L’insuffisance cardiaque droite est la première cause de morbi-mortalité chez les patients atteints d’hypertension pulmonaire. Améliorer le phénotypage de l’adaptation du coeur droit en imagerie non-invasive est essentiel afin de mieux comprendre les mécanismes favorisant la transition d’un état adapté à un état maladapté.Le premier chapitre a démontré la fiabilité de l’échographie cardiaque pour la détection de l’hypertension pulmonaire, fournissant des conseils méthodologiques pratiques.Le second chapitre a permis d’identifier les indices télé-systoliques de remodelage du ventricule droit comme les plus puissants paramètres pronostiques en imagerie chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), en association avec la classe NYHA et le taux de NT-proBNP.Le troisième chapitre est dédié à l’étude des biomarqueurs immunitaires en hypertension pulmonaire, en mettant en utilisant la méthode de phénotypage approfondi du coeur droit pour déterminer le profile circulant protéomique associé à la défaillance droite chez les patiens atteints d’HTAP. Cette étude a permis de montrer que des taux élevés plasmatiques d’hepatic growth factor, de nerve grwoth factor et de stem cell growth factor beta sont associés à la défaillance droite dans deux cohortes d’HTAP. Le rôle direct de ces biomarqueurs dans le ventricule droit reste à être élucidé. / Right heart failure is the major cause of morbi-mortality in patients with pulmonary hypertension (PH). Improving right heart adaptive phenotyping using non-invasive imaging is needed in order to better understand the transition from right ventricular (RV) adaptation to maladaptation in PH.The first chapter of this thesis has been dedicated to demonstrate the reliability of echocardiography to detect PH in patients with group 1 or 3 PH, providing methodology pearls and pitfalls.The second chapter has enabled to identify, among the multiple right heart non-invasive imaging metrics, RV end-systolic remodeling indices as the strongest prognostic biomarkers in patients with pulmonary arterial hypertension (PAH), combined with the NYHA class and NT-proBNP levels.The third chapter has explored the role of immune biomarkers in PH, providing a practical application of right heart deep phenotyping to determine the circulating immune proteomic profile associated with right heart failure in patients with PAH. This screening proteomics study has identified high plasmatic levels of hepatic growth factor, nerve growth factor and stem cell growth factor beta to be associated with right heart maladaptation in two cohorts with PAH. The role of these biomarkers within the right ventricle itself remains to be fully explored.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La coordination des battements cardiaques est assurée par la propagation rapide de l’activité électrique dans le système de conduction ventriculaire (SCV). Etudier la formation du SCV est crucial pour comprendre l’origine des troubles de conduction de l’adulte. Au cours de l’embryogénèse le SCV est issu des trabécules, des projections myocardiques à la surface interne des ventricules. Les trabécules subissent une compaction avant la naissance qui est nécessaire à la maturation du myocarde. Des défauts au cours des étapes embryonnaires seraient en cause dans l’apparition d’une cardiomyopathie rare nommée Non-Compaction du Ventricule Gauche (LVNC). LVNC et troubles de conduction observés chez des patients et des souris mutantes sont associés au gène NKX2-5, qui code pour un facteur de transcription clé pour le développement du cœur.Mon premier objectif de thèse consiste à étudier le rôle de Nkx2-5 dans l’origine et l’évolution pathologique de la LVNC. Mon second objectif consiste à définir le rôle de Nkx2-5 au cours du développement trabéculaire et de la formation du SCV afin de comprendre l’origine de l’hypoplasie du SCV chez les souris Nkx2-5 hétérozygotes.Des systèmes génétiques complexes ont été utilisés pour induire la délétion de Nkx2-5 dans les trabécules à plusieurs étapes du développement et suivre le destin des trabécules afin d’établir la fenêtre de ségrégation du lignage conducteur. L’ensemble de mes résultats ont permis d’identifier les étapes clés du développement du SCV et un rôle majeur de Nkx2-5 afin de mieux appréhender les troubles de conduction. Enfin mes résultats ont mis en évidence une nouvelle cible potentielle pour des perspectives thérapeutiques. / The rapid propagation of electrical activity through the ventricular conduction system (VCS) controls the spatiotemporal contraction of the ventricles. A better understanding of VCS development is crucial to comprehend the etiology of conduction disturbances observed in adults. During embryogenesis, the VCS originates from ventricular trabeculae that are myocardial protrusions in the lumen of the ventricles. Before birth, trabeculae undergo a compaction step required for maturation of the myocardial wall. Impairment of these developmental steps can lead to the apparition of a rare cardiomyopathy referred as Left Ventricular Non-Compaction (LVNC). LVNC and conduction defects have been observed in patients and mutant mice carrying mutations in NKX2-5, encoding a key transcriptional regulator of heart development.The first objective of my thesis is to decipher the involvement of Nkx2-5 in the origin and pathological evolution of the LVNC. The second objective is to decipher the temporal requirement of Nkx2-5 during trabecular morphogenesis and VCS development and to understand the origin of the VCS hypoplasia observed in Nkx2-5 heterozygous mice. Complex genetic technics were used to induce the deletion of Nkx2-5 in ventricular trabeculae at different developmental time points and to trace the fate of trabeculae and establish the temporal window of the conductive lineage segregation during development.Altogether, my results identify key steps in the VCS development, demonstrate a crucial role of Nkx2-5 and contribute to improve understanding of conduction defects. Interestingly, my results potentially identify new target cells for therapeutic intervention.

