L’infection génitale par le Virus du Papillome Humain (VPH) est l’infection transmissible sexuellement la plus fréquente. Sa prévalence la plus élevée est retrouvée chez les femmes en âge de procréer. Bien que la littérature expérimentale s’accorde sur la plausibilité biologique de l’effet du VPH sur les issues négatives de grossesse, les résultats des études observationnelles sont équivoques. Parmi ces issues négatives figure l’accouchement prématuré qui reste une cause majeure de mortalité périnatale et de morbidité à vie dans le monde. La présente thèse avait alors pour but de faire la lumière sur la qualité de la littérature actuelle sur les issues négatives de grossesse en lien avec le VPH en général et d’approfondir l’association entre le VPH et l’accouchement prématuré en particulier. À cette fin, trois objectifs de recherche étaient visés, à savoir: 1) évaluer systématiquement l’ampleur de l’association entre l’infection VPH et les issues négatives de grossesse dans la littérature et la qualité des évidences sur ces relations, 2) estimer l’association entre l’infection VPH pendant la grossesse et l’accouchement prématuré et 3) identifier les déterminants de la transmission du VPH dans le placenta chez les femmes infectées par le VPH au niveau vaginal. Trois analyses ont été menées pour répondre à chacun des objectifs. D’abord, nous avons effectué une revue systématique et des méta-analyses pour chacune des issues négatives de grossesse suivantes: avortement spontané, rupture prématurée et/ou préterme et des membranes, accouchement prématuré, faible poids de naissance, retard de croissance intra-utérine, troubles hypertensifs gestationnels et mortinaissance. Ensuite, en utilisant les données des femmes éligibles de la cohorte prospective HERITAGE (n=899), nous avons estimé l’association entre l’infection VPH (pendant la grossesse et dans le placenta) et l’accouchement prématuré. Dans un modèle de régression logistique, un ajustement pour la confusion a été assuré par pondération par l’inverse de probabilité de l’infection VPH au premier trimestre en fonction des caractéristiques maternelles. Enfin, l’analyse des déterminants du VPH dans le placenta a été réalisée sur l’échantillon de la cohorte de femmes positives au VPH au premier trimestre de grossesse (n=354) en utilisant un modèle d’équations d’estimation généralisée. La revue systématique et les méta-analyses ont montré que l’infection VPH est associée à plusieurs issues négatives de grossesse dont l’accouchement prématuré. Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence, compte tenu des limites dans certaines études en raison d’erreur de mesure de l’exposition au VPH, d’une détection du VPH en dehors de la période de grossesse, et d’un contrôle insuffisant pour la confusion. Les résultats de notre étude de cohorte prospective ont montré que la persistance des VPH16/18 pendant la grossesse et la présence du VPH dans le placenta sont associées à l’accouchement prématuré avec un odds ratio ajusté (aOR) de 3,72 (IC 95% 1,47-9,39) et 2,53 (IC 95% 1,06- 6,03) respectivement. Cet effet est indépendant des antécédents de traitement de dysplasies cervicales. Par ailleurs, la présence du VPH dans le placenta est associée à l’origine ethnique autre que blanc (aOR 1,78; IC 95% 1,08-2,96), aux anomalies cervicales (aOR 1,92; IC 95% 1,14-3,24), à l’infection génitale ou urinaire (aOR 2,32; IC 95% 1,15-4,68), à la coinfection VPH au 1er trimestre (aOR 2,56; IC 95% 1,72-3,83), à la persistance d’un VPH à haut risque autre que les génotypes 16/18 (2,31; IC 95% 1,20-4,45) et à la persistance des VPH-16/18 pendant la grossesse (aOR 4,55; IC 95% 2,40-8,66). Dans l’ensemble, les résultats de cette thèse apportent de nouvelles connaissances sur l’infection VPH vaginale pendant la grossesse et dans le placenta. L’association entre l’accouchement prématuré et la persistance du VPH-16/18 en cours de grossesse ou l’infection VPH dans le placenta indique qu’un certain nombre d’accouchements prématurés, jusque-là inexpliqués, pourraient être en lien avec le VPH. Cet effet direct de l’infection VPH sur l’accouchement prématuré vient s’ajouter à celui, déjà montré, du traitement