Eliane de Valicourt a soutenu une thèse en 2001 : "L'erreur du juge. / Titre provenant de l'écran d'accueil. Bibliogr. p. 461-489. Notes bibliogr.

Thèse doctorat : Mécanique : Villeurbanne, INSA : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 153-158.

La Fibrose Kystique, causée par des mutations du canal CFTR, mène à la dysfonction du transport des fluides et des ions causant la déshydratation du liquide de surface des voies aériennes et ainsi une défaillance de la clairance mucocilliaire. Ce défaut entraine l’accumulation et l’épaississement du mucus au niveau des bronches qui devient alors un environnement idéal pour le développement d’infections chroniques et d’inflammation qui sont associées à la destruction progressive de l’épithélium chez les patients Fibrose Kystique. Même si leur rôle dans les processus lésionnels est très bien connu, l’impact de médiateurs inflammatoires sur la capacité de réparation ne l’est cependant pas. L’objectif de ma maitrise était donc d’étudier la régulation des mécanismes de réparation de l’épithélium bronchique sain et Fibrose Kystique par le facteur de nécrose tumoral (TNF)-alpha, une cytokine pro-inflammatoire cruciale dans l’initiation et la propagation de la réponse inflammatoire chez les patients FK. À l’aide d’un modèle de plaies mécaniques, nous avons montré que le TNF-alpha stimule la réparation de l’épithélium bronchique sain (NuLi-1) et Fibrose Kystique (CuFi-1). De façon surprenante, l’exposition chronique au TNF-alpha augmente cette stimulation tout comme le taux de migration cellulaire pendant la réparation. Cette augmentation de réparation semble être médiée par l’activation de la métalloprotéinase MMP-9, la relâche d’EGF par les cellules épithéliales et ainsi l’activation de la voie d’EGFR. De plus, l’activation de la réparation par le TNF-alpha semble aussi impliquer l’activation des canaux K+, dont nous avons démontré le rôle important dans la réparation. Contrairement à son effet sur la migration cellulaire et sur la réparation, le TNF-alpha diminue la prolifération cellulaire. En somme, en plus de son rôle dans les processus lésionnels, le TNF-alpha semble avoir un rôle complexe dans les processus de réparation puisqu’il stimule la migration et ralentit la prolifération cellulaire. / Cystic fibrosis (CF) pathology, caused by mutations of cftr gene, leads to ion and fluid transport dysfunction that results in mucus thickening and accumulation in the airways. This mucus accumulation promotes bacterial infection and airway inflammation associated with progressive airway epithelial damage in CF patients, unfortunately leading to respiratory failure. However, the effect of inflammatory products on the repair capacity of respiratory epithelia is unclear. Thus, the objective of my project was to study the regulation of normal and CF bronchial epithelial repair mechanisms by tumor necrosis factor-alpha (TNF)-alpha, a major component of inflammation initiation and propagation in CF. With a wound healing model, we observed that TNF-alpha stimulated the non-CF (NuLi-1) and CF (CuFi-1) bronchial wound healing rate. Surprisingly, chronic exposure to TNF-alpha enhanced this stimulation as well as the migration rate during repair. This wound healing rate stimulation by TNF-alpha seems to be due to metalloproteinase MMP-9 activation, EGF shedding by epithelial cells and subsequent EGFR transactivation. Furthermore, we recently reported a crucial relationship between the EGF response and K+ channel function, both controlling bronchial repair. We now show that TNF-alpha wound healing stimulation also implicated KvLQT1 and KATP currents activation. In contrast to its effect on cell migration, TNF-alpha downregulate cell proliferation. Thus, in addition to its recognized role in the inflammatory response leading to epithelial injury, TNF-a could exert complex actions on repair mechanisms of CF airway epithelia by upregulating cell migration while downregulating proliferation.