Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

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L’insuffisance cardiaque droite est la première cause de mortalité des patients atteints d’hypertension pulmonaire (HP). Au début de la maladie, le ventricule droit (VD) opère un remodelage permettant une adaptation à l’augmentation des résistances vasculaires pulmonaires. Au cours de cette adaptation, les caractéristiques morphologiques, fonctionnelles et myocardiques se modifient. L’analyse de ces modifications peut s’appliquer en clinique au niveau du dépistage, de l’évaluation pronostique et du suivi des patients atteints d’HP. Néanmoins, la physiopathologie du passage d’un état compensé à un état décompensé reste à élucider de même que l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques ou l’élaboration de méthodes non-invasives d’évaluation du VD restent à développer. L’objectif de cette thèse était d’évaluer un moyen de dépistage de l’HP en échographie cardiaque et d’étudier la physiopathologie de la défaillance ventriculaire droite sur un cœur droit remodelé. Un large rappel des notions d’anatomie, d’embryologie et de physiologie nécessaires à la compréhension des paramètres d’évaluation du VD a été réalisé, puis des études originales publiées et en cours ont été présentées.Une première étude s’est intéressée au dépistage échocardiographique d’une HP chez des patients avec une pathologie pulmonaire avancée. Nous avons montré que la dilatation de l’oreillette droite, du VD et certains paramètres fonctionnels étaient liés à une HP. Lorsque la fuite tricuspidienne était quantifiable (chez 52% des patients), l’évaluation d’autres paramètres du VD n‘améliorait pas le dépistage d’une HP. La présence de paramètres du VD anormaux chez les patients dont la fuite tricuspidienne n’était pas quantifiable n’améliorait pas le dépistage ; 20% des patients sans HP présentaient une dilatation du VD. Une validation extrinsèque chez l’animal avec une obstruction vasculaire pulmonaire modérée et progressive confirmait que la dilatation du VD était un des paramètres les plus précoces quantifiable lors du développement d’une HP. Le développement d’indices non-invasifs du VD plus spécifique d’une l’HP est nécessaire.Une seconde étude, nous avons caractérisé les modifications du VD au cours d’une insuffisance cardiaque droite aigue survenant dans le cadre d’une HP dans une nouveau modèle animal. Le VD était évalué avec des paramètres de courbes pression-volume, d’échocardiographie, de cathétérisme cardiaque droit et par des biomarqueurs circulants. L’analyse anatomopathologique et protéique du VD, environ 3 heures après la restauration hémodynamique, retrouvait des lésions d’ischémie sous-endocardiques et sous-épicardiques et des stigmates d’activation d’autophagie. Nous avons retrouvé des lésions sous-endocardiques du VD similaires chez 5 patients avec une HP ayant bénéficié d’une transplantation cardiopulmonaire dans un contexte de défaillance hémodynamique. Des données préliminaires suggèrent que ces lésions sont associées aux défaillances rénales et hépatiques et à une altération de la survie après transplantation cardiopulmonaire.En conclusion, certains signes de remodelage du VD peuvent être présents chez des patients avec des pathologies pulmonaires avancés en l’absence d’HP, ce qui limite leur intérêt pour le diagnostic non-invasif d’une HP. A l’autre extrémité du spectre de sévérité d’une HP, nous avons modélisé pour la première fois une insuffisance cardiaque droite aigue dans un modèle animal d’HP. Nous avons démontré pour la première fois que des lésions ischémiques pouvaient se développer dans le VD en quelques heures malgré l’induction d’une restauration hémodynamique avec de la dobutamine. Ces données apportent un rationnel fort pour l’évaluation des lésions tissulaires du VD à l’aide de biomarqueurs circulant en pratique clinique dont les applications