Patients with chronic kidney disease are at higher risk of developing cardiovascular disease. The complex, interaction between the kidney and the cardiovascular system is incompletely understood, particularly at the early stages of the cardiovascular continuum. The overall aim of this thesis was to clarify novel aspects of the interplay between the kidney and the cardiovascular system at different stages of the cardiovascular continuum; from risk factors such as insulin resistance, inflammation and oxidative stress, via sub-clinical cardiovascular damage such as endothelial dysfunction and left ventricular dysfunction, to overt cardiovascular death. This thesis is based on two community-based cohorts of elderly, Uppsala Longitudinal Study of Adult Men (ULSAM) and Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS). The first study, show that higher insulin sensitivity, measured with euglycemic-hyperinsulinemic clamp technique was associated to improve estimated glomerular filtration rate (eGFR) in participants with normal fasting plasma glucose, normal glucose tolerance and normal eGFR. In longitudinal analyses, higher insulin sensitivity at baseline was associated with lower risk of impaired renal function during follow-up. In the second study, eGFR was inversely associated with different inflammatory markers (C-reactive protein, interleukin-6, serum amyloid A) and positively associated with a marker of oxidative stress (urinary F2-isoprostanes). In line with this, the urinary albumin/creatinine ratio was positively associated with these inflammatory markers, and negatively associated with oxidative stress. In study three, higher eGFR was associated with better endothelial function as assessed by the invasive forearm model. Further, in study four, higher eGFR was significantly associated with higher left ventricular systolic function (ejection fraction). The 5th study of the thesis shows that higher urinary albumin excretion rate (UAER) and lower eGFR was independently associated with an increased risk for cardiovascular mortality. Analyses of global model fit, discrimination, calibration, and reclassification suggest that UAER and eGFR add relevant prognostic information beyond established cardiovascular risk factors in participants without prevalent cardiovascular disease. Conclusion: this thesis show that the interaction between the kidney and the cardiovascular system plays an important role in the development of cardiovascular disease and that this interplay begins at an early asymptomatic stage of the disease process.

The scientific novelty of the study A large number of reports have demonstrated that depressed heart rate variability after myocardial infarction (MI), left ventricular dysfunction and arrhythmias are powerful predictors of mortality. Nevertheless there is a lack of detailed assessment of heart rate variability in the acute period of MI, especially during the first 24 hours, from long-term (24-h) recordings, and the value of different parameters of heart rate variability in predicting dangerous complications of MI was not fully evaluated. The indications of complex and constant monitoring of heart rate variability, left ventricular function, arrhythmias in acute MI are not based on scientific studies as well as their value in predicting the effect of different methods of management, course and outcomes of critical cardiac conditions. Thus, the current study differs from all the earlier studies in that we assessed heart rate variability in the very early period of myocardial infarction (the first and the third day) using long time recordings (24 h), both – time-domain and frequency-domain –methods, and evaluated its changes in relation to arrhythmias and left ventricular function, using not only conventional 2D-echocardiography but also left ventricular long axis function assessment by M-mode and tissue Doppler imaging. The aim of the study The aim of the study was to determine the association between heart rate variability, cardiac arrhythmias and left ventricular... [to full text]

Em pacientes portadores de insuficiência coronariana com prognóstico desfavorável pela presença de disfunção ventricular significativa, a pesquisa de viabilidade miocárdica traz contribuições ao predizer a possibilidade de recuperação contrátil após revascularização. Os segmentos miocárdicos com disfunção contrátil por hipoperfusão podem melhorar o desempenho contrátil restabelecido o aporte sanguíneo local, indicando que a revascularização miocárdica, quando bem indicada, é capaz de melhorar a sobrevida deste grupo de pacientes. Realizou-se pesquisa de tese de doutoramento do Departamento de Radiologia da Universidade de São Paulo na unidade de medicina nuclear da Nuclear Medcenter/Hospital SOCOR em Belo Horizonte, Minas Gerais. O objetivo do estudo foi verificar se a cintilografia de perfusão miocárdica com duplo-isótopo (99mTcsestamibi/ cloreto de tálio-201) como método radioisotópico para identificação do músculo viável, tem sua especificidade aumentada com a inclusão de informações sobre reserva contrátil miocárdica obtidas simultaneamente através do gatedSPECT (imagens tomográficas do coração sincronizadas ao eletrocardiograma) na vigência de baixas doses de dobutamina de forma semelhante ao ecocardiograma. Estudou-se 54 pacientes com infarto do miocárdio prévio, encaminhados ao serviço de medicina nuclear para realização de pesquisa de viabilidade miocárdica. Foram excluídos do estudo os pacientes que no seguimento não foram revascularizados ou que não realizaram controle cintilográfico pós-cirúrgico, uma vez que considerouse como critério de viabilidade a melhora da contratilidade miocárdica após a revascularização. Avaliou-se os parâmetros de viabilidade (integridade celular e reserva contrátil) e o desempenho contrátil pós-cirúrgico de 260 segmentos miocárdicos de treze pacientes revascularizados. Os pacientes estudados foram submetidos a cintilografia de perfusão miocárdica duoisotópica em protocolo de dois dias com imagens tomográficas do coração obtidas em gamma-camera de duas cabeças, modelo Varicam (Elscint) e processadas em estação de trabalho eNTEGRA(GE). As imagens de estresse foram adquiridas em sincronia com o ECG (gated SPECT) em condições basais e na vigência de baixa dose de dobutamina (10 a 15g/Kg/min) 45 minutos após a administração endovenosa do 99mTcsestamibi no pico do exercício isotônico (esforço) ou da ação de agentes farmacológicos (estresse farmacológico) e nas etapas de repouso e redistribuição do cloreto de tálio-201, 20 minutos e quatro a seis horas após a administração endovenosa do radioisótopo em condições basais. Os pacientes operados foram submetidos a um segundo estudo cintilográfico de perfusão miocárdica