The duration of the cardiac cycle measured by RR interval had a significant negative correlation with the LV dyssynchrony index by 3D (r = - 0,74, p = 0,0011). LV remodeling demonstrated by the sphericity and conic indexes had a good correlation with the presence of LV dysfunction (p = 0,005 and 0,003 respectively). The pacing time, the age at pacemaker implantation and the location of the electrode did not correlate with LV dyssynchrony. Patients bellow 18 years of age were significantly different in terms of LV dyssynchrony indexes, LV remodeling and LV volumes when compared with a control group with similar age and body surface area. In conclusion, in a cohort study of patients with CCAVB and long-term pacing, the RT3DE had an excellent correlation with TDI to evaluate LV dyssynchrony. The pacing site was not a predictor of the latest segment activation. The pacing time did not correlate with LV dyssynchrony and dysfunction. There was a correlation between the LV dyssynchrony and the presence of remodeling and dysfunction

This thesis describes the management of patients treated with mechanical circulatory support devices for short- or long-term use. Twenty-four patients suffering from postcardiotomy heart failure were treated with a minimally invasive axial flow pump. The device was effective in unloading the failing left ventricle and in maintaining an adequate systemic circulation. The principles of perioperative monitoring, and pharmacological therapy are outlined. The pump was also used as an alternative to the heart-lung machine in conjunction with coronary artery bypass surgery. Together with a short-acting β-blocker, esmolol, the heart was decompressed and heart motion was reduced, facilitating bypass surgery on the beating heart. The anesthesiological considerations using this method are described. An implantable left ventricular assist device was used as a bridge to heart transplantation in 10 patients. We were interested in assessing the possibility to establish such a treatment program at a non-transplanting center. A multidisciplinary approach was enabled thanks to the organization of our Heart Center and due the close collaboration with our transplant center at Lund University. As one of the first centers in Europe, we established a well-functioning program with good results. Nine out of 10 of the bridge patients, with treatment times varying between 53 to 873 days, survived pump treatment and were eventually transplanted. The device proved to be powerful enough to support the failing heart and enable rehabilitation of the patients. Outpatient management became simpler when using the electrical device with belt-worn batteries. The uncertain durability and the high risk of device-related complications are shortcomings that limit its potential for more permanent treatment of heart failure. A new generation of small implantable axial blood flow pumps has therefore been developed. The principles of these pumps are based on the first generation axial flow pumps evaluated in this thesis. After several years of basic research and experimental studies, the first human implants have been performed. In the thesis, the hemodynamic effects of such a novel axial flow pump have been evaluated in an acute heart failure model. This technology holds great promise, both as a bridge to heart transplantation, and as a permanent circulatory support system. / On the day of the public defence the status of the article IV was: Submitted for publication.

Introdução Pacientes com disfunção ventricular submetidos à cirurgia cardíaca são mais susceptíveis à hipoperfusão tecidual e metabolismo anaeróbio, resultando em aumento da morbimortalidade pós-operatória. A predição de maior morbimortalidade pela detecção precoce de hipoperfusão tecidual pode aprimorar o tratamento e reduzir as complicações pós-operatórias deste grupo específico de pacientes. Objetivo Avaliar a aplicação de marcadores de hipoperfusão tecidual utilizados com menor frequência como a diferença venoarterial de pressão parcial de dióxido de carbono (PCO2) e o quociente respiratório estimado (QRe) associados a outros marcadores clássicos como preditores de morbimortalidade nos pacientes com disfunção ventricular esquerda submetidos à revascularização do miocárdio com circulação extracorpórea. Métodos Estudo prospectivo observacional realizado no InCor-HCFMUSP. Dados demográficos e variáveis clínicas e cirúrgicas foram obtidos de oitenta