restent à établir. / Right heart failure is the leading cause of mortality in patients with pulmonary hypertension (PH). At early stage of PH the right ventricle (RV) remodels to adapt to the increased pulmonary vascular resistances. This adaptation is characterized by morphological, functional and myocardial changes. The evaluation of these changes may be applied for screening, prognosis evaluation and follow-up of patients with PH. However, the pathophysiology of the transition from adaptive to maladaptive phenotypes remains unclear; and identification of RV therapeutic targets and noninvasive methods for its evaluation remains to developed. The aim of this thesis was to evaluate non-invasive screening of PH with echocardiography and to study the pathophysiology of acute right heart failure in the setting of chronic PH by performing precise phenotyping of a new large animal model. A wide review of anatomic, embryologic and physiologic concepts was performed to help for the understanding of parameters of RV evaluation; then published and ongoing original studies were presented.In a first study, we investigated PH screening with echocardiography in patients with advanced lung disease. In this study, we showed that enlargement of the RV and of the right atrium, as well as function parameters of the RV were associated with PH. When the tricuspid regurgitation was available (52% of cases), RV morphology and function parameters did not improve PH diagnosis. Abnormal RV morphology and function without available tricuspid regurgitation provided moderate detection value; whereas 20% of patients without PH presented enlargement of the RV. In a large animal model with progressive increase in pulmonary artery mechanical obstruction, enlargement of the RV was the earliest RV parameter associated with PH development. This study highlights the need for more specific RV indices of PH.In a second study we investigated right ventricular changes in a new large animal model of acute right heart failure occurring on chronic PH; a situation associated with around 40% mid term mortality or transplantation. We characterized right ventricular changes during acute volume and pressure overload and after hemodynamic restauration in a large animal model of chronic thromboembolic PH. The RV was evaluated with parameters derived from pressure-volume loops, echocardiography, right heart catheterism and with circulating biomarkers. Pathological and proteins content analyzes of the RV around 3 hours after hemodynamic restauration showed acute subendocardial and subepicardial focal ischemic lesions as well as signs of autophagy activation. We found similar ischemic lesions in RV of 5 patients who underwent a heart-lung transplantation for PH in the setting of hemodynamic compromise. Preliminary data suggest that these lesions are associated with end-organ injury and poor overall survival after heart-lung transplantation in patients with PH.In conclusion, abnormal echocardiographic right heart metrics may be observed in patients with advanced lung disease without PH limiting their use for PH screening in this population. This highlight the need for more specific right heart metrics associated with PH. At the other extreme of the spectrum of PH severity, we described for the first time a large animal model of acute right heart failure in chronic PH. We reproduced and described the main morphological and functional features observed in acute right heart failure on PH and we showed for the first time that acute right ventricular ischemic lesions may develop within few hours despite hemodynamic restauration with dobutamine. These data provide a strong rational to develop specific biomarkers to evaluate tissue lesions of the right ventricle and determine their clinical implications.