L'objectif de cette thèse est d'étudier la désynchronisation pariétale en ciné-IRM conventionnelle. La première partie de notre travail a consisté à quantifier les mouvements de la paroi du ventricule gauche du coeur directement à partir de séquences de ciné-IRM standards, de type SSFP avec une synchronisation rétrospective, utilisées pour l'étude de la fonction cardiaque. Les méthodes développées pour mesurer les déplacements dans les images sont basées sur des techniques fréquentielles de flux optique. Ces techniques semblent particulièrement adaptées aux particularités des IRM. Nous montrons en effet leur robustesse en présence de bruit ricien et de variations d'intensité des pixels au cours du temps, variations généralement provoquées par les mouvements du coeur à travers le plan, notamment en coupe petit axe. La seconde partie de notre travail a porté sur l'évaluation de la désynchronisation en ciné-IRM en coupe petit axe. Des courbes d'évolution des déplacements et des vitesses de la paroi au cours du temps ont été obtenues par un suivi de points d'intérêt localisés sur les différents segments du ventricule gauche proches de l'endocarde. Pour calculer les délais entre ces courbes, nous nous sommes appuyés sur les études effectuées en échocardiographie et avons proposé différents paramètres de mesure de la désynchronisation pour l'IRM. Ce travail a fait l'objet d'une étude clinique préliminaire comprenant des coeurs considérés comme normaux suite à l'examen clinique et de coeurs de patients à QRS larges et fins ne présentant pas de cardiopathie ischémique. Les mesures de désynchronisation en IRM cardiaque ont été comparées aux mesures pratiquées en échocardiographie. Les premiers résultats indiquent une corrélation entre les mesures d'échographie et d'IRM. La troisième partie de notre travail a consisté à étudier les mouvements du coeur directement à partir des images brutes des antennes en IRM multicanaux. Les algorithmes de flux optique développés et testés pour ce type d'images ont montré qu'il était possible d'estimer les mouvements myocardiques. Les premiers résultats semblent encourageants. Les résultats de l'étude préliminaire de l'asynchronisme intraventriculaire gauche en IRM sont prometteurs. La ciné-IRM cardiaque pourrait être une alternative à l'échocardiographie notamment pour les patients faiblement échogènes. La validation de cette technique de quantification de l'asynchronisme en IRM est un enjeu important. Une étude plus approfondie est en cours, notamment pour prédire la réponse à la CRT de patients sans cardiopathie ischémique présentant une désynchronisation mécanique à partir des facteurs de mesures en IRM et en échographie.