e sete pacientes com disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção < 50%), submetidos à revascularização do miocárdio com circulação extracorpórea. Variáveis hemodinâmicas e metabólicas foram obtidas em cinco momentos: (INICIAL) após a indução da anestesia, (FINAL) final da cirurgia, (UTI-1) após admissão na UTI, (UTI-6) 6 horas após admissão na UTI e (UTI-12) 12 horas após admissão na UTI. De acordo com a evolução pós-operatória dois grupos foram definidos: evolução clínica complicada (óbito em 30 dias após a cirurgia e/ou tempo de internação na UTI maior que 4 dias) e evolução clínica não complicada (tempo de internação na UTI menor ou igual a 4 dias). Resultados A análise multivariada apontou como preditores independentes de evolução complicada o EuroSCORE, o lactato em UTI-6, PCO2 em UTI-12 e o QRe em UTI-12. As áreas sob a curva ROC para predição de evolução complicada foram 0,76 para EuroSCORE; 0,67 para o lactato em UTI-6; 0,68 para o QRe em UTI-12 e 0,72 para o PCO2 em UTI-12 (p< 0,01). Não houve diferença significativa na comparação entre as áreas sob a curva ROC. Conclusões Os principais resultados deste estudo sugerem que independentemente do quadro clínico pré-operatório, representado pelo EuroSCORE; o lactato arterial analisado 6 horas após a chegada na UTI, o PCO2 e o quociente respiratório estimado na avaliação de 12 horas após a admissão na UTI são preditores independentes de evolução complicada em pacientes com disfunção ventricular submetidos à revascularização do miocárdio. Não foi observada superioridade de nenhum dos marcadores identificados como preditores independentes de evolução complicada. As variáveis hemodinâmicas, os marcadores de perfusão tecidual derivados de oxigênio e o excesso de bases não foram preditores de evolução complicada neste grupo de pacientes. / Background Patients with left ventricular dysfunction who undergo cardiac surgery are more susceptible to tissue hypoperfusion and anaerobic metabolism, which result in high rates of morbidity and mortality. The early prediction of complicated postoperative course through the detection of tissue hypoperfusion may improve the management of care and decrease morbidity and mortality of this particular group of patients. Objective Evaluate markers of tissue hypoperfusion less employed as venoarterial carbon dioxide partial pressure difference (PCO2) and estimated respiratory quotient (eRQ) combined to other classically studied markers as predictive factors of complicated clinical course after cardiac surgery in patients with left ventricular dysfunction. Methods A prospective observational study performed in the cardiac surgical unit of a tertiary referral center (InCor-HCFMUSP). Demographic, clinical and surgical data were recorded from eighty seven patients with left ventricular dysfunction (ejection fraction < 50%) undergoing coronary artery bypass surgery with cardiopulmonary bypass. Hemodynamic and metabolic parameters were obtained in five time points: after induction of anesthesia (INICIAL), at the end of surgery (FINAL), on admission to the post-surgical ICU (UTI-1), 6 hours after ICU admission (UTI-6), and 12 hours after ICU admission (UTI-12). Two groups were defined according to their postoperative clinical course: complicated course group (death within 30 days after surgery or more than 4 days of ICU stay) and uncomplicated course group (ICU stay 4 days). Results Multivariate logistic regression analysis demonstrated that EuroSCORE, UTI-6 lactate, UTI-12 PCO2 and UTI-12 eRQ were independent predictors of complicated postoperative course. For prediction of complicated course, areas under the ROC curves were 0,76 for EuroSCORE; 0,67 for UTI-6 lactate; 0,68 for UTI-12 eRQ and 0,72 for UTI-12 PCO2 (p< 0,01). The areas under the ROC curves of the variables did not differ significantly. Conclusions The findings of this study demonstrated that 6h postoperative arterial lactate, 12h postoperative PCO2 and estimated respiratory quotient are independent predictors for a complicated clinical course after coronary artery bypass surgery in patients with left ventricular dysfunction. The predictive power of these parameters was independent of the preoperative factors represented by the EuroSCORE. There is no superiority of any marker identified as independent predictor. Oxygen derived markers, base excess and hemodynamic variables were not predictors of complicated course in this group of patients.