L’hypertension pulmonaire (HTP) est caractérisée par une élévation de la pression pulmonaire (> 25mmHg). Cette hypertension peut être primaire (HTAP, hypertension artérielle pulmonaire) ou secondaire à une autre pathologie, par exemple à une cardiopathie gauche (PH-LHD, pulmonary hypertension due to left heart disease). En HTAP, les cellules musculaires lisses des artères pulmonaires (CMLAP) ont un phénotype hyperprolifératif et anti-apoptotique, causant un remodelage des artères pulmonaires. Dernièrement, le lecteur épigénétique Bromodomain-containing protein 4 (BRD4) a été montré comme soutenant la prolifération des cellules cancéreuses. Puisque BRD4 est une cible prédite de miR-204 et que celui-ci est diminué en HTAP, nous avons émis l’hypothèse que la diminution de miR-204 favorise une surexpression de BRD4 en HTAP. Comme dans le cancer, cette surexpression de BRD4 participerait au phénotype hyperprolifératif des CMLAP. Au chapitre 2, nous avons montré que la surexpression de BRD4, effectivement régulé par miR-204, soutient la dérégulation des CMLAP en modulant l’expression des oncoprotéines NFATc2, Bcl-2 et la Survivine. Finalement, nous avons montré que l’inhibition de BRD4 in vivo renverse le remodelage vasculaire et l’HTAP. Malgré que l’HTAP soit la forme d’HTP la plus sévère, la PH-LHD est de loin la plus fréquente. Malheureusement, il existe peu de modèles animaux pour son étude. Afin d’étendre nos connaissances des mécanismes étiologiques du remodelage vasculaire pulmonaire à ce groupe, nous avons, dans le chapitre 3, développé et caractérisé 2 modèles de PH-LHD par la constriction de l’aorte transverse (TAC, transverse aortic constriction) et supracoronaire (SAB, supracoronary aortic banding) chez le rat. Tel qu’attendu, les rats TAC et SAB ont développé une hypertrophie et une dysfonction diastolique ventriculaire gauche. De plus, nous avons observé le développement d’une HTP avec présence de remodelage vasculaire pulmonaire similaire à l’histopathologie pulmonaire rapportée chez certains patients PH-LHD. Ces observations nous permettent de confirmer la validité de ces modèles pour l’étude du remodelage vasculaire chez ce groupe d’HTP. / Pulmonary hypertension (PH) is characterized by an elevation of pulmonary arterial pressure (> 25mmHg). This hypertension may be primary (PAH, pulmonary arterial hypertension) or secondary to another disease, for example, due to left heart disease (PH-LHD, pulmonary hypertension due to left heart disease). In PAH, pulmonary arterial smooth muscle cells (PASMC) are hyperproliferative and apoptosis resistant, causing vascular remodeling and PH. Recently, the epigenetic reader bromodomain-containing protein 4 (BRD4) was showed to sustain proliferation in cancer cells. Since BRD4 is a predictive target of miR-204, a micro-RNA downregulated in PAH, we hypothesized that BRD4 overexpression, caused by miR-204 downregulation, is involved in PAH-PASMC hyperproliferative and anti-apoptotic phenotype. In chapter 2, we showed that BRD4 overexpression was indeed regulated by miR-204 and sustains PASMC deregulation by modulating the oncoproteins NFATc2, Bcl-2 and Survivin. Finally, we showed that in vivo pharmacological and molecular BRD4 inhibition reversed vascular remodeling and PAH. Although PAH is the most severe form of PH, PH-LHD is by far the most common. Unfortunately, there are few models for its study. To expand our knowledge of the etiological mechanisms of pulmonary vascular remodeling to this group, we developed and characterised, in chapter 3, 2 PH-LHD models by the transverse aortic constriction (TAC) and the supracoronary banding (SAB) in rats. As expected, TAC ad SAB rats developed left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction. Furthermore, we observed in these animals the development of PH with pulmonary remodeling similar to the pulmonary histopathology reported in some PH-LHD patients, allowing us to confirm the validity of these two models for the study of vascular remodeling in this PH group.

