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Comprendre les interactions réalisées entre un candidat médicament et sa protéine cible est un enjeu crucial pour orienter la recherche de nouvelles molécules. En effet, ce processus implique de nombreux paramètres qu'il est nécessaire d'analyser séparément pour mieux comprendre leurs effets.Nous proposons ici deux nouvelles approches observant les relations protéine/ligand. La première se concentre sur la comparaison de cavités formées par les sites de liaison pouvant accueillir une molécule. Cette méthode permet d'inférer la fonction d'une protéine mais surtout de prédire " l'accessibilité " d'un site de liaison pour un médicament. La seconde tactique se focalise sur la comparaison des interactions non-covalentes réalisées entre la protéine et le ligand afin d'améliorer la sélection de molécules potentiellement actives lors de criblages virtuels, et de rechercher de nouveaux fragments moléculaires, structuralement différents mais partageant le même mode d'interaction.

La thèse s'intéresse aux pratiques de lecture et d'écriture initiées par le développement des journaux littéraires au XVIIIe siècle. Elle s'appuie sur cinq périodiques représentatifs : " le Nouvelliste du Parnasse " de Desfontaines et Granet, " le Pour et Contre " de Prévost, " le Mercure de France ", " l'Année littéraire " de Fréron, et " le Journal des Dames ". Ces périodiques se caractérisent par la place accordée aux lecteurs, par la variété des sujets qu'ils diffusent, et enfin par leur vocation critique.Il s'agira tout d'abord d'envisager le périodique littéraire comme un nouveau moyen d'information et de communication, qui redéfinit les pratiques auctoriales des rédacteurs et qui dessine les contours d'une société de lecteurs. La seconde partie de la thèse déplace l'intérêt du rédacteur au lecteur. Celui-ci est initié à la pratique du commentaire des textes. Cette formation du lecteur contribue à la mise en place d'un espace de dialogue au sein du journal littéraire. L'ensemble des lecteurs se soude en une communauté, aux caractéristiques bien spécifiques, qui fera l'objet de la troisième et dernière partie. Les périodiques recréent un espace de sociabilité, virtuel, qui s'organise dans un mode nouveau de rapport au monde et de rapport à soi, préfigurant le rôle d'internet aujourd'hui.Les lecteurs se sont appropriés un nouvel objet, dont les potentialités sont encore à inventer. Les journaux littéraires se présentent à la fois comme des outils de diffusion d'une culture et comme des manifestations d'une évolution culturelle à dimension sociale. Ils se constituent en un espace médiatique qui témoigne de la rencontre entre un dispositif technique et des usages culturels.

L’observance, qui décrit à quel degré le patient suit la prescription, est un facteur essentiel pour que le traitement réussisse. Les observances des patients varient beaucoup et l’efficacité du médicament varie parallèlement. Par conséquent, il faut avoir des paramètres sensibles et fiables pour mesurer l’observance. Dans la littérature, on trouve beaucoup de paramètres pour évaluer l’observance mais leurs avantages, limites et inconvénients, en ce qui concerne l’évaluation de l’impact de l’observance sur les effets des médicaments n’ont pas encore été étudiés en profondeur. L’évaluation de ces paramètres nécessite de les tester dans différentes situations. Comme les données disponibles sur l’observance ne concernent pas un ensemble exhaustif de situations, le recours à la simulation, en s’inspirant des cas réels ou plausibles, est très pertinent. On a ainsi réussi à développer un modèle dont les paramètres sont simples et compréhensibles et qui est pratique et flexible pour simuler les différents cas et même les cas extrêmes de l’observance. On a proposé de nouveaux paramètres pour mesurer l’impact biopharmaceutique de l’observance. Ensuite, on a comparé la performance, en termes de sensibilité et la fiabilité, des paramètres proposés et celles de paramètres déjà utilisés. En conclusion, on peut souligner qu’il n’y a pas de paramètre parfait étant donné que chacun a ses propres limites. Par exemple, pour les médicaments dont les effets sont directement liés aux leurs concentrations plasmatiques, le pourcentage des doses prises, qui est le paramètre le plus utilisé, offre la pire performance; par contre, le pourcentage des doses correctes nettes qui est un nouveau paramètre possède une bonne performance et des avantages prometteurs. / Compliance, which refers to the degree of the conformity to the prescription, is an essential factor for a successful treatment. The compliances of patients vary widely and the effectiveness of medication varies in parallel. Therefore, we need to have reliable and sensible parameters to measure it. In literature, there are many parameters to describe it, but their advantages, disadvantages and limitations regarding the assessment of the impact of compliance on drug have not yet been studied in depth. The evaluation of these parameters requires testing them in different situations. As available compliance data are not exhaustive, the use of the simulation, based on real or plausible cases, is very relevant. We succeeded to develop a model whose parameters are simple and understandable and