INTRODUÇÃO: A estimulação cardíaca artificial convencional em ponta do ventrículo direito é o tratamento de eleição para os quadros de bradicardia severa, contudo, apesar de excelente para corrigir a frequência cardíaca, favorece o surgimento de dissincronia ventricular mecânica, podendo agravar ou originar insuficiência cardíaca. Neste contexto, desde a década de 90 são utilizadas no Instituto Dante Pazzanese as estimulações septal (ou para-Hissiana) e bifocal de ventrículo direito (septal e apical). Postula-se que a estimulação em posição septal teria melhores resultados tanto em termos clínicos quanto às medidas elétricas e ecocardiográficas de função sistólica quando comparada à posição apical. Esta nova estimulação ainda não foi amplamente testada frente à estimulação convencional com as novas tecnologias de avaliação da sincronia cardíaca. MÉTODOS: Pacientes portadores de fibrilação atrial permanente, sem possibilidade de estimulação atrial, com disfunção sistólica leve ou moderada e bradicardia com indicação de marca-passo definitivo foram submetidos à implante de marca-passo bifocal de ventrículo direito com eletrodos em posição septal e apical em todos os casos. Os pacientes foram randomizados para estimulação unifocal por dois meses e a seguir submetidos à crossover no ponto de estimulação cardíaca. Após cada período de estimulação eram realizados eletrocardiograma e ecocardiograma transtorácico bidimensional com avaliação de parâmetros de sincronia do miocárdio ventricular. RESULTADOS: Foram incluídos 25 pacientes em cada grupo de estimulação na análise final do estudo. A estimulação em posição septal demonstrou uma menor duração do QRS estimulado (153 ± 12 ms vs. 174 ± 16 ms, p < 0,001) e melhor fração de ejeção do ventrículo esquerdo (44 ± 9% vs. 40 ± 8%, p < 0,001) quando comparada com a posição apical. A classe funcional (NYHA) também foi menor com a estimulação septal (1,8 ± 0,6 vs. 2,2 ± 0,7, p < 0,001). A avaliação da sincronia cardíaca evidenciou menos dissincronia interventricular (p < 0,001) e intraventricular com a estimulação septal (Septal to posterior delay: 33,1 ± 28,7 vs. 80,7 ± 46,2 ms, p < 0,001; Índice de Yu: 33,4 ± 8,6 ms vs. 50,2 ± 14,0 ms, p < 0,001; Strain radial: 78,8 ± 57,1 ms vs. 137,2 ± 50,2 ms, p < 0,001). CONCLUSÃO: A avaliação intrapaciente mostrou que, em comparação com a estimulação apical convencional, a estimulação em posição septal esteve associada à menor dissincronia cardíaca medida pela ecocardiografia, o que pode estar relacionado à melhor função sistólica do ventrículo esquerdo e consequentemente melhores resultados clínicos observados. / INTRODUCTION: Conventional artificial cardiac pacing in the right ventricle apex is the treatment of choice for severe bradycardia. Although it is excellent for correcting heart rate, it favors the onset of electromechanical ventricular dyssynchrony, which may aggravate or even lead to heart failure. In this context, the Septal (or para-Hissian) and bifocal (septal and apical) stimulation were used since the 90\'s in the Dante Pazzanese Institute. It was observed that the septal stimulation could have better results both in clinical terms and in the electrical and echocardiographic measurements of systolic function when compared to the apical stimulation. This new stimulation has not been yet extensively tested against conventional one with the new technologies of cardiac synchrony evaluation. METHODS: Patients with permanent atrial fibrillation, without possibility of atrial stimulation, with mild or moderate systolic dysfunction and bradycardia with indication of pacemaker were submitted to implantation of bifocal pacemaker in the right ventricle with electrodes in a septal and apical position in all cases. The patients were randomized to unifocal stimulation for two months and then underwent crossover, changing the point of cardiac stimulation. After each stimulation period, electrocardiogram and two-dimensional transthoracic echocardiography were performed with evaluation of ventricular myocardial synchrony parameters. RESULTS: Twenty-five patients were included in each stimulation group in the final analysis of the study. Septal pacing demonstrated a shorter duration of the QRS (153 ± 12 ms vs. 174 ± 16 ms, p < 0.001) and a better left ventricular ejection fraction (44 ± 9% vs. 40 ± 8%, p < 0.001) when compared to the apical position. NYHA functional class was also lower with septal pacing (1.8 ± 0.6 vs. 2.2 ± 0.7, p < 0.001). The cardiac synchrony evaluation showed less interventricular (p < 0.001) and intraventricular dyssynchrony with septal pacing (Septal to posterior delay: 33.1 ± 28.7 vs. 80.7 ± 46.2 ms, p < 0.001; Yu index: 33.4 ± 8.6 ms vs. 50.2 ± 14.0 ms, p < 0.001; Radial strain: 78.8 ± 57.1 ms vs. 137.2 ± 50.2 ms, p < 0.001). CONCLUSION: The intrapatient comparision showed that, compared to the apical conventional stimulation, the septal pacing was associated with lower cardiac dyssynchrony measured by echocardiography, which may be related to the better left ventricular systolic function and consequently better clinical results observed.