La bicuspidie valvulaire aortique (BAV) est l’anomalie congénitale cardiaque la plus fréquente. Les patients qui en sont atteints sont plus à risque de développer de multiples complications cardiovasculaires au cours de leur vie. Celles-ci peuvent toucher la valve aortique en elle-même, avec le développement de valvulopathies telles que la sténose aortique (SA), mais elles peuvent également toucher l’aorte, avec le développement d’une aortopathie, et/ou le ventricule gauche (VG), avec le développement d’une dysfonction ventriculaire. La SA est la complication cardiovasculaire la plus fréquemment retrouvée chez les patients avec BAV. Elle se caractérise par un épaississement et un remodelage fibro-calcique des feuillets valvulaires qui conduisent à un rétrécissement progressif de l’ouverture de la valve. Comparativement aux patients avec une valve aortique de morphologie normale (valve aortique tricuspide [TAV]), la SA se développe plus précocement chez les patients avec une BAV (10 à 20 ans plus tôt). Ainsi, les patients avec une BAV peuvent développer des complications cardiovasculaires qui se situent sur un large spectre. Certains patients peuvent développer de manière isolée une maladie valvulaire sténosante tandis que d’autres peuvent développer de manière concomitante une aortopathie et/ou une dysfonction ventriculaire gauche. Cependant, une fois ces dysfonctions initiées et établies, les données et les évidences concernant leur progression restent encore peu nombreuses chez les patients avec une BAV. On assume généralement que ces patients se comportent de la même manière que les patients avec une valve aortique de morphologie normale (TAV) pour un même type d’atteinte, mais ceci n’est peut-être pas vrai. Étant donné qu’il y a encore relativement peu d’études et de données faisant la distinction et comparant de manière systématique la progression des maladies valvulaires, ventriculaires et/ou aortiques entre les patients avec BAV et ceux avec TAV, il est légitime de se demander si les recommandations actuelles sans distinction pour la morphologie de la valve aortique sont valides et suffisantes. En outre, il est aussi légitime de se demander si ces recommandations qui sont principalement établies à partir de données obtenues majoritairement chez des patients avec une TAV peuvent être généralisées aux patients avec une BAV. En effet, à quelques exceptions près, il n’existe actuellement pas de recommandations propres aux patients avec une BAV. Ces derniers suivent généralement les mêmes recommandations que la population générale avec TAV. Les recommandations de prise en charge thérapeutique ne sont donc pas spécifiques, ne sont peut-être pas adaptées et ne tiennent pas compte du fardeau cardiovasculaire global des patients avec une BAV. Or, il est possible que les patients avec une BAV ou un certain sous-groupe de ces patients puissent présenter des atteintes différentes, qui se développent différemment et/ou qui progressent différemment par rapport aux patients avec une TAV. iii L’objectif général de mon projet de doctorat est donc d’étudier la présentation et la progression des différentes atteintes cardiovasculaires pouvant affecter les patients avec une BAV, en particulier la sténose aortique, et d’obtenir des déterminants de progression plus adaptés et spécifiques aux patients atteints de BAV. / Bicuspid aortic valve (BAV) is the most frequent congenital heart disease. Patients with BAV are at higher risk of developing multiple cardiovascular complications during their life. These dysfunctions can affect the aortic valve itself, with the development of valvular heart diseases such as aortic stenosis (AS), but they can also affect the aorta, with the development of an aortopathy, and/or the left ventricle (LV), with the development of ventricular dysfunction. AS is the most frequent cardiovascular complication associated with BAV. It is characterized by a thickening and a fibrocalcific remodeling of the valvular leaflets which lead to a progressive narrowing of the valvular opening. Compared to patients with a morphologically normal aortic valve, i.e. a tricuspid aortic valve (TAV), AS develops earlier in patients with BAV (10 to 20 years earlier). Thus, patients with BAV can develop cardiovascular dysfunctions that are on a large spectrum. Some patients can develop an isolated AS while others can develop concomitant aortopathy and/or LV dysfunction. However, once dysfunctions are initiated and established, data and evidence on their progression are few in patients with BAV. We generally assume that these patients behave in the same way as patients with TAV for the same type of dysfunction, but that may not be true. Given that there are quite few studies and data distinguishing and comparing systematically progression of valvular, ventricular and/or aortic diseases progression between patients with BAV and those with TAV, it is legitimate to wonder if current recommendations that do not distinguish for aortic valve morphology are valid and enough. Moreover, it is also legitimate to wonder if these recommendations that are mainly established from data obtained from patients with TAV can be generalized to patients with BAV. Indeed, with very few exceptions, there is currently no specific recommendations to patients with BAV. The latter generally follows the same recommendations than the general population with TAV. The therapeutic management recommendations are thus non-specific, maybe not adapted and do not take into account the global cardiovascular burden of patients with BAV. Yet, it is possible that patients with BAV or a subgroup of these patients can present with different dysfunctions, that develop or progress differently compared to patients with TAV. The general objective of my PhD project is thus to study the presentation and progression of different cardiovascular dysfunctions that can affect patients with BAV, especially AS, and obtain determinants of progression that are more adapted and specific to patients with BAV.