La dysfonction ventriculaire gauche reste sous-diagnostiquée en pratique clinique actuelle car les paramètres conventionnels d’échographie ne sont pas suffisamment sensibles pour détecter des modifications fines de la fonction cardiaque. L’introduction récente de l’échocardiographie de suivi des marqueurs acoustiques (speckle tracking echocardiography) a permis par ses capacités descriptives de la mécanique cardiaque, de revisiter la contraction cardiaque et, de ce fait, de proposer une nouvelle approche échographique de l’évaluation de la fonction ventriculaire gauche.<p><p>A travers trois études, nous avons montré que l’analyse des indices de déformation permet d’objectiver des modifications de fonction ventriculaire gauche indétectables en échocardiographie conventionnelle dans des situations complexes à fraction d’éjection conservée, en dépit de l’augmentation modérée de la fréquence cardiaque qui leur est associée. Les situations que nous avons étudiées sont les suivantes :l’adaptation physiologique à l’hypoxie au niveau de la mer et en altitude, et les situations pathologiques que sont le syndrome de mal d’altitude chronique, et la cardiomyopathie associée à l’ataxie de Friedreich.<p><p>L’intégration de nos résultats et des informations disponibles dans la littérature permet de suggérer que l’utilisation de toutes les ressources offertes par l’échocardiographie de suivi des marqueurs acoustiques permet d’améliorer l’évaluation de la fonction cardiaque au-delà de la fraction d’éjection, en offrant une meilleure identification de situations pathologiques mais également une meilleure compréhension de situations physiologiques et pathologiques. <p><p>L’utilisation généralisée des indices de déformation pour l’évaluation de la fonction ventriculaire gauche en pratique clinique connaît néanmoins d’importantes limitations que nous abordons dans la discussion de ce travail. Au terme d’investigations complémentaires et de standardisation de la technique, l’incorporation d’un algorithme d’évaluation échographique de la fonction cardiaque à FEVG conservée combinant les paramètres échographiques conventionnels et les indices de déformation pourra être évalué de façon prospective pour sa translation en pratique clinique, avec pour finalité la proposition d’une définition mieux adaptée de l’insuffisance cardiaque à FEVG conservée.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les pathologies cardiovasculaires sont responsables d’un grand nombre de décès dans le monde aujourd’hui, dont plus de la moitié trouve son origine dans des anomalies rythmiques. Les phénomènes de dépolarisation et de repolarisation rythmiques des cardiomyocytes, à l’origine de l’activité contractile rythmique du myocarde, mettent en jeu des processus cellulaires consommateurs d’énergie et les mitochondries,. Dans cette thèse, la régulation de la fonction mitochondriale a été étudiée lors de l’induction d’arythmies ventriculaires sur coeurs isolés perfusés de rats. Les résultats montrent que l'évolution de la consommation d’oxygène du myocarde est un paramètre important dans la réponse aux arythmies. L’inhibition des myosines ATPases par la blebbistatine induit sur la durée une diminution de la susceptibilité vis-à-vis des arythmies. Les acteurs impliqués dans les différents types de réponses mitochondriales ont été caractérisés sur fibres perméabilisées. Nous montrons que la régulation de la fonction mitochondriale varie en fonction de la chambre cardiaque considérée. Les mesures de Km de la respiration mitochondriale, ainsi que l’étude des principaux mécanismes de transfert énergétiques, mettent en évidence des différences marquées entre les différentes chambres cardiaques. .Les résultats de nos travaux suggèrent que le remodelage myocardique observé en réponse aux modifications de charge, et/ou lors du développement des pathologies du myocarde sont susceptibles de favoriser la constitution d’un substrat arythmogène, propre à chaque chambre, et impliquant des perturbations des mécanismes de transfert énergétique. / Cardiovascular disease is the first cause of mortality in the whole world. Half of this mortality is due to heart failure, a progressive deterioration of cardiac contraction, which can be caused by electrical dyssynchrony. Implication of heart energetics on susceptibility to arrhythmia is therefore of particular interest to better understood the overall effect as well as the relative importance of the potential partners on developed pathologies. In this thesis, energetic regulation of mitochondria was studied in perfused hearts paced to induce arrhythmia. Myocardial oxygen consumption was shown as a crucial parameter in the response to rhythm troubles. Inhibitions of ATPase myofibrils by blebbistatin or AK-phosphotransfer by Ap5a did not produce same responses of mitochondrial compartment. When inhibited by Blebb, most of hearts presented less ectopic beats highlighting an anti-arrhythmic profile in this case of myofibrils inhibition. Energetic parameters involved in mitochondrial responses were characterized in skinned fibres. Mitochondria regulation was different between ventricle and atria, with a less sensitivity of mitochondria in atria compared to ventricle. Mechanisms of energy transfer between supply and demand were different between ventricle and atria. The role of AK-phosphotransfer was described as a determining parameter for atria energy maintenance, whereas ventricle presented a functional efficacy of CK pathway to regulate adenine nucleotide turnover. As suggested by these results, the role of adenylic nucleotides channeling could be considered as a mechanism used to counteract altered cardiac energetics that potentially sustained electrical pathologies.