com gated SPECT, no período mínimo de três meses após o procedimento, para avaliação da performance contrátil pós-cirúrgica. Para análise dos achados cintilográficos, dividiu-se o coração em 20 segmentos que receberam diferentes escores, permitindo a quantificação da perfusão e função miocárdica pelo Cedars Sinai Quantitative Pefusion SPECT QPS/QGS(GE),. Analisou-se o padrão perfusional nas etapas de estresse, repouso e redistribuição e de função (análise do espessamento sistólico, motilidade parietal, valores de fração de ejeção e volumes cardíacos do ventrículo esquerdo) em condições basais e sob estímulo inotrópico. No tratamento estatístico a análise do espessamento sistólico foi o parâmetro considerado significativo para avaliação da reserva contrátil miocárdica pelo método. Houve incremento na especificidade da pesquisa de viabilidade miocárdica pelo método radioisotópico realizado, demonstrando valores de especificidade superiores aos encontrados na literatura. As contribuições do método se mostraram efetivas / In patients with coronariopathy in the setting of ventricular dysfunction having an unpromising prognostic, the myocardial viability must be assessed thus, bringing contribution as it can predict the myocardial dysfunction recovery after revascularization. The myocardial segments with contractile dysfunction as a consequence of hypoperfusion can improve wall motion after perfusion recovery, demonstrating that myocardial revascularization, whenever suggested, can improve survival to this group of patients. This research is a PHD thesis from Radiology Department of São Paulo University and was performed at a nuclear medicine unit - Nuclear Medcenter/SOCOR hospital - in Belo Horizonte, Minas Gerais. The aim of the study was to check if dual isotope perfusion myocardial gated SPECT (99mTc-sestamibi/thallium-201) as a nuclear medicine procedure to the identification of viable myocardium, can improve the method specificity with addition of contractile reserve information obtained simultaneously by gated SPECT with low dose of dobutamine, similar to the echocardiogram. 54 patients with myocardial stroke, referred to the nuclear medicine unit to seek myocardial viability have been studied. Patients that do not have been submitted to revascularization or that did not undergo the post surgery control were excluded, as the parameter considered for viability was the wall motion recovery after revascularization. 260 myocardial segments in 13 patients had their viability parameters (cellular integrity and contractile reserve) as the contractile performance after surgery evaluated. The images were acquired by a Varicam (Elscint) double head gamma camera and processed by eNTEGRA (GE) workstation. The gated SPECT stress images were performed in baseline conditions and with low-dose dobutamine (10 a 15g/Kg/min) 45 minutes after intravenous injection of 99mTc-sestamibi.on the peak of isotonic exercise or pharmacologic stress. The rest and redistribution images were acquired , 20 minutes and 4 or 6 hours after intravenous injection of thallium-201 at rest. The revascularizated patients were also submitted to a second gated SPECT study at least 3 months after surgery for evaluation of the contractile performance. In order to analyze the scintigraphic findings, the heart was divided into 20 segments that received different scores for quantification of myocardial perfusion and function by Cedars Sinai Quantitative Perfusion SPECT QPS/QGS(GE),. The perfusion pattern of stress, rest and redistribution and the parameters of function (wall thickening and motion, ejection fraction and cardiac volumes analysis) at baseline conditions and by inotropic effect. By the statistics analysis wall thickening was considered significant to evaluate the myocardial contractile reserve by this method. There was improvement in the specificity of the radioisotopic research showing specificity values larger than those found in literature. These method contributions were effective

Orientador: Meliza Goi Roscani / Resumo: Os efeitos favoráveis de um programa de exercício físico combinado (EFC) em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) e fração de ejeção ventricular esquerda reduzida (FEVER) são bem reconhecidos na literatura. Acredita-se que os efeitos benéficos do EF não se devam à melhora da FEVE. Por outro lado, alguns estudos apontaram para efeitos benéficos do EF na função diastólica do VE. Tendo em vista a importância da pressão de enchimento do VE na sintomatologia dos pacientes com IC, levantou-se a hipótese de que de que um programa de EFC e supervisionado é capaz de promover melhora na função diastólica em pacientes com IC com FEVE < 50%, e que esse efeito está associado à diminuição dos sintomas, refletindo em melhora da CF e da QV nesses pacientes. Objetivos: avaliar o efeito do EFC na função diastólica de pacientes com IC de FEVE reduzida e investigar se a melhora na função diastólica é fator associado à melhora dos sintomas, capacidade funcional e qualidade de vida desses pacientes. Metodologia: trata-se de um ensaio clínico prospectivo, randomizado e controlado, que incluiu pacientes com IC e FEVE <50%, acima de 18 anos. A amostra foi composta por 42 pacientes, distribuídos em 2 grupos pareados por idade e sexo: grupo controle (GC) n=20 - submetidos à prescrição já realizada nas consultas de rotina para prática de atividade física regular não supervisionada. Grupo intervenção (GI) n=22 - submetidos a um programa de exercício físico supervisionado composto por exercício aerób... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The favorable effects of a combined exercise program (CEP) in patients with heart failure (HF) and reduced left ventricular ejection fraction (RLVE) are well recognized in the literature. There is consensus that physical exercise (PE) improves quality of life (QOL) and functional capacity (FC) in patients with HF. It is believed that the beneficial effects of PE are not due to the improvement of LVEF. On the other hand, some studies indicated beneficial effects of PE on LV diastolic function. Given the importance of LV filling pressure in symptoms of HF patients, the hypothesis of this study was that an CEP supervised program should promote improvement in diastolic function in patients with HF with LVEF <50% and this effect may be associated with decreased symptoms, reflecting improvement in FC and QOL in these patients. Objective: evaluate the effect of ECF in diastolic function in patients with reduced LVEF IC and investigate whether the improvement in diastolic function is r associated with improvement in symptoms, functional capacity and quality of life of these patients. Methodology: Prospective clinical trial, randomized and controlled, which included patients with HF and LVEF <50%, above 18 years. The sample consisted of 42 patients, divided into two groups matched for age and sex: the control group (CG) n = 20 - submitted to prescription in clinical practice of regular physical activity, not supervised. Intervention group (IG) n = 22 - underwent a physical exercise pr... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Na hipertensão, a hipertrofia ventricular esquerda desenvolve-se como um mecanismo de adaptação ao aumento da pós-carga para manter o estresse da parede e preservar a função sistólica do ventrículo esquerdo. Paradoxalmente, estudos epidemiológicos identificaram a hipertrofia como um fator de risco de maior mortalidade cardiovascular. É possível que mudanças estruturais associadas, tais como a diminuição da reserva coronariana, possam comprometer esta adaptação e, assim, produzir hipertrofia patológica. O resultado esperado é a diminuição da sobrevida. Pacientes com miocardiopatia dilatada hipertensiva têm sobrevida menor quando comparados a pacientes com função sistólica preservada. É possível que na miocardiopatia a sobrevida seja pior quando a diminuição da reserva resultar em maior prejuízo da função ventricular. O objetivo deste trabalho foi investigar o papel da reserva coronariana na fisiopatologia da hipertrofia cardíaca por meio do estudo prospectivo da função ventricular esquerda e da sobrevida de pacientes com miocardiopatia dilatada hipertensiva. De 1996 a 2000, 45 pacientes com hipertensão arterial, 30 homens, com idade média de 52±11 anos e fração de encurtamento do ventrículo esquerdo <30% foram incluídos e acompanhados até 2006. O Doppler transesofágico da artéria coronária descendente anterior foi utilizado para a medida da reserva da velocidade do fluxo coronariano. O seguimento clínico foi de 6,9±1,9 anos (mediana=6,9; mínimo=1,8; máximo=10,3 anos). Dezesseis pacientes apresentaram aumento Z10% da fração de encurtamento do ventrículo esquerdo após 17±6 meses. A reserva da velocidade do fluxo coronariano foi a única variável relacionada de modo direto e independente com a melhora da função sistólica. Quatorze pacientes faleceram após 5,2±2,0 anos (1,8 a 8,0 anos). A sobrevida em 10 anos foi 62%. A análise univariada identificou associações significativas e positivas da mortalidade com o gênero masculino, a idade e o índice de massa do ventrículo esquerdo; e associações significativas e negativas da mortalidade com a reserva da velocidade do fluxo coronariano, a pressão arterial e a fração de encurtamento do ventrículo esquerdo. O modelo de riscos proporcionais de Cox identificou a reserva da velocidade do fluxo coronariano (razão de chance=0,814, IC95%=0,719-0,923, P=0,001), o índice de massa do ventrículo esquerdo (razão de chance=1,121, IC95%=1,024-1,228, P=0,014), a pressão arterial diastólica (razão de chance=0,940, IC95%=0,890-0,992, P=0,025) e o gênero masculino como fatores de risco independentes para a mortalidade. Estes resultados sugerem que a diminuição da reserva coronariana afeta negativamente o prognóstico tardio da miocardiopatia dilatada hipertensiva, possivelmente por impedir a melhora da disfunção ventricular esquerda / In hypertension, left ventricular hypertrophy develops as an adaptive mechanism to compensate for increased afterload in order to maintain wall stress and thereby preserve systolic function. Paradoxically, epidemiological studies identified hypertrophy as an independent risk factor for cardiovascular mortality. Associated structural changes such as coronary reserve impairment may potentially interfere with this adaptive mechanism and produce pathologic hypertrophy. A poorer outcome is likely to result. Survival is expectedly shorter in patients with hypertensive dilated cardiomyopathy as compared to patients with preserved systolic function is expected. We speculate that survival would be further impaired as long as left ventricular function is put in jeopardy by inappropriate coronary reserve. The aim of this study was to evaluate the role of coronary reserve in the progress of left ventricular hypertrophy by prospectively investigating systolic function and survival in patients with hypertensive dilated cardiomyopathy. From 1996 to 2000, 45 hypertensive patients, 30 men, aged 52±11 years, with left ventricular fractional shortening <30% were enrolled and followed up until 2006. Coronary flow velocity reserve was assessed by means of transesophageal Doppler of the left anterior descendent coronary artery. The duration of follow-up was 6.9±1.9 years (1.8 to 10.3 years). Sixteen patients showed a Z10% improvement in left ventricular fractional shortening after 17±6 months of follow-up. Coronary flow velocity reserve was the only variable independently and positively related to the improvement in systolic function. Fourteen patients died after 5.2±2.0 years (1.8 to 8.0 years). The 10-year survival rate was 62%. Univariate analysis identified significant and positive associations of mortality with male gender, age, creatinine, and left ventricular mass index. Negative associations were found for coronary flow velocity reserve, blood pressure and left ventricular fractional shortening. The Cox proportional hazards model identified coronary flow velocity reserve (hazard ratio=0.814, 95%CI=0.719-0.923, P=0.001), left ventricular mass index (hazard ratio=1.121, 95%CI=1.024-1.228, P=0.014), diastolic blood pressure (hazard ratio=0.940, 95%CI=0.890-0.992, P=0.025), and male gender as independent predictors of mortality. The present findings suggest that coronary reserve impairment affects negatively the long term outcome of hypertensive dilated cardiomyopathy possibly by impeding the improvement of left ventricular systolic dysfunction