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le CD40 est un membre de la famille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale ("Tumour necrosis factor", TNF), initialement identifié sur des cellules de carcinome de la vessie. L'interaction du CD40 avec son ligand (CD40L) est d'une importance cruciale pour le développement des cellules B et de la commutation d'isotype au cours de la réponse immunitaire acquise. L'expression du complexe CD40/CD40L était initialement cru d'être limiter aux cellules du système immunitaire, mais aujourd'hui il est bien connu que ce complexe est également exprimé sur les cellules du système circulatoire et vasculaire, et est impliqué dans diverses réactions inflammatoires; de sorte que le CD40L est maintenant considéré comme une molécule thrombo-inflammatoire prédictive des événements cardiovasculaires. Les plaquettes expriment constitutivement le CD40, alors que le CD40L n'est exprimé que suite à leur l'activation. Il est ensuite clivé en sa forme soluble (sCD40L) qui représente la majorité du sCD40L en circulation. Il fut démontré que le sCD40L influence l'activation plaquettaire mais son effet exact sur la fonction plaquettaire, ainsi que les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à son action demeurent inconnus. Ainsi, ce projet a été entrepris dans le but d’adresser les objectifs spécifiques suivants: 1) évaluer les effets in vitro du sCD40L sur l'activation et l'agrégation plaquettaire; 2) identifier les récepteurs plaquettaires impliqués dans l’action du sCD40L; 3) élucider les voies signalétiques intracellulaires induits par le sCD40L; 4) évaluer les effets du sCD40L sur la formation de thrombus in vivo. Nous avons trouvé que le sCD40L augmente fortement l'activation et l'agrégation des plaquettes en réponse à de faibles concentrations d'agonistes. Les plaquettes humaines traitées avec une forme mutante du sCD40L qui n'interagit pas avec le CD40, et les plaquettes de souris déficientes en CD40 ne furent pas en mesure d'induire de telles réponses, indiquant que le récepteur principal du sCD40L au niveau des plaquettes est le CD40. En plus, nous avons identifié la présence de plusieurs membres de la famille du facteur associé du récepteur du TNF ("TNF receptor-associated factor", TRAF) dans les plaquettes et nous avons montré que seulement le TRAF2 s'associe avec le CD40 suite à la stimulation par le sCD40L. Nos résultats indiquent aussi que le sCD40L agisse sur les plaquettes au repos par l'entremise de deux voies signalétiques distinctes. La première voie implique l'activation de la petite GTPase Rac1 et de sa cible en aval, soit la protéine kinase p38 activée par le mitogène ("p38 mitogen-activated protein kinase", p38 MAPK ), menant au changement de forme plaquettaire et à la polymérisation de l'actine; alors que la deuxième voie implique l'activation de la cascade signalétique du NF-kB. Par ailleurs, à la suite d'une lésion artérielle induite par le chlorure de fer, le sCD40L exacerbe la formation de thrombus et l'infiltration leucocytaire au sein du thrombus dans les souris du type sauvage, mais pas chez les souris déficientes en CD40. En conclusion, ce projet a permis d'identifier pour la première fois deux voies signalétiques distinctes en aval du CD40 plaquettaire et a permis d'établir leur implication dans l'activation et l'agrégation plaquettaire en réponse au sCD40L. De manière plus importante, ce projet nous a permis d'établir un lien direct entre les niveaux élevés du sCD40L circulant et la formation de thrombus in vivo, tout en soulignant l'importance du CD40 dans ce processus. Par conséquent, l'axe CD40/CD40L joue un rôle important dans l'activation des plaquettes, les prédisposant à une thrombose accrue en réponse à une lésion vasculaire. Ces résultats peuvent expliquer en partie la corrélation entre les taux circulants élevés du sCD40L et l'incidence des maladies cardiovasculaires. / CD40 is a member of the tumour necrosis factor (TNF) receptor family, originally identified on human bladder carcinoma cells. Interaction of CD40 with its ligand (CD40L) is of crucial importance for B cell development and immunoglobulin isotype switching during the adaptive immune response. Expression of the CD40/CD40L dyad was initially thought to be restricted to cells of the immune system, but today it is known to be also expressed on cells of the circulatory and vascular systems, and have important implications in various inflammatory reactions, such that CD40L is now regarded as a thrombo-inflammatory molecule and a reliable predictor of cardiovascular events. Platelets constitutively express CD40, whereas CD40L is expressed upon activation