L'Insuffisance aortique (IA) est une maladie valvulaire de surcharge de volume, caractérisée par un retour du sang de l'aorte vers le ventricule gauche (VG) pendant la diastole. Le VG pour s'adapter, il va se dilater (hypertrophie excentrique) pour créer de l'espace. Cette dilatation sera accompagnée à long terme d'une baisse des fonctions systolique et diastolique du coeur, ce qui va mener à l'insuffisance cardiaque. Aucun traitement pharmacologique n'est présentement reconnu efficace pour traiter cette maladie. La seule option thérapeutique est la chirurgie de remplacement valvulaire. Il a été démontré dans plusieurs études que le système adrénergique serait suractivé dans, la surcharge de volume chronique. Notre objectif était de tester l'efficacité du Carvédilol (antagoniste β-adrénergique non sélectif/antagoniste α1-adrénergique sélectif) pour traiter cette pathologie et/ou retarder le recours à la chirurgie de remplacement valvulaire. Nous avons démontré que le Carvédilol a diminué l'hypertrophie ventriculaire gauche et a amélioré la fonction cardiaque chez les rats insuffisants aortiques.

Parmi les patients avec sténose aortique (SA), 5% d'entre-eux ont une fonction ventriculaire gauche sévèrement réduite. Malgré ce faible pourcentage, ces patients représentent le sous-groupe qui suscite le plus de défis et de controverses. En plus d'avoir un mauvais pronostic à court terme, la présence d'un faible débit cardiaque et d'une faible fraction d'éjection peut fausser l'évaluation de la sévérité de la sténose et par conséquent conduire à une mauvaise décision thérapeutique. Afin de décider de l'éventuelle nécessité de remplacer la valve aortique, il est donc essentiel de pouvoir distinguer les patients ayant une sténose vraiment sévère de ceux ayant une sténose pseudo-sévère, c'est-à-dire un ventricule gauche défaillant qui est incapable d'ouvrir complètement une valve légèrement ou modérément sténosée. La distinction est cruciale car le remplacement valvulaire sera bénéfique seulement dans le cas des sténoses vraiment sévères. Parmi les nombreux indices utilisés pour évaluer le degré de sévérité de la SA, des doutes subsistaient sur la dépendance face au débit de la résistance valvulaire. Nous avons démontré de façon théorique puis pratique, sur modèle in vitro et chez des patients, que la résistance valvulaire est dépendante du débit transvalvulaire. Cet indice n'a donc pas d'avantage par rapport aux autres indices pour évaluer le degré d'obstruction valvulaire des patients avec SA à bas débit. Étant donné que tous les indices de sévérité ont la grande limitation d'être dépendants du débit transvalvulaire, nous avons proposé un nouvel indice, l'aire valvulaire projetée à débit normal. Cet indice permet une standardisation de l'évaluation de la sévérité de la sténose chez des patients ayant différents débits et améliore la précision pour différencier les patients ayant une sténose vraiment sévère de ceux ayant une sténose pseudo-sévère. Ces patients avec SA à bas débit présentent un risque opératoire élevé, variant de 5 à 33%. Le troisième article démontre que la disproportion patient-prothèse (DPP) est un facteur de risque important pour la mortalité opératoire, et particulièrement pour les patients avec SA et dysfonction ventriculaire gauche concomitante. La DPP est aussi le seul facteur de risque qui puisse être évité au moyen d'une stratégie de prévention lors de l'opération. / Although patients with severe aortic stenosis (AS) and severely reduced left ventricular (LV) ejection fraction represent approximately 5% of AS patients, they also represent the most controversial and challenging subset. In addition of having a bad prognosis, in the setting of a low cardiac output and a low ejection fraction, it is often difficult to evaluate the real severity of the stenosis and as a consequence, this can lead to erroneous therapeutic decision. In order to decide the possible need for aortic valve replacement (AVR), it is thus essential to separate patients with truly severe (TS) AS and concomitant LV systolic dysfunction from those with pseudo-severe (PS) AS, i.e., with a reduced aortic opening due to poor LV function in the setting of only mild to moderate aortic valve