Orientador: Kleber Gomes Franchini / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-06T17:54:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lopes_MauricioMarson_D.pdf: 2463239 bytes, checksum: 06bb8a40d038270d697d2a632626c188 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: A insuficiência cardíaca é um dos maiores problemas de saúde pública da atualidade. Esforços têm sido feitos para a obtenção do entendimento dos mecanismos que resultam no comprometimento funcional e estrutural do miocárdio, responsáveis, em última instância, pela síndrome clínica. Doenças das válvulas constituem importante contingente dentre as causas de disfunção miocárdica que resulta insuficiência cardíaca. Tipicamente, as doenças das válvulas resultam em sobrecargas mecânicas das câmaras ventriculares que têm papel central no estabelecimento e evolução das alterações estruturais que acompanham a deterioração funcional do miocárdio e, por conseguinte, a da função global das câmaras cardíacas. É fato bem estabelecido na prática clínica a estreita relação entre a presença e a intensidade de comprometimento da função das câmaras ventriculares e o prognóstico clínico ou cirúrgico dos pacientes. Portanto, o esclarecimento dos mecanismos moleculares e celulares que resultam em alterações estruturais irreversíveis, bem como o estabelecimento de indicadores clínico-laboratoriais de alterações precoces é área de grande interesse prático. No presente estudo foram avaliados pacientes portadores de insuficiência mitral com indicação clínica de tratamento cirúrgico, com o objetivo de avaliar alterações estruturais do miocárdio e sua relação com a função ventricular e a expressão e atividade da quinase de adesão focal, uma tirosino-quinase envolvida em mecanismos de sinalização de estímulos mecânicos. Pacientes com insuficiência mitral (21) foram avaliados clinica e ecocardiograficamente no período pré-operatório e em seguimento de um ano após a cirurgia. Foram realizadas biópsias intra-operatórias do ventrículo esquerdo para análise histo-morfométrica e bioquímica da expressão e atividade da quinase de adesão focal e quantificação da área ocupada pelo interstício miocárdico. A maioria dos pacientes apresentava sintomas importantes de insuficiência cardíaca (classe funcional III-IV) no pré-operatório de cirurgia para correção da insuficiência mitral. A média da fração de ejeção e a do diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo encontravam-se dentro da faixa de normalidade. Havia sinais de remodelamento excêntrico do ventrículo esquerdo e aumento dos níveis médios de pressão sistólica da artéria pulmonar. Esses pacientes foram acompanhados por 12 meses após a cirurgia valvar mitral, com avaliações clínicas e ecocardiográficas a cada três meses. Foram verificadas reduções significativas no número e intensidade dos sintomas no período de seguimento pós-operatório. Houve também alteração das características ecocardiográficas indicativas de redução da intensidade do remodelamento no período de seguimento pós-operatório. Foi detectada correlação negativa entre a pressão da artéria pulmonar e o diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo no período pré-operatório. Constatou-se redução significativa da pressão da artéria pulmonar no seguimento pós-operatório. A análise histo-morfométrica das amostras de biópsias subendocárdicas dos pacientes com insuficiência mitral revelou intensa degeneração do miocárdio, com sinais de degeneração e fibrose intersticial. Houve correlação negativa entre a intensidade da fibrose e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo no pré-operatório. Detectou-se aumento na expressão da quinase de adesão focal (FAK) em amostras de biópsias de ventrículo esquerdo de pacientes com insuficiência mitral, em comparação com a expressão no miocárdio de pacientes com estenose mitral (grupo de seis pacientes submetidos a biópsia intra-operatória). Além de aumento na expressão, também verificamos aumento na fosforilação em tirosina da FAK com anticorpo fosfo-específico para a tirosina 397, indicativo de aumento da atividade da enzima. Na análise quantitativa de amostras preparadas através de imuno-histoquímica com os anticorpos anti-FAK e anti-vimentina (marcador de fibroblasto) verificamos aumento da marcação com anticorpo anti-FAK nas células intersticiais e também nos cardiomiócitos de amostras de pacientes com insuficiência mitral. Os novos achados do presente estudo são: 1) correlação negativa entre o nível da pressão da artéria pulmonar e do diâmetro do ventrículo esquerdo; 2) correlação entre a intensidade da fibrose e a disfunção ventricular esquerda e 3) aumento da atividade da quinase de adesão focal, correlacionado à intensidade da fibrose intersticial em pacientes com insuficiência mitral com indicação cirúrgica. Estes achados permitem-nos concluir que a elevação precoce da pressão na artéria pulmonar pode constituir-se em marcador clínico de valor para indicação precoce de cirurgia em portadores de insuficiência mitral na ausência de intenso remodelamento excêntrico do ventrículo esquerdo. Por outro lado, a correlação estreita entre a área do interstício subendocárdico e a disfunção ventricular sugere que a avaliação da intensidade da fibrose no ato operatório pode ser um bom marcador de prognóstico. Finalmente, o aumento da atividade da FAK, principalmente no interstício, sugere que esta enzima e suas vias de sinalização intracelular podem contribuir para a gênese da fibrose intersticial. Este resultado aponta para a possibilidade de que modalidades terapêuticas específicas para FAK possam ter papel no tratamento pós-operatório de pacientes com insuficiência mitral e cardíaca / Abstract: Heart failure is one of the biggest problems faced by public health. Efforts have been made in order to achieve full understanding of the mechanisms that result in the myocardium structural and functional deterioration, which is responsible for advanced symptoms. Valvular diseases are important causes of myocardium dysfunction, which result in heart failure. Typically, valvular diseases result in mechanic overload of the ventricular chambers, which play a central role in the setting up and evolution of the structural alterations that follow myocardium functional deterioration and, consequently, the global dysfunction of the cardiac chambers. The close relation between the ventricular dysfunction and the clinical or surgical prognosis of the patient is well documented in clinical practice. Therefore, the understanding of the cellular and molecular mechanisms that result in the irreversible structural alterations, as well as the setting up of clinical-laboratorial indicators of early alterations is an area of great practical interest. In the present study patients presenting mitral valve disease with clinic indication for surgical treatment, aiming at evaluating structural alterations of the myocardium and their relations to the ventricular function, and the expression and activity of focal adhesion kinase, a tyrosine-kinase involved in mechanisms of mechanic stimulus signalization. Patients suffering from mitral regurgitation (21) were evaluated by clinical exams and echocardiography in the pre-operative period and underwent clinical and echocardiograph exams for a period of one year after surgery. Intra-operative biopsies of the left ventricle were performed in order to carry out histomorphometric and biochemical analyses of the expression and activity of focal adhesion kinase and quantification of the area occupied by the myocardium interstice. The majority of the patients presented advanced symptoms of heart failure (CF III-IV) in the pre-operative for the for mitral failure correction. The