and subsequently cleaved into its soluble form (sCD40L), accounting for the majority of circulating sCD40L. Soluble CD40L has been shown to influence platelet activation but its precise effect on platelet function, and the underlying cellular and molecular mechanisms remain undefined; hence the purpose of this project. The specific aims of this study are: 1) to evaluate the in vitro effects of sCD40L on platelet activation and aggregation; 2) to determine the receptor(s) on platelets involved in the action of sCD40L; 3) to elucidate the intracellular signalling pathways induced by sCD40L; and 4) to evaluate the in vivo effects of sCD40L on thrombus formation. We have showed that sCD40L strongly enhances activation and aggregation of washed human platelets in response to sub-threshold concentrations of agonists. Human platelets treated with a mutated form of sCD40L that lacks CD40 binding, and platelets from CD40 deficient mice failed to elicit such responses, indicating that CD40 is the major platelet receptor for sCD40L. Moreover, we identified the presence of multiple members of the TNF receptor-associated factor (TRAF) in platelets and showed that only TRAF2 associates with CD40 after sCD40L stimulation. Interestingly, sCD40L primes resting platelets through two distinct signalling pathways. The first pathway involves activation of the small GTPase Rac1 and its downstream target p38 mitogen-activated protein kinase, leading to platelet shape change and actin polymerization; whereas the second pathway involves activation of the NF-κB signalling cascade. Furthermore, sCD40L exacerbates thrombus formation and leukocyte infiltration within the thrombus mass in wild-type mice but not in CD40 deficient mice following ferric chloride-induced arterial injury. In conclusion, we have identified for the first time two distinct signalling pathways downstream of platelet CD40, and established their implication in platelet activation and aggregation in response to sCD40L. Noticeably, we established a direct link between elevated levels of sCD40L and in vivo thrombus formation, while emphasizing the requirement of CD40 in this process. Therefore, the CD40/CD40L dyad plays an important role in platelet priming that predisposes platelets to enhanced thrombus formation in response to vascular injury. These results may partly explain the correlation between elevated circulating levels of sCD40L and the incidence of cardiovascular diseases.

Thèse (LL.M.)--Université Laval, 2004. / Bibliogr.: f. [182]-186. Publié aussi en version électronique.

Texte remanié de: Th. doct.--Droit international privé--Paris 1, 1998. / Bibliogr. p. 384-396. Index.

Comment les odeurs contrôlent-elles le comportement animal ? Dans ma thèse, j'ai utilisé des manipulations optogénétiques et chimiogénétiques in vivo de l'activité neurale combinées à des analyses comportementales pour explorer l'organisation de circuits cérébraux impliqués dans des comportements olfactifs chez la souris. J'ai mis au point un test de conditionnement aversif olfactif indépendant de l'intensité des odeurs. J'ai démontré que les souris pouvaient généraliser une réponse aversive en présentant différentes concentrations d'odeurs. J’ai ensuite testé si les souris pouvaient apprendre cette tâche en inactivant les interneurones exprimant la parvalbumine dans le cortex olfactif (piriforme). J'ai trouvé que l’inactivation des cellules PV, n'était pas suffisante pour abolir l'aversion aux odeurs acquise, ce qui suggère que des composants de circuits neuronaux supplémentaires contribuent à la perception de l'odeur indépendamment de sa concentration. Ensuite, j'ai tenté de comprendre la constitution relative des différentes voies neurales du piriforme dans ce comportement d’aversion apprise. À l'aide d'outils génétiques et viraux, j'ai ciblé des sous-populations distinctes de neurones piriformes, et j'ai constaté que l'activité neurale induite par la lumière dans les cellules du piriforme projetant vers le bulbe olfactif et vers le cortex préfrontal, mais pas dans les cellules du piriforme projetant vers l’amygdale corticale et vers le cortex entorhinal latéral était suffisante pour supporter le conditionnement aversif. Ces résultats contribuent à mieux comprendre les propriétés fonctionnelles des circuits neuronaux corticaux pour