which is convenient and flexible to simulate the different cases and even the extreme cases of compliance. We proposed new parameters for measuring the biopharmaceutical impact of compliance. Then, we compared the performance, in terms of sensibility and reliability, of these parameters and those already used to assess compliance and discussed their performances and limitations. In conclusion, we can emphasize that there is no ideal parameter since each one has its own limitations. For example, for drugs whose effects are directly related to their plasma concentrations, the percentage of taken doses, which is the most used parameter, has the worst performance, on the other hand, the percentage of the weighted correct doses, which is a new parameter, possesses a good performance and promising advantages.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Les avancées technologiques liées à l’internet ont permis une démocratisation des outils de communication et une transformation des relations interpersonnelles. L’impact de ces changements s’est ressenti autant dans la sphère légitime que dans les marchés criminels. Ces derniers ont migré, au cours des dernières années, vers des plateformes en ligne qui leur permettent de mieux gérer les risques associés avec leurs activités illégales. Cette thèse s’intéresse à l’impact de l’internet sur la criminalité et sur l’adaptation des criminels à cet environnement virtuel. Ces derniers forment maintenant des communautés en ligne et gardent le contact entre eux à l’aide de salles de clavardage et de forums de discussions. Nous nous intéresserons dans cette thèse à trois formes particulières de crime soit la fraude de propriété intellectuelle (la scène des warez), le piratage d’ordinateurs (les botnets) ainsi que la fraude de données personnelles et financières (le carding). Chacune de ces formes de crime sera analysée à l’aide d’un article publié ou présentement en évaluation. L’article sur la scène des warez décrit l'organisation sociale ainsi que la distribution de la reconnaissance dans la communauté des pirates informatiques. Les systèmes de délinquance (Sutherland, 1947) et l’individualisme réseauté (Boase & Wellman, 2006) sont utilisés pour théoriser l'organisation sociale et la distribution de la reconnaissance dans la scène warez. L’article sur les botnets tente de comprendre la distribution de la réputation dans une communauté de criminels. En utilisant les données d’un forum de discussion où des botmasters louent et achètent des biens et services illégaux, cette recherche modélise les facteurs qui permettent d’augmenter le niveau de réputation de certains acteurs. Finalement l’article sur le carding mesure le lien entre la réputation telle que développée par Glückler & Armbrüster (2003) et la performance criminelle. Notre thèse démontre que l’internet a eu un effet transformateur sur la criminalité à six niveaux : 1) l’augmentation de la facilité à trouver des co-criminels; 2) l’augmentation de la compétition entre les criminels; 3) l’augmentation du nombre de victimes; 4) la diminution des risques d’arrestation; 5) l’augmentation du taux de réussite des criminels et; 6) les changements dans l’équilibre entre criminels, victimes et protecteurs. Elle nous permet également de démontrer l’importance de la réputation, le capital virtuel, dans les marchés criminels en ligne. / Technological advances related to the Internet have led to a democratization of the tools of communication and transformation of interpersonal relationships. The impact of these changes is felt both in the legitimate sphere as well as in criminal markets. These markets have migrated in recent years to online platforms that allow them to better manage the risks associated with their illegal activities. This thesis focuses on the impact of the Internet on crime and criminal adaptation in this virtual environment. These individuals now form online communities and keep in touch with each other using chat rooms and forums. We focus in this thesis on three specific forms of crime: intellectual property fraud (the warez scene), the hacking of computers (botnets) and fraud of personal and financial data (carding). Each of these forms of crime will be analyzed in an article that has either been published or is currently under review. The article on the warez scene describes the social organization and the distribution of recognition in the hacker community. Crime behavior system (Sutherland, 1947) and networked individualism (Boase & Wellman, 2006) are used to theorize social organization and distribution of recognition in the warez scene. The article on botnets aims to understand the distribution of reputation in this community for offenders. Using data from a forum where botmasters rent and buy illegal goods and services, this research models the factors that increase the level of reputation of some actors. Finally the article on carding measures the link between reputation as developed by Glückler & Armbruster (2003) and criminal performance. Our thesis demonstrates that the Internet has had a transformative effect on crime at six levels: 1) increase of the ease of finding co-offenders; 2) increased competition between offenders; 3) increase in the number of victims; 4) decrease in the risk of arrest; 5) increasing the success rate of criminals and; 6) changes in the balance between offenders, victims and protecteurs. It also allows us to demonstrate the importance of reputation, the virtual capital, on online market criminals.