average ejection fraction and the left ventricle end systolic volume were found within normality range. There were signs of eccentric remodeling of the left ventricle and increase in the mean levels of systolic pressure of the pulmonary artery. There was a follow up of these patients during three months after mitral valve surgery with clinical and echocardiograph assessments every three months. Significant reductions of symptoms in number and intensity in the post-operative outcome were verified. There was negative correlation between the pressure of the pulmonary artery and the left ventricle final diastolic diameter the pre-operative period. There was significant decrease in the pressure of the pulmonary artery in the post-operative period. The histomorphometric analysis of subendocardial biopsy samples originated from patients with mitral disease showed intense myocardium degeneration, with signs of degeneration and interstitial scar tissue. There was negative correlation between the intensity of the scar tissue and the ejection fraction of the left ventricle in pre-operative. There was increase in the expression of focal adhesion kinase (FAK) in samples of left ventricle biopsies coming from patients with mitral regurgitation in comparison to myocardium expression of patients presenting mitral stenosis (group of six patients submitted to intra-operative biopsy). Besides the increase in expression, there was also increase in tyrosine phosphorylation from FAK with phosphor-specific antibody for tyrosine 397, which indicates increase in the enzymatic activity. The quantitative analysis of samples through imunohistochemistry with anti-FAK antibodies and anti-vimentine (fibroblast marker) showed increase in the marking of interstitial cells with anti-FAK antibody and also in the samples of cardiomyocytes from patients with mitral regurgitation. The new findings of this study are: 1) negative correlation between the level of the pulmonary artery and the left ventricle diameter; 2) correlation between the scar tissue intensity and the left ventricle dysfunction and 3) increase of the focal adhesion kinase (FAK) activity correlated to the interstitial scar tissue intensity in patients with mitral regurgitation having surgical indication. These findings lead to the conclusion that the early increase of pressure in the pulmonary artery may be a valuable clinical marker to indicate precocious surgery in carriers of mitral disease when there is lack of intense eccentric remodeling of the left ventricle. On the other hand, the close correlation between the subendocardial interstitial area and the ventricular dysfunction suggest that the assessment of the scar tissue intensity during the open heart surgery act may be a good prognostic marker. Finally, the increase in the FAK activity, mainly interstitial, suggests that this enzyme and its intracellular signalizing pathway may contribute to interstitial scar tissue genesis. This result points at the possibility that specific therapeutics conditions for FAK can play a role in the post-operative treatment of patients presenting mitral disease and heart failure / Doutorado / Medicina Experimental / Doutor em Fisiopatologia Medica

FUNDAMENTO: A modulação adicional do sistema nervoso simpático em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica (ICS) sob tratamento clínico otimizado pode ser benéfica. Objetivo: Avaliar a exequibilidade e segurança do BSCTE em pacientes com ICS sintomática, refratária ao tratamento farmacológico incluindo beta-bloqueadores (BB). Secundariamente, avaliamos os seus efeitos no sistema cardiovascular tanto no perioperatório quanto após seis meses de seguimento. MÉTODOS: Ensaio clínico com duplo sorteio com \"concealed allocation\". Pacientes com ICS e Fração de ejeção do VE (FEVE) = 40%, CF da NYHA II ou III, ritmo sinusal e FC > 65 bpm a despeito do uso adequado de BB foram incluídos. Pacientes com cardiomiopatia chagásica, congênita, valvar e com marcapasso ou comorbidades graves foram excluídos. A cada três pacientes incluídos, era realizado um duplo sorteio com um paciente alocado no grupo controle (G1) e dois pacientes no grupo tratamento (G2). O procedimento consistia em videotoracoscopia esquerda, em posição semi-sentada, com intubação seletiva e sob anestesia geral, com controle de parâmetros hemodinâmicos invasivos nas 24h em UTI. Feita clipagem do 1/3 inferior do gânglio estrelado e do espaço inter-espinhal entre T3 e T4 esquerdos. Critérios previamente estabelecidos de interrupção do estudo e remoção dos clips por via toracoscópica eram morte ou piora grave dos sintomas de IC atribuíveis ao procedimento. Em todos os pacientes, era realizada avaliação clínica, Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ), ecocardiográfica, com Holter de 24h, teste ergoespirométrico, teste de caminhada de 6 minutos, teste de barorreflexo, microneurografia, cintilografia com 123I-metaiodobenzilganidina(MIBG) e ventriculografia radioisotópica(Gated) antes e seis meses após o sorteio. Análise estatística: teste exato de Fischer para proporções; teste t de student não-pareado para variáveis contínuas normais; ANOVA duplo fator quando aplicável. p significativo se < 0,05. RESULTADOS: Entre dezembro 2006 e junho de 2010, 15 pacientes foram consecutivamente selecionados (G1=5 e G2=10). Características de base semelhantes. Não houve eventos adversos no perioperatório. Dois pacientes no G1 foram a óbito e outro paciente evoluiu em choque cardiogênico ao longo do seguimento. No G2, 2 pacientes evoluíram para óbito não atribuível ao procedimento. Houve melhora, no G2, nos seguintes parâmetros: FEVE (25±6.6 vs 33±5.2, p=0.03); teste de caminhada de 6 min (167±35 vs 198±47), p=0.02); Holter 24h- FC média (77±5 vs 72±4, p=0.0003; escore do MLHFQ (48±10 vs 40±14, p=0.01. Não houve mudança nos seguintes parâmetros: relação coração/mediastino tardia pelo MIBG, diâmetro diastólico final do VE, FEVE pelo Gated, atividade simpática periférica, parâmetros do barorreflexo, pico de consumo de oxigênio (VO2), níveis de BNP e SDNN no Holter. CONCLUSÕES: O BSCTE é factível e parece ser seguro em pacientes com ICS sintomáticos em tratamento clínico otimizado. Os seus efeitos benéficos explorados neste estudo necessitam de um ensaio clínico randomizado de maior porte para sua confirmação / BACKGROUND: Sympathetic nervous system modulation is the cornerstone treatment for systolic heart failure (SHF). We sought to evaluate the feasibility, safety and potential beneficial effects of additional surgical sympathetic blockade in SHF patients. METHODS: In this prospective randomised controlled trial, inclusion criteria were: NYHA functional class II or III, left ventricular ejection fraction (LVEF) = 40%, sinus rhythm and resting heart rate >65 bpm, despite optimal medical therapy (MT). Fifteen patients were randomly assigned in a 1:2 basis either to MT alone or MT plus surgical treatment (ST). ST consisted of left lower 1/3 stellar ganglion and T3-T4 thoracic interspinal space videothoracoscopic clipping. Primary endpoints were feasibility and safety. Secondary endpoints were changes in clinical status, exercise capacity, quality of life, LVEF and remodeling by echocardiography and heart rate before and after 6 months of randomisation. RESULTS: 10 patients underwent ST and there were no adverse events attributable to surgery. ST improved: LVEF (25±6.6 vs 33±5.2, p=0.03); 6 -min walking distance in meters (167±35 vs 198±47), p=0.02); 24h-Holter mean HR (77±5 vs 72±4, p=0.0003; MLHFQ score (48±10 vs 40±14, p=0.01. 