cervical des lésions dysplasiques. Le VPH placentaire est associé aux marqueurs d’une réponse immunitaire inadéquate contre le VPH vaginal. Nos résultats plaident en faveur de la couverture vaccinale optimale contre le VPH dans le but d’alléger le fardeau des naissances prématurées. / Human Papillomavirus (HPV) genital infection is the most common sexually transmitted infection. Its highest prevalence is found in women of childbearing age. Although experimental studies agree on the biological plausibility of detrimental effect of HPV on pregnancy outcomes, observational studies yielded contradictory findings. Among these negative outcomes there is preterm delivery, which remains a major cause of perinatal mortality and lifelong morbidity worldwide. Therefore, this thesis aimed to shed light on the quality of the current literature on negative outcomes related to HPV in general and specifically to further investigate the association between HPV and preterm birth. We targeted three research objectives: 1) systematic assessment of the association between HPV infection and negative pregnancy outcomes in the literature and the quality of the evidence on these relationships, 2) estimate the association between HPV infection during pregnancy and preterm delivery; and 3) to identify the determinants of HPV transmission in the placenta in women infected with in the first trimester. Three analyzes were carried out to meet each of the objectives. We performed a systematic review and meta-analyzes for each of the following negative pregnancy outcomes: spontaneous abortion, premature and / or preterm rupture and membranes, preterm birth, low birth weight, intra-uterine growth retardation, pregnancy induced hypertensive disorders and stillbirth. Using data from eligible women in the HERITAGE prospective cohort (n = 899), we assessed the association between HPV infection (during pregnancy and in the placenta) and preterm birth. In a logistic regression model, we adjusted for confounding by inverse propensity treatment weighting of HPV infection in the first trimester based on maternal characteristics. Finally, the analysis of the determinants of HPV in the placenta was performed on the sample of the cohort of HPV positive women in the first trimester of pregnancy (n = 354) using a generalized estimation equations model. The systematic review and meta-analyzes showed that HPV infection is associated with several negative pregnancy outcomes including preterm birth. However, these results should be interpreted with caution, given the limitations in some studies regarding misclassification of HPV exposure, inappropriate HPV time-point detection, and insufficient control for confusion. Our prospective cohort study showed that the persistence of HPV16/18 during pregnancy and the presence of any HPV in the placenta are associated with preterm birth with an adjusted odds ratio (aOR) of 3.72 (CI 95 % 1.47-9.39) and 2.53 (95% CI 1.06-6.03) respectively. These findings are independent of the history of cervical dysplasia treatment. In addition, the presence of any HPV in the placenta is associated with ethnic origin other than white (aOR 1.78; 95% CI 1.08-2.96), cervical abnormalities (aOR 1.92; 95% CI 1.14-3.24), genital or urinary infection (aOR 2.32; 95% CI 1.15-4.68), HPV coinfection in the 1st trimester (aOR 2.56; 95% CI 1.72-3.83), persistence of high-risk HPV other than genotypes 16/18 (2.31; 95% CI 1.20-4.45) and persistence of HPV-16/18 during pregnancy (aOR 4.55; 95% CI 2.40-8.66). Overall, our findings provide new evidence on vaginal HPV infection during pregnancy and in the placenta. The association between preterm birth and persistence of HPV-16/18 during pregnancy or any HPV infection in the placenta indicates that a number of unexplained preterm deliveries may be related to HPV. This direct effect of HPV infection on preterm birth is in addition to that already shown of cervical treatment of dysplastic lesions. Placental HPV is associated with markers of an inadequate immune response against vaginal HPV. Our results argue in favor of an increase in vaccine coverage against HPV in order to reduce the burden of preterm births.