obstruction. The distinction between these 2 subgroups is crucial because the patients with TSAS will generally benefit of AVR, whereas the patients with PS AS will not. Among the indices used to evaluate the degree of AS severity, many doubts were present with the flow dependence of valve resistance. We demonstrated theoretically and practically, with an in vitro model and among patients, that valve resistance is dependent on the transvalvular flow. This index thus does not have any advantage compared with the other indices used to evaluate the degree of valvular obstruction of the patients with low flow AS. Since ail the indices of AS severity have the great limitation to be dependent on the transvalvular flow, we proposed a new index, the projected valve area at normal flow rate. This index provides a standardized evaluation of AS severity among patients having various flows and improves the diagnostic accuracy for distinguishing TS and PS AS. These patients with low flow AS present a high operative risk, from 5 to 33%. The third article shows that valve prosthesis-patient mismatch (PPM) is an important risk factor for short-term mortality, and particularly for the patients with AS and concomitant LV dysfunction. PPM is also the only risk factor which can be avoided with the use of a prospective strategy at the time of operation.

Les arythmies ventriculaires conduisant à la mort subite ont été précédemment associées àun type de cellules spécialisées, les fibres de Purkinje (FP). Elles font partie du systèmede conduction cardiaque, et possèdent un rôle majeur dans l’impulsion électrique et l’activationsynchrone des ventricules. Néanmoins, elles peuvent être impliquées dans des phénomènespro-arythmogéniques à l’origine de l’initiation ou du maintien de la fibrillation ventriculaire(FV) au sein de structures normales ou dans le cas d’un large spectre de maladies cardiaques.Cependant, les caractéristiques électrophysiologiques et structurelles des FP etles mécanismes sous-jacents des arythmies liées au Purkinje restent inconnus. Le systèmePurkinje semblerait jouer un rôle important de substrat de l’arythmie en raison de son impactsur l’hétérogénéité transmurale de repolarisation.Six études décrivant les propriétés électrophysiologiques et les propriétés macro/microstructurellesde ventricules gauches de brebis et de ventricules gauches humains ont étédéveloppées en utilisant une combinaison de méthodes classiques et innovantes.Les résultats ont permis de montrer que les FP, à travers leurs jonctions avec le myocarde,modulaient localement la durée du potentiel d'action et jouaient un rôle dans la dispersionde la repolarisation, révélant ainsi le rôle potentiel des FP dans le déclenchement etle maintien de la FV.Ce travail ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement préventifde l'arythmie ventriculaire afin de lutter contre la mort subite d'origine cardiaque. / Arrhythmias that lead to sudden death have previously been associated with a specializedcell type, the Purkinje fibers (PF). They form the cardiac conduction system, and have a majorrole in the electrical impulse and synchronous activation of the ventricles. However, they maybe involved in pro-arrhythmic phenomena causing the initiation or maintenance of ventricularfibrillation (VF) in structurally normal and a broad spectrum of cardiac diseases.Nevertheless, electrophysiological and structural characteristics of PF and mechanismsunderlying Purkinje-related arrhythmias are poorly understood. It is hypothesized thatthe Purkinje system plays an important role as a substrate for arrhythmias due to, in part,its impact on transmural repolarization heterogeneity.Here within are six studies describing electrophysiological and macro/micro structuralproperties of sheep and human left ventricles using a combination of conventional andinnovative methods.Results showed that PF, through junctions with the myocardium, locally modulatedthe action potential duration and played a role in the dispersion of repolarization. Therefore,revealing a potential role for PF in both, trigger and maintenance of VF.This work opens new therapeutic perspectives in preventive treatment of ventriculararrhythmia to fight against sudden cardiac death.