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le récepteur tyrosine kinase Axl a été découvert en 1988. Depuis, son implication dans les phénomènes de cancérisation a été mis en lumière. Ce récepteur est surexprimé, entre autres, dans les lignées cellulaires du cancer du pancréas et du cancer du sein triple négatif. Le succès des inhibiteurs de kinase contre les cancers (imatinib, erlotinib …) nous a poussés à nous focaliser sur la conception d'inhibiteurs du domaine kinase de la protéine Axl afin d'élaborer de nouveaux anticancéreux. Pour ce faire, nous avons décidé de modéliser le domaine kinase de la protéine Axl en conformations dites ‘active' et ‘inactive'. Les modèles ont ensuite été validés par différentes méthodes : des méthodes de bioinformatique structurale mais aussi par amarrage comparatif et par criblage virtuel focalisé. Sur la base de ces modèles, une chimiothèque virtuelle focalisée a été construite et amarrée dans les modèles d'Axl. J'ai ensuite effectué la synthèse chimique de 15 des ligands conçus à l'étape précédente et ciblant la conformation ‘inactive' du domaine kinase d'Axl. Aucun de ces ligands n'est apparu actif dans les tests in vitro. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à la chimie des noyaux 4- et 7-azaindoles. Ces travaux ont permis la synthèse de 12 ligands dirigés contre les conformations ‘inactives' des domaines kinases d'Abl et de Src dont certains ont montré une activité prometteuse. Parallèlement, un criblage a très large échelle a été publié et nous avons utilisé ces nouveaux résultats pour réévaluer l'existence d'une conformation -inactive' – de type « DFG-out » - du domaine kinase d'Axl. Ces travaux permettront la conception de nouveaux ligands ciblant efficacement Axl. / The receptor tyrosine kinase Axl was discovered in 1988. Latter on, its involvement in the cancer development was highlighted. Axl is overexpressed in pancreatic cancer and triple-negative breast cancer cell lines. The success of kinase inhibitors (imatinib, erlotinib ...) led us to focus on the design of inhibitors targetting the kinase domain of Axl. As a guide, we modeled the protein-kinase domain in its active and inactive conformations to perform structure-based drug design. The models were then validated by different methods: structural bioinformatics, comparative docking and focused virtual screening. A virtual chemical library was built and docked into Axl models.Then, I synthetized 15 chemical compounds targetting the ‘inactive' conformation of the kinase domain of Axl. However, none were active in an in vitro assay. Then we were interested in the chemistry of 4 and 7-azaindole cores. This work led to the synthesis of 12 ligands among which several showed promising activity against the ‘inactive' conformation of the kinase domains of Abl and Src.Meanwhile, a large-scale screening was published and we used that new data to re-evaluate the modeling of a "DFG-out" inactive conformation of Axl.

L'objectif est de cette thèse est de développer, de tester puis d'implémenter des schémas de surveillance et d'estimation des paramètres essentiels aux pilotes et aux lois embarquées, offrant ainsi une alternative et un complément aux signaux mesures par les capteurs. Les méthodes développées au cours de la thèse ont donc plusieurs finalités applicatives : estimer les états avion ainsi que des paramètres externes (comme le vent et les erreurs de modélisation), détecter la défaillance d'un ou plusieurs capteurs lorsqu'un dysfonctionnement se produit, et enfin s'adapter à cette dégradation de manière à continuer à délivrer des estimées exploitables par les systèmes sur un horizon temporel plus ou moins long.D'un point de vue pratique, dans le domaine de la détection, on cherchera à ce que le processus de détection d'une panne soit capable : 1) de distinguer une faute sur les sondes d'incidence d'une faute sur le paramètre de vitesse conventionnelle ou d’une erreur sur la masse renseignée par le pilote dès le début du vol. Une faute sur un de ces paramètres est aujourd'hui détectée sans qu'une isolation de la source ne soit possible 2) d'identifier des modes communs de panne, c'est-à-dire un embarquement simultané cohérent de plusieurs capteurs mesurant le même paramètre. La redondance matérielle utilisée aujourd'hui ne permet pas de détecter un embarquement simultané cohérent de deux ou trois capteurs 3) de sélectionner les sources toujours valides lorsque le schéma de vote majoritaire détecte une faute d'un capteur. Le schéma actuellement en usage sur avion combine les sources redondantes pour délivrer une mesure consolidée. En cas d'invalidation de celle-ci suite à la perte d'au moins deux capteurs, il est en effet possible que le troisième soit toujours valide et puisse être utilisé pour le reste du vol.Les bénéfices potentiels à plus long terme se situent donc dans l'amélioration des performances (en réduisant par exemple le nombre de commutations de lois), et dans la diminution de la charge de travail des pilotes en accroissant encore la disponibilité des