Les maladies cardiovasculaires, qui restent l’une des premières causes de mortalité dans le monde, sont le résultat d’altérations interdépendantes de la structure et de la fonction cardiaque couplées aux effets aggravants des maladies métaboliques, du vieillissement et du mode de vie. Dans ce contexte, l’objectif de ma thèse est de proposer et de valider de nouveaux biomarqueurs quantitatifs en imagerie cardiaque, robustes et rapides, pour l’étude de la fonction et de la structure myocardiques ainsi que de leurs liens. Un premier travail a été consacré au développement d’une méthode d’évaluation de la fonction cardiaque, plus précisément de la cinétique de déformation du myocarde sur toutes les cavités cardiaques à partir d’images standards d’IRM ciné. La méthode développée s’est montrée reproductible avec une capacité diagnostique supérieure aux indices cliniques conventionnels. Elle était aussi capable de détecter des altérations cardiaques infra-cliniques liées à l’âge. Le second travail présenté est le développement d’une méthode de quantification de la graisse atriale, à partir d’images de scanner tomodensitométrique, suivi de son évaluation sur une cohorte de sujets sains et de sujets atteints de fibrillation atriale. Finalement, l’interaction entre les paramètres myocardiques structurels et fonctionnels a été étudiée au travers de la première validation chez l’homme de la littérature IRM de la fonction de déformation cardiaque, évaluée avec notre méthode, face à la quantification histologique du substrat tissulaire « graisse-fibrose ». / Cardiovascular diseases, which are still one of the leading causes of death worldwide, are the result of interdependent alterations of the heart structure and function coupled with the aggravating effects of metabolic diseases, aging and lifestyle. In this context, the goal of my thesis is to design and validate new, robust and fast cardiac imaging quantitative biomarkers to characterize myocardial function and structure as well as their relationships. A first work was focused on the development of a method to evaluate cardiac function, specifically myocardial deformation kinetics on all cardiac chambers from standard cine MRI images. The designed method was reproducible and its diagnostic ability was superior to conventional clinical indices. It was also able to detect subclinical age-related heart alterations. The aims of the second study were to develop a method for atrial fat quantification, based on CT images, and to evaluate it on a cohort of healthy subjects and patients with atrial fibrillation. Finally, the interaction between structural and functional myocardial indices was studied through the first in vivo validation in the MRI literature of cardiac deformation function, evaluated using our method, against histological quantification of the “fibro-fatty” tissue substrate.

Objectif : L'hypertension est associée à une hyperplasie cardiovasculaire, un taux de renouvellement cellulaire accéléré et une diminution de la longueur des télomères. Nous avons postulé que le renversement de l’hyperplasie par apoptose sélective observé avec les inhibiteurs du système rénine-angiotensine (iSRA) chez le rat spontanément hypertendu (SHR) est associé à une modulation de la longueur des télomères cardiovasculaires. Méthodes : La mesure relative du poids du ventricule gauche (VG) et son contenu en ADN ont été mesurés. Dans l’aorte, l’hypertrophie a été mesurée histologiquement et l’hyperplasie par décompte des cellules de muscle lisse (CML). La longueur des télomères (TRF) a été mesurée par immunobuvardage de type Southern. Ces mesures ont été effectuées chez des rats SHR traités avec un placebo, un iSRA (énalapril ou losartan) ou l'hydralazine pendant 21 jours, ainsi que chez les rats normotendus Wistar-Kyoto (WKY). Résultats : Les iSRA ont partiellement normalisé le contenu en ADN dans le VG et complètement normalisé le décompte cellulaire des CML dans l’aorte. Comparativement aux rats WKY, les SHR placebo ont montré un plus haut pourcentage de TRF courts dans le ventricule gauche (50,2% vs 64,6%; p<0,05) ainsi qu’une longueur moyenne des TRF plus courte (62,6 Kb vs 57,1Kb; p<0,05). Ces différences ont été abolies par l'énalapril et le losartan mais pas par l'hydralazine. Dans l’aorte, les résultats préliminaires n’ont pas révélé de différence significative. Ils suggèrent que les rats SHR-placebo ont des télomères plus longs que les rats WKY et que les inhibiteurs du SRA tendent à normaliser cette