123IMIBG radionuclide scan heart/mediastinum ratio, LV end diastolic diameter, sympathetic peripheral nerve activity, peak VO2, LVEF by Gated, serum BNP levels and 24h Holter NN standard deviation were unchanged. Two patients died at each group. Clinical status improvement was only observed at ST. CONCLUSIONS: ST was feasible and safe in SHF patients. Its beneficial effects warrant the development of a larger randomized trial

Estimativas nacionais e internacionais indicam que a síndrome coronariana aguda é uma das principais causas de internação hospitalar e óbito. A maioria desses pacientes tem diagnóstico de síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST (SCASSSST) e possui amplo espectro de gravidade, que varia de acordo com características clínicas e laboratoriais. A estratificação de risco é essencial para auxiliar na decisão clínica, discriminando quais pacientes se beneficiam de estratégias mais agressivas. Os escores TIMI e GRACE são os mais utilizados e com valor prognóstico estabelecido por estudos de coorte prospectiva. O strain longitudinal bidimensional (S2DL) permite a quantificação da deformidade miocárdica por meio do rastreamento de \"marcas acústicas\" naturais do músculo cardíaco pelo ultrassom, apresentando valores reduzidos na presença de isquemia miocárdica. O objetivo principal desse trabalho foi identificar, por meio do S2DL do ventrículo esquerdo, quais pacientes com SCASSSST apresentam estenose coronariana maior ou igual a 70%. Os objetivos secundários foram: 1) Identificar a porcentagem de pacientes categorizados como de baixo risco e moderado risco, segundo os escores TIMI e GRACE, que apresentaram estenose coronária maior ou igual a 70%; 2) Determinar um valor de corte do S2DL e número mínimo de segmentos adjacentes acometidos que se correlacionem com o território irrigado pela coronária comprometida (com estenose maior ou igual a 70%) nos pacientes portadores de SCASSSST. Total de 100 pacientes com Idade de 60±11,4, 62% do sexo masculino e predomínio de pacientes (p) de baixo e moderado risco cardiovascular (80% pelo escore TIMI e 99% pelo escore GRACE). Divididos em grupo A (34p) com estenose coronária < 70% e grupo B (66p) com estenose coronária >=70%. Os escores clínicos foram maiores no grupo B (TIMI 3,59±1,4; p=0,008 e GRACE 88,7±24,18; p=0,040). O strain longitudinal global (SLG) permitiu identificar os pacientes com estenose coronária >=70% (AUC=0,72, sensibilidade=50%, especificidade=90%, valor preditivo positivo= 75,1% e valor preditivo negativo=74,9%). No grupo B, 72,8% e 98,5% foram categorizados como de baixo e moderado risco pelos escores TIMI e GRACE, respectivamente. O strain longitudinal segmentar (SLS) permitiu identificar a coronária culpada pelo evento isquêmico, com valor de cut-off e número mínimo de segmentos estimados em: -14 e 4 segmentos para coronária descendente anterior, -16 e 3 segmentos para a coronária circunflexa e coronária direita. Concluímos que o SLG mostrou ser acurado em discriminar pacientes com estenose coronária grave, mesmo naqueles com escore de risco baixo e moderado pelos escores TIMI e GRACE. O SLS permite estimar a área de miocárdio isquêmico por meio do número de segmentos com deformidade alterada, e conhecer a coronária culpada mais provável. / National and international estimates indicate that acute coronary syndrome is one of the major causes of hospitalization and death. Most of these patients have a diagnosis of non-ST-elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS) and have wide spectrum of severity. Risk stratification is essential to assist in clinical decision. The TIMI and GRACE risk scores are the most used and the prognostic values were established by prospective cohort study. Myocardial strain by speckle tracking is a technique based on widely available two-dimensional grayscale echocardiography, enabling the accurate evaluation of global and regional myocardial function, and it is has been shown to be sensitive to abnormalities caused by ischemia. The main objective of this study was to identify, through global longitudinal strain, whose patients (p) with NSTE-ACS had >= 70 % coronary stenosis. The secondary objectives were: 1) Identify the percentage of p categorized as low or moderate risk according to the TIMI and GRACE risk scores , who showed coronary stenosis >= 70 % ; 2) Determine a cutoff value of regional strain and the minimum number of segments allowing the identification of the culprit coronary artery in p with NSTE-ACS. Hundred (p) with diagnosis NSTE-ACS were stratified according to TIMI and GRACE risk scores, and all p underwent coronary angiography. Global longitudinal strain (GLS) and territorial strain (TS) were calculated. Age 60 ± 11.4, 62% male. Majority were low and moderate cardiovascular risk (TIMI score by 80 % and 99 % by the GRACE score). They were divided into group A (34p) with coronary stenosis < 70 % and group B (66p) with coronary stenosis >= 70 %. Clinical scores were higher in group B (TIMI 3.59 ± 1.4, p = 0.008 and 88.7 ± GRACE 24.18, p = 0.040). SLG was accurate identifying p with coronary stenosis >= 70 % (AUC = 0.72, p=0.001, sensitivity = 50 %, specificity = 90 %, positive predictive value = 75.1 % and negative predictive value = 74.9 %). Group B were low and moderate cardiovascular risk 72.8 % by TIMI risk score and 98.5 % by GRACE risk scores. TS was able to identify the culprit coronary in an ischemic event with cutoff values and minimum number of damaged segments as follow: -14 and 4 segments for anterior descending coronary, -16 and 3 segments to the circumflex coronary and right coronary. SLG has proved accurate in discriminating patients with severe coronary stenosis, even in those with low and moderate risk by TIMI and GRACE risk scores. TS estimates the area of ischemic myocardium by the number of segments with abnormal deformity, and suggests the most likely culprit coronary.