Obstructive sleep apnea (OSA) and asthma are potentially linked at several levels. The pathophysiology of these two conditions seems to overlap significantly, as airway obstruction, inflammation, obesity, and several other factors are implicated in the development of both diseases. Gastroesophageal reflux disease (GERD), cardiovascular complications, obesity itself, and the underlying inflammatory processes are all complex contributory factors that provide hypothetical links. Furthermore, a collateral rise in prevalence of both OSA and asthma has been noticed during the past few years, occurring in association with the emerging epidemic of obesity, a common risk factor for both conditions. OSA and asthma share many other risk factors as well. We propose a hypothetical OSA-asthma relationship that has implications on the diagnosis and management of patients presenting with either condition singly. Clinicians should be aware that OSA might complicate asthma management. Based on this hypothesis, we suggest that the treatment of the individual patient who experiences both asthma and OSA needs to be multidisciplinary and comprehensive. This hypothetical association of asthma and OSA, though described anecdotally, has not been systematically studied. In particular, the influence of continuous positive airway pressure therapy (for sleep apnea) on asthma outcomes (such as quality of life, steroid utilization, emergency room visits) and fatality needs to be studied further.

Patients with chronic kidney disease are at higher risk of developing cardiovascular disease. The complex, interaction between the kidney and the cardiovascular system is incompletely understood, particularly at the early stages of the cardiovascular continuum. The overall aim of this thesis was to clarify novel aspects of the interplay between the kidney and the cardiovascular system at different stages of the cardiovascular continuum; from risk factors such as insulin resistance, inflammation and oxidative stress, via sub-clinical cardiovascular damage such as endothelial dysfunction and left ventricular dysfunction, to overt cardiovascular death. This thesis is based on two community-based cohorts of elderly, Uppsala Longitudinal Study of Adult Men (ULSAM) and Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS). The first study, show that higher insulin sensitivity, measured with euglycemic-hyperinsulinemic clamp technique was associated to improve estimated glomerular filtration rate (eGFR) in participants with normal fasting plasma glucose, normal glucose tolerance and normal eGFR. In longitudinal analyses, higher insulin sensitivity at baseline was associated with lower risk of impaired renal function during follow-up. In the second study, eGFR was inversely associated with different inflammatory markers (C-reactive protein, interleukin-6, serum amyloid A) and positively associated with a marker of oxidative stress (urinary F2-isoprostanes). In line with this, the urinary albumin/creatinine ratio was positively associated with these inflammatory markers, and negatively associated with oxidative stress. In study three, higher eGFR was associated with better endothelial function as assessed by the invasive forearm model. Further, in study four, higher eGFR was significantly associated with higher left ventricular systolic function (ejection fraction). The 5th study of the thesis shows that higher urinary albumin excretion rate (UAER) and lower eGFR was independently associated with an increased risk for cardiovascular mortality. Analyses of global model fit, discrimination, calibration, and reclassification suggest that UAER and eGFR add relevant prognostic information beyond established cardiovascular risk factors in participants without prevalent cardiovascular disease. Conclusion: this thesis show that the interaction between the kidney and the cardiovascular system plays an important role in the development of cardiovascular disease and that this interplay begins at an early asymptomatic stage of the disease process.