différence. Conclusion : Les iSRA ont normalisé la longueur des télomères dans le VG. Nous spéculons que les iSRA agissent comme agents sénolytiques et éliminent préférentiellement les fibroblastes cardiaques avec télomères courts. Dans l’aorte, d’autres études sont requises afin de confirmer une possible régulation différentielle spécifique à ce tissu. / Objective: Hypertension is associated with cardiovascular hyperplasia, an increased cell turnover and a decrease in telomere length. We postulated that the reversal of hyperplasia by selective apoptosis observed with renin-angiotensin inhibitors (RASi) in the spontaneously hypertensive rat (SHR) is associated with a modulation of cardiovascular telomere length. Methods: Relative weight of the left ventricle (LV) and its DNA content were measured. In the aorta, hypertrophy was measured histologically and hyperplasia was measured through smooth muscle cell (SMC) count. Telomere restriction fragment (TRF) length was measured using Southern blot. Those measures were taken on SHR treated with either a placebo, a RAS inhibitor (enalapril or losartan) or hydralazine for 21 days, as well as on Wistar-Kyoto (WKY) normotensive rats. Results: RAS inhibitors partially normalized DNA content in the LV and completely normalized the SMC count in the aorta. Comparatively to the WKY rats, SHR-placebo displayed a higher percentage of short TRF in the LV (50,2% vs 64,6%; p<0,05) as well as a shorter mean TRF length (62,6 Kb vs 57,1Kb; p<0,05). Those differences were eliminated by enalapril and losartan, but not with hydralazine. In the aorta, preliminary results did not yield to significant differences. They suggest that SHR-placebo have longer telomeres than WKY rats and that RAS inhibitors tend to normalize this difference. Conclusion: RAS inhibitors normalized telomere length in the LV. We speculate that RAS inhibitors act as senolytic agents and preferentially eliminate cardiac fibroblasts with short telomeres. In the aorta, more studies are required to confirm the possible differential regulation specific to this tissue.

Au Canada, on estime que 30 000 chirurgies cardiaques sont effectuées chaque année (1). L'insuffisance ventriculaire droite demeure une complication courante chez les patients subissant une chirurgie cardiaque. L'incidence de l’insuffisance ventriculaire droite périopératoire aiguë sévère peut aller de 0,1 % après une cardiotomie à 20 à 30 % après l'implantation d'un dispositif d'assistance ventriculaire gauche (2). La survenue d'une défaillance ventriculaire droite est encore plus fréquente en présence d'hypertension pulmonaire. Les conséquences de l'insuffisance ventriculaire droite en chirurgie cardiaque comprennent une détérioration périopératoire et des effets indésirables tels qu'un sevrage difficile de la circulation extracorporelle, une utilisation accrue d'agents vasoactifs intraveineux, et un risque accru de mortalité. Par conséquent, le diagnostic et le traitement de l’hypertension pulmonaire et de la dysfonction ventriculaire droite sont essentiels dans la période périopératoire pour éviter les complications. La surveillance simultanée et en continue des courbes de pression de l’artère pulmonaire et du ventricule droit à l'aide du cathétérisme de l'artère pulmonaire est un outil de surveillance important chez les patients en chirurgie cardiaque pour la détection précoce d'un dysfonctionnement du ventricule droit et pour évaluer la réponse au traitement. Les stratégies thérapeutiques dans ce contexte devraient se concentrer sur la réduction de la postcharge du ventricule droit et l'amélioration de la fonction du ventricule droit tout en évitant l'hypotension systémique. Les hypothèses de cette thèse sont les suivantes : 1) les vasodilatateurs inhalés sont supérieurs aux agents administrés par voie intraveineuse pour le traitement et la gestion de l’hypertension pulmonaire en chirurgie cardiaque, 2) la combinaison d'époprosténol inhalé et de la milrinone inhalée (iE&iM) est une stratégie efficace pour faciliter le sevrage de la circulation extracorporelle et pour réduire les besoins en inotropes intraveineux, 3) tous les patients n'ont pas une réponse vasodilatatrice positive à la combinaison de l’iE&iM, 4) la réponse à l’iE&iM est associée à des changements des courbes de pression du ventricule droit et de l’artère pulmonaire, et 5) le gradient de la chambre de chasse du ventricule droit et la vitesse d’augmentation de la pression intraventriculaire droite (dP/dt) ont le potentiel