fonctions de haut niveau destinées à les seconder et à alléger leur tâche (protections du domaine de vol, pilote automatique, etc.). La détection de modes communs de panne participera aussi à augmenter encore la sécurité en vol. / The improvement of the aircraft performance and the decrease of the pilots’workload require more complex new aircraft avionic systems. This complexificationpaves the way for new constraints, such as improving the availability of the most criticalflight parameters used by the pilots (mainly the calibrated airspeed) or by themost advanced flight control systems (as the angle of attack, the altitude pressureor the aircraft weight). Today, their availability is mainly guaranteed by mean of astrong hardware redundancy (triplex type for civil aircraft). However, this solution isperfectible and penalizes the overall system performances in terms of weight, powerconsumption, space requirements and extra maintenance needs. Some faults, suchas common mode failures, which correspond to simultaneous and consistent faultsof at least two sensors measuring a same variable, cannot be detected. In this thesis,a solution based on the principle of the so-called analytical redundancy has beendeveloped to detect them and reconstruct through time the missing signals. Thissolution depends on the measurements, and kinematic and flight dynamic equationsavailable. For instance, the lift force equation combines numerous flight parametersof interest. It is of great value in the data fusion process on condition of having anaccurate surrogate model (as lookup tables adjusted with flight data, neural network,etc.) to estimate the lift force coefficient. In the end, an extended Kalmanfilter has been developed to estimate the critical longitudinal flight parameters. Besides,the existing complementarity between this model-based approach and severalsignal-based methods has permitted to have sensor faults and weight error diagnosisalong with unitary sensor validation capabilities. The architecture and its relatedembedded algorithms finally developed have been done with respect to the strongindustrial constraints (particularly in term of computation burden and formalism).They have been validated using simulation and flight data sets, especially for theisolation of slow drift common mode failures as they represent today the most challengingsensor faults to detect.

La participation citoyenne (PC) est aujourd’hui au cœur de nombreux discours mais peine à s’imposer dans les institutions publiques. Dans le cas du design urbain (DU), des initiatives encourageantes peuvent être observées. Néanmoins, les observations amènent aussi à remarquer que les méthodologies actuellement utilisées reposent majoritairement sur des outils artisanaux. Cette thèse se concentre sur l’intégration d’outils numériques dans le processus de participation citoyenne dans l’aménagement des espaces publics. Plus particulièrement, les travaux sont centrés sur un mode de concertation collaboratif appliquant les concepts du co-design, qui vise à rassembler citoyens et professionnels du design urbain dans un même lieu, pour bâtir un langage commun et une vision partagée. Au travers d’une méthodologie de recherche basée sur la design science, cette recherche transdisciplinaire considère à la fois le contexte d’application, et les théories dans le domaine de la PC numérique et du co-design. En effet, il est mis en avant que les travaux de recherche existants soient soit trop théoriques dans le domaine de la PC et ne proposent pas l’instanciation et l’évaluation d’un artefact à travers un prototype, soit trop centrés sur la technologie en laissant de côté le contexte d’application. De plus, afin de combler un manque dans l’état de l’art actuel, un accent particulier est mis sur l’amélioration des capacités d’expression créative des citoyens par le co-design, et la réalisation d’une interface intuitive dédiée aux amateurs. / Citizen participation (CP) is today at the heart of many speeches but struggles to impose itself in public institutions. In the case of urban design (DU), encouraging initiatives can be observed. Nevertheless, observations also point out that the methodologies currently used are mainly based on artisanal tools. This thesis focuses on the integration of digital tools in the process of citizen participation in the development of public spaces. More specifically, the work focuses on a collaborative approach that applies the concepts of co-design, which aims to bring citizens and urban design professionals together in one place, to build a common language and a shared vision. Through a research methodology based on design science, this transdisciplinary research considers both the context of application, and theories in the field of digital CP and co-design. It is emphasized that the existing research work is either too theoretical in the field of PC and do not propose the instantiation and the evaluation of an artifact through a prototype, or too centered on the technology, leaving aside the context of application. In addition, in order to fill a gap in the current state of the art, a special emphasis is placed on improving citizens' creative expression abilities through co-design, and the realization of an intuitive interface dedicated to amateurs.