Os modelos experimentais de falência do ventrículo direito (VD) descritos são de difícil execução, por envolverem procedimentos cirúrgicos complexos e dispendiosos, com alta mortalidade e baixa reprodutividade. Também são raros aqueles que promovem falência ventricular exclusiva do ventrículo direito. Com o objetivo de simular a situação clínica de falência ventricular exclusiva do VD, desenvolvemos um modelo experimental de falência crônica isolada do VD, feito através da injeção de etanol intramiocárdico. A disfunção do VD foi induzida em treze cães adultos, através de múltiplas injeções de etanol a 96% (dose total 1ml/kg), na via de entrada e na porção trabecular do VD. Foram analisados parâmetros hemodinâmicos, metabólicos e ecocardiográficos, em condições basais e após indução da falência. Os animais foram mantidos vivos por um período de 14 dias, após o qual foram reoperados e mortos para análise morfológica dos corações. As pressões foram aferidas na artéria femoral, átrio esquerdo (AE), átrio direito (AD), tronco pulmonar (TP) e VD. O fluxo sanguíneo foi medido na aorta e no tronco pulmonar. Na primeira operação, os dados hemodinâmicos foram registrados antes e imediatamente após a indução da falência do VD. Estes parâmetros também foram coletados na reoperação (14 dias pós-indução da falência). Amostras de sangue arterial e venoso foram colhidas simultaneamente ao registro dos parâmetros hemodinâmicos para avaliação dos gases sanguíneos e dosagem de lactato. Foram feitas avaliações ecocardiográficas no pré-operatório, no sexto e no 130 dia pós-operatório (PO). Houve uma mortalidade de 15,4% (2/13). Observou-se uma queda significativa no débito cardíaco pulmonar após a indução da falência e na reoperação (14º PO), quando comparado aos valores medidos no momento basal (p=0,002). Esta queda do desempenho ventricular direito ocasionou um aumento nos valores do lactato venoso, quando comparados os valores basais contra aqueles do pós infusão de etanol (p=0,0001) e com os da reoperação (p=0,0003). Os dados ecocardiográficos revelaram um aumento no volume diastólico do VD, quando comparados os dados basais com aqueles da primeira semana de seguimento (p=0,0001) e com aqueles medidos duas semanas após a indução da falência (p=0,0084). Houve uma queda significativa da fração de ejeção do VD na primeira e segunda semanas em comparação aos valores basais (p=0,0001). A avaliação microscópica feita a partir de amostras retiradas do VD revelou infartos transmurais, com características histológicas compatíveis com infarto de duas semanas de evolução. A injeção de etanol intramiocárdio permitiu a criação de um modelo simples, econômico e reprodutível de falência crônica isolada do VD. A avaliação dos dados hemodinâmicos, ecocardiográficos e bioquímicos medidos nos diferentes momentos do experimento é compatível com a indução de falência grave do VD. Este modelo pode ser útil no estudo da fisiopatologia da falência isolada do VD, bem como na avaliação de assistência ventricular. / Isolated chronic right ventricle (RV) dysfunction is difficult to achieve in experimental models, and sometimes very expensive. Some models require complex surgical procedures, with a high mortality rate and low reproducibility. In order to simulate the clinical status of RV failure, we have developed an experimental model of chronic RV failure by injecting local intramyocardial ethanol 96%. A severe RV dysfunction was induced in 13 mongrel dogs by means of multiple intramyocardial injections of ethanol 96% (total dose of 1ml/kg), in the inlet and trabecular portions of the RV. The hemodynamics, metabolic and ecocardiografic parameters were evaluated at baseline condition and after RV failure. The animals were followed for a 14-day period. After that, they were reoperated for pressure measurements, taken from femoral artery, left atrium (LA), right atrium (RA), RV and main pulmonary artery (PA). Blood flow was measured in the aorta (AO) and PA. Metabolic parameters were assessed simultaneously to pressure measurements, with arterial and venous blood samples withdrawn for gas and lactate analysis, and then, they were killed for morphological evaluation of the heart. All the animals were submitted to echocardiographic evaluation before the first operation, on sixth and on de 13th postoperative day. The mortality rate was 15,4% (2/13). There was a significant decrease in the pulmonary blood flow after RV failure induction (p=0,0018), as well as in the reoperation (p=0,002), as compared to baseline. This decrease in RV performance caused an increase in the venous lactate level, when baseline values are compared with pos infarction values (p=0,001) and reoperation (p=0003). The echocardiografic findings revealed an increased RV diastolic volume on the 6th (p=0,0001) and 13th postoperative day (p=0,0084), as compared to baseline values. Conversely, there was a significant decrease in the RV ejection fraction on the 6th and 13th postoperative day, when compared with baseline values (p=0,0001). Microscopic evaluation of RV samples showed transmural infarctions with histological characteristics aged of two weeks. Intra myocardial ethanol injection has allowed the creation of a simple, inexpensive and reproducible model of chronic RV failure. The hemodynamic, metabolic and echocardiographic parameters assessed in different moments of the protocol are compatible with severe RV failure. It may be useful for RV physiology studies of isolated right sided heart failure, as well as in the assessment of ventricular assist devices.