Contexte : La littérature suggère que le virus du papillome humain (VPH) puisse être transmis verticalement. Or, le mécanisme exact de transmission verticale demeure inconnu et les données ne permettent pas de savoir dans quelle mesure la transmission verticale est affectée par le mode d’accouchement. L’objectif de l’étude était de mesurer l’association entre le mode d’accouchement et la détection d’ADN du VPH chez les bébés. Méthode : Nous avons utilisé les données de 1052 femmes enceintes de la cohorte HERITAGE. Des échantillons vaginaux auto-collectés ont été obtenus chez les mères durant la grossesse, et des échantillons des muqueuses de la bouche, la gorge, les yeux et de la région anogénitale ont été collectés chez les bébés à la naissance et à 3 mois. Nous avons inclus les 282 femmes ayant eu un test VPH positif au premier et troisième trimestre de grossesse. Tous les échantillons ont été analysés pour la détection d’ADN du VPH par la méthode de réaction de polymérase en chaîne (PCR) avec le test Linear ArrayMC. Les informations sur l’accouchement ont été collectées dans les dossiers médicaux. L’association entre le mode d’accouchement et la transmission verticale du VPH a été mesurée par régressions logistiques. Résultats : La probabilité de transmission verticale du VPH a été de 8,9% (25/282), soit 3,7% (3/81) pour les césariennes et 10,9% (22/201) pour les accouchements vaginaux. Chez 21 des 25 enfants positifs au VPH (84%), il y avait au moins un génotype concordant avec leur mère, et tous sont nés par accouchement vaginal. Une augmentation significative du risque de transmission verticale du VPH a été observée pour l’accouchement vaginal, en comparaison avec la césarienne (OR ajusté: 3,63, intervalles de confiance à 95% (IC 95%): 1,03-12,82). Nous n’avons pas observé d’association significative entre la césarienne suivant la rupture des membranes et le risque de transmission, lorsque comparé avec la césarienne avec membranes intactes (OR ajusté : 1,31, IC 95% : 0,10-17,76). Il n’y a pas eu d’association entre la durée écoulée entre la rupture des membranes et la naissance (en heures continues) et le risque de transmission verticale (OR : 1,00, IC 95% : 0,97-1,02). Conclusion : L’accouchement par césarienne a été associé à un risque significativement plus faible de transmission du VPH chez les bébés. La transmission verticale du VPH surviendrait principalement lors du passage dans le canal vaginal car très peu d’enfants nés par césarienne ont été infectés au VPH. Puisque la rupture des membranes avant la césarienne et la durée entre la rupture des membranes et la naissance n’ont pas été associées à un risque de transmission du VPH plus élevé, nos résultats suggèrent que la transmission par infection ascendante après rupture des membranes est probablement rare. / Background: The literature suggests that human papillomavirus (HPV) can be transmitted vertically. However, the exact mechanism of vertical transmission remains unknown and the data do not allow us to know to what extent vertical transmission is affected by the mode of delivery. The aim of the study was to measure the association between mode of delivery and the detection of HPV DNA in infants. Method: We used data from 1052 pregnant women from the HERITAGE cohort. Self-collected vaginal samples were obtained from mothers during pregnancy, and specimens from the mucous membranes of the mouth, throat, eyes and anogenital region were collected from infants at birth and at 3 months. We included 282 women who had both positive HPV tests in the first and third trimester of pregnancy. All samples were analyzed for detection of HPV DNA by the polymerase chain reaction (PCR) method with the Linear ArrayTM assay. Information about the delivery was collected from medical records. The association between the mode of delivery and HPV detection in infants was measured using logistic regressions. Results: The probability of transmission of HPV was 8.9% (25/282); 3.7% (3/81) for caesarean sections and 10.9% (22/201) for vaginal deliveries. In 21 of 25 HPV positive infants (84%), there was at least one genotype concordant with their mother, and all were born vaginally. A significant increase in the risk of transmission of HPV was observed for vaginal delivery, compared to caesarean section (adjusted OR: 3.63, 95% confidence intervals (95% CI): 1.03-12.82). We found no significant increase in the risk of HPV transmission for caesarean section following rupture of membranes, compared to caesarean section with intact membranes (adjusted OR: 1.31, 95% CI: 0.10-17.76). There was no association between the time between rupture of membranes and birth (in continuous hours) and the risk of vertical transmission (OR: 1.00, 95% CI: 0.97-1.02). Conclusion: Caesarean delivery is associated with a significantly lower risk of HPV vertical transmission. Vertical transmission is thought to occur mainly during passage through the vaginal canal, because very few infants born by caesarean section have been infected with HPV. Since rupture of membranes before caesarean section and the time between ruptured membranes and birth have not been associated with a higher risk of HPV transmission, our results suggest that transmission by ascending infection after rupture of membranes is unlikely.