d'être des marqueurs pharmacodynamiques de la réponse au traitement. Le travail compris dans cette thèse consiste en 3 études. La première est une revue systématique et méta-analyse d'essais contrôlés randomisés démontrant que l'administration de vasodilatateurs inhalés pour le traitement de l’hypertension pulmonaire pendant la chirurgie cardiaque est associée à une amélioration de la performance du ventricule droit comparé aux agents administrés par voie intraveineuse. La deuxième étude est une analyse de cohorte rétrospective de 128 patients recevant l’iE&iM avant la circulation extracorporelle. Cette étude a démontré une réponse vasodilatatrice au traitement par l’iE&iM chez 77% des patients. Une réponse favorable était associée à un sevrage facile de la circulation extracorporelle plus fréquent et à une utilisation plus faible d'inotropes intraveineux. De plus, cette étude a également démontré qu'une hypertension pulmonaire plus sévère est prédictive d'une réponse vasodilatatrice pulmonaire positive, tandis qu'un European System for Cardiac Operative Risk Evaluation score (EuroSCORE) II élevé est un prédicteur de non-réponse au traitement. La dernière étude de cette thèse est une étude de cohorte prospective incluant 26 patients recevant iE&iM avec surveillance continue de la courbe de pression du ventricule droit démontrant l'innocuité et l'efficacité de cette approche thérapeutique dans l'amélioration de la fonction ventriculaire droite. / In Canada there is an estimated 30,000 cardiac surgeries that are performed each year (1). Right ventricular failure (RVF) remains a common complication in patients undergoing cardiac surgery. The incidence of severe acute perioperative RVF can range from 0.1% after cardiotomy to 20-30% after left ventricular assist device implantation (2). The occurrence of RVF is even more frequent in the presence of pulmonary hypertension (PH). Consequences of RVF in cardiac surgery include perioperative deterioration and adverse outcomes such as difficult separation from cardiopulmonary bypass (CPB), increased use of intravenous (IV) vasoactive agents and an increased risk of mortality. Therefore, the diagnosis and treatment of PH and right ventricular (RV) dysfunction is essential in the perioperative period to circumvent complications. Continuous and simultaneous monitoring of both pulmonary artery pressure (Ppa) and RV pressure (Prv) waveforms using pulmonary artery catheterization is an important monitoring tool in cardiac surgery patients for early detection of RV dysfunction and for evaluating response to treatment. Therapeutic strategies in this context should focus on reducing RV afterload and improving RV function while avoiding systemic hypotension. The hypotheses of this thesis are the following: 1) inhaled aerosolized vasodilators are superior to IV administered agents for the treatment and management of PH in cardiac surgery, 2) the combination of inhaled epoprostenol and inhaled milrinone (iE&iM) is an effective strategy to facilitate separation from CPB and reduce the requirements for IV inotropes, 3) not all patients have a positive vasodilator response to iE&iM, 4) response to iE&iM is associated with changes in RV and PA pressure waveforms, and 5) RV outflow tract (RVOT) gradient and RV maximal rate of pressure rise during early systole (dP/dt) have the potential to be pharmacodynamic markers of response to treatment. The work comprised in this thesis consist of 3 studies. The first is a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials showing that administration of inhaled vasodilators for the treatment of PH during cardiac surgery is associated with improved RV performance compared to IV administered agents. The second study is a retrospective cohort analysis of 128 patients receiving iE&iM before CPB. This study showed that 77% of patients have a vasodilator response to iE&iM treatment. A favorable vasodilator response was associated with more frequent easy separation from CPB and lower use of IV inotropes post-CPB. In addition, more severe PH at baseline is shown to be predictive of a positive pulmonary vasodilator response while high European System for Cardiac Operative Risk Evaluation score (EuroSCORE) II is a predictor of non-response to treatment. The last study of this thesis is a prospective cohort study including 26 patients receiving iE&iM with continuous monitoring of Prv waveform demonstrating the safety and efficacy of this treatment approach in improving RV function.