Farah MCK. Disfunção ventricular no pós-operatório da intervenção cirúrgica para correção dos defeitos congênitos da Tetralogia de Fallot. Estudo de correlação clínica e anatomopatológica [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2008. 136p. O estudo investigou de modo prospectivo o remodelamento ventricular histopatológico em crianças submetidas à correção cirúrgica de Tetralogia de Fallot (TF) com o objetivo de detectar possíveis fatores associados aos indicadores ecocardiográficos de disfunção ventricular sistólica e diastólica no período pós-operatório. Pacientes e métodos: foram incluídos 23 pacientes consecutivos portadores de TF (14 masculinos), com idade entre 12 e 186 meses (média=39,6 meses, mediana = 23 meses). A análise do Doppler Tecidual (índice de aceleração isovolumétrica - AVI, velocidade miocárdica sistólica - S\', velocidade miocárdica diastólica precoce - E\') foi realizada em três momentos: antes da cirurgia, nos primeiros três dias de PO e entre 30 a 90 dias após a cirurgia. Durante a cirurgia, além das bandas musculares infundibulares, foram obtidas biópsias subendocárdicas na via de entrada do VD e do VE. Foram avaliados quanto ao grau de hipertrofia miocárdica, colágeno intersticial (picorsirius) e capilaridade (imunohistoquímica-fator VIII). Níveis séricos de troponina T foram mensurados antes e após a cirurgia. Eletrocardiogramas realizados antes e após a cirurgia, características clínicas e uso prévio de propranolol foram avaliados. Este estudo foi aprovado pela comissão de ética da CPPESQUSP. Resultados: Os cardiomiócitos do VD mostraram acentuada hipertrofia. O colágeno intersticial esteve aumentado em ambos os ventrículos. A área ocupada por capilares não diferiu entre as diversas regiões estudadas. Houve diminuição significativa do AVI do VD no terceiro ecocardiograma (p=0,006) o que se correlacionou de modo negativo e significativo com o diâmetro dos cardiomiócitos da via de entrada do VD (r=-0,59; p=0,006). As velocidades de E\' do VD, diminuíram significativamente nos dois períodos pós-operatórios (p<0,001) e tiveram correlação negativa significativa com a porcentagem de colágeno intersticial (r= -0,525; p=0,004). Os níveis séricos de Troponina T aumentaram significativamente em todos os pacientes no período pós-operatório- 27,7 ±18,6 ng/ml e 15,9+11,3 ng/ml respectivamente no segundo e terceiro PO e se correlacionaram de modo positivo e significativo com o tempo de circulação extra corpórea e com o tempo de anoxia (p=0,019 e 0,018, respectivamente) e maior tempo de uso de droga vasoativa no pós-operatório (r=0,552, p=0,006). A duração do QRS aumentou significativamente no PO. Os pacientes que apresentaram aumento do QRS maior que 40ms, também apresentaram maior porcentagem de colágeno intersticial na via de entrada do VD. Conclusão: o remodelamento miocárdico presente no período pré-operatório, a julgar pela avaliação histopatológica morfométrica da hipertrofia celular e colágeno intersticial, influenciou respectivamente a função sistólica e diastólica do ventrículo direito no período pós-operatório da correção cirurgia da Tetralogia de Fallot. / It was investigate prospectively the histopathological myocardial remodeling in children submitted to surgical repair of Fallot\'s tetralogy, in order to detect possible factors associated to postoperative (PO) echocardiographic findings of systolic or diastolic ventricular dysfunction. Patients and Methods: 23 consecutive Fallot patients (14 males), aged 12 to 186 months (mean=39.6, median=23 months) were enrolled in the study. Tissue Doppler echocardiographic analysis (isovolumic acceleration-IVA, systolic myocardial velocity-S\' and early diastolic myocardial velocity-E\') was performed in three moments for both ventricles: before surgery, within the first three postoperative days and later, between the 30th and 90th PO days. During surgery, besides the anomalous infundibular bands resected, subendocardial biopsy samples from the right ventricular (RV) inflow tract and of the left ventricle (LV), through the ventricular septal defect, were obtained for histopathological morphometric evaluation: degree of cell hypertrophy, interstitial collagen (Sirius-red) and capillarity (immunohistochemistry against Factor-VIII). Troponin-T levels were measured before and after surgery. The electrocardiogram performed before and after surgery, some clinical features and previous use propranolol were considered. This study was approved by the Ethical Committee of our Institution. Results: the right ventricular cardyomyocytes showed a significant hypertrophy. The interstitial collagen was increase in both right and left ventricle. The capillary area fraction did not differ among the biopsy samples analyzed. IVA of the RV decreased significantly at the third echocardiographic evaluation (p=0.006) and correlated negatively with the diameter of the RV cardyomyocytes (r= -0.59; p=0.006). E\' measured at the RV decreased significantly in both PO periods (p<0.001) and showed a significant negative correlation with the percentage of interstitial myocardial collagen (r=-0.525; p=0,044). Troponin-T levels increased postoperatively in all patients (27.7 ±18,6ng/ml and 15.9+11.3ng/ml - second and third PO days) and correlated positively with the cardiopulmonary bypass and cross clamping times (p=0.019 and 0.018 respectively). The QRS interval increased significantly in the PO period. The patients in whom the PO electrocardiogram showed an increase of the QRS greater than 40ms, showed a greater interstitial collagen area fraction in the right ventricle inflow tract. Conclusions: Myocardial remodeling present preoperatively, as judged by the morphometric histopathological evaluation of cell hypertrophy and interstitial collagen, influenced respectively the medium term PO systolic and diastolic right ventricular function of repaired Fallot patients.