Objectif : Les traitements répétés des lésions précancéreuses du col utérin (HSIL), nécessaires en cas d’échecs de traitement, sont associés à des issues obstétriques négatives, telle qu’une augmentation de la mortalité néonatale. Nous avons investigué l’association entre un grand nombre de facteurs de risque potentiels pour l’échec de traitement des HSIL dans le but d’identifier des prédicteurs potentiellement modifiables de l’échec de traitement. Méthodes : La population source était constituée de 1 548 femmes canadiennes qui ont subi un premier traitement pour HSIL. L’échec de traitement a été défini comme étant un diagnostic histologique de HSIL ou cancer au cours des deux années suivant le traitement. Nous avons mené une étude cas-témoins nichée incluant les 101 cas d’échec de traitement ainsi que les témoins appariés 1 :1 par centre de traitement et par date d’échec. Nous avons calculé des rapports de cotes (OR) et intervalles de confiance (CI) à 95% à l’aide de régressions logistiques conditionnelles, pour les associations entre l’échec de traitement et l’âge, le nombre d’accouchements, le statut tabagique, le nombre de partenaires sexuels, l’utilisation du condom, la méthode de contraception, les marges, le nombre de passages, le diagnostic sur le spécimen de traitement, le génotype du VPH, et le nombre de types. Nous avons aussi estimé l’association entre la charge virale et les variants du VPH16 et du VPH18 et l’échec de traitement. Résultats : Les marges positives vs négatives (OR ajusté=4.05, 95% CI 1.57-10.48), la positivité pour le VPH16/18 vs autres types (OR ajusté=2.69, 95% CI 1.32-5.49), et avoir un variant similaire au prototype du VPH16 vs le prototype (OR ajusté=2.49, 95% CI 1.07-5.83) étaient des prédicteurs de l’échec de traitement des HSIL. Être plus âgé, avoir des lésions plus sévères, avoir une infection monotype, et avoir une variation à la position 7521 chez celles avec le VPH16 pourraient augmenter le risque d’échec de traitement, mais les associations n’étaient pas statistiquement significatives. Les estimations pour les autres facteurs étaient proches de la valeur nulle. Nous n’avons pas observé de modification d’effet du génotype sur le risque de l’échec de traitement par le tabagisme, ni par les marges. Conclusion : Seules les marges positives, la positivité pour le VPH16/18 et avoir un variant similaire au prototype étaient des prédicteurs d’un échec de traitement au cours des deux années suivant le traitement. Malgré l’aspect non-modifiable des prédicteurs identifiés, ils sont informatifs et pourront éclairer la prise en charge et le suivi clinique. / Objective: Repeated treatments for high-grade squamous intraepithelial lesions (HSIL), which are necessary in the case of treatment failure, are associated with negative obstetric outcomes, such as an increased risk of neonatal death. We investigated the association between a large number of potential risk factors and HSIL treatment failure in an effort to identify potentially modifiable predictors of treatment failure. Methods: The source population included 1,548 Canadian women who received a first treatment for HSIL. Treatment failure was defined as the histological diagnosis of HSIL or cancer within the two years following treatment. We conducted a nested case-control study that included all 101 cases of treatment failure and controls that were matched 1:1 on treatment center and date of failure. We used conditional logistic regression to calculate the odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI) between treatment failure and age, parity, smoking status, number of sexual partners, condom use, method of contraception, margins, number of passes, diagnosis on the treatment specimen, HPV genotype and number of types. We also estimated the association between HPV16 and HPV18 viral loads and variants and HSIL treatment failure. Results: Having positive vs. negative margins (adjusted OR=4.05, 95% CI 1.57-10.48), being positive for HPV16 and/or HPV18 vs. any other type (adjusted OR=2.69, 95% CI 1.32-5.49), and having a prototype-like variant of HPV16 vs. the prototype (adjusted OR=2.49, 95% CI 1.07-5.83) were predictors of HSIL treatment failure. Older age, more severe lesions, single-type infections and a variation at the 7521 position of the HPV16 genetic sequence may lead to a higher risk of treatment failure but were not statistically significant. Estimates for all other factors were near the null value. The effect of genotype on the risk of treatment failure was not modified by smoking status, nor by margin status. Conclusion: Only positive margins, HPV16/18 positivity, and having a prototype-like variant of HPV16 were predictors for HSIL treatment failure within two years of treatment. Despite being non-modifiable, the identified predictors are clinically significant in regards to management and follow-up of patients.