l'olfaction. / How do odors control animal behavior ? In my thesis, I have used in vivo optogenetic and chemogenetic manipulations of neural activity combined with behavioral analyses to explore the organization of brain circuits involved in olfactory behaviors in mice. In the first part of the thesis, I established an odor intensity-independent olfactory conditioning task. I demonstrated that mice were able to generalize a learned escape behavior across a range of different odor concentrations. I then tested if by silencing Parvalbumin-expressing interneurons in the olfactory (piriform) cortex, a candidate cell population for mediating odor concentration invariance, mice would fail to learn the task. I found that silencing PV cells was not sufficient to abolish learned aversion, suggesting that additional neural circuit components contribute to concentration-invariant odor perception. Next, I asked whether different piriform neural output pathways differed in their ability to support learned aversion. Using viral-genetic tools, I targeted distinct subpopulations of piriform neurons and I found that light-induced neural activity in only piriform principle cells could drive a behavioral response. Furthermore, I tested the sufficiency of subpopulations of piriform projection neurons to drive learned aversion. I found that photostimulation of olfactory bulb- and prefrontal cortex-projecting piriform neurons was sufficient to support aversive conditioning, but not the photostimulation of cortical amygdala- and lateral entorhinal cortex-projecting piriform neurons. Together, these results provide new insights into the functional properties of cortical neural circuits for olfaction.

L'imagerie ultrasonore (US) permet de réaliser des examens médicaux non invasifs avec des méthodes d'acquisition rapides à des coûts modérés. L'imagerie cardiaque, abdominale, fœtale, ou mammaire sont quelques-unes des applications où elle est largement utilisée comme outil de diagnostic. En imagerie US classique, des ondes acoustiques sont transmises à une région d'intérêt du corps humain. Les signaux d'écho rétrodiffusés, sont ensuite formés pour créer des lignes radiofréquences. La formation de voies (FV) joue un rôle clé dans l'obtention des images US, car elle influence la résolution et le contraste de l'image finale. L'objectif de ce travail est de modéliser la formation de voies comme un problème inverse liant les données brutes aux signaux RF. Le modèle de formation de voies proposé ici améliore le contraste et la résolution spatiale des images échographiques par rapport aux techniques de FV existants. Dans un premier temps, nous nous sommes concentrés sur des méthodes de FV en imagerie US. Nous avons brièvement passé en revue les techniques de formation de voies les plus courantes, en commencent par la méthode par retard et somme standard puis en utilisant les techniques de formation de voies adaptatives. Ensuite, nous avons étudié l'utilisation de signaux qui exploitent une représentation parcimonieuse de l'image US dans le cadre de la formation de voies. Les approches proposées détectent les réflecteurs forts du milieu sur la base de critères bayésiens. Nous avons finalement développé une nouvelle façon d'aborder la formation de voies en imagerie US, en la formulant comme un problème inverse linéaire liant les échos réfléchis au signal final. L'intérêt majeur de notre approche est la flexibilité dans le choix des hypothèses statistiques sur le signal avant la formation de voies et sa robustesse dans à un nombre réduit d'émissions. Finalement, nous présentons une nouvelle méthode de formation de voies pour l'imagerie US basée sur l'utilisation de caractéristique statistique des signaux supposée alpha-stable. / Ultrasound (US) allows non-invasive and ultra-high frame rate imaging procedures at reduced costs. Cardiac, abdominal, fetal, and breast imaging are some of the applications where it is extensively used as diagnostic tool. In a classical US scanning process, short acoustic pulses are transmitted through the region-of-interest of the human body. The backscattered echo signals are then beamformed for creating radiofrequency(RF) lines. Beamforming (BF) plays a key role in US image formation, influencing the resolution and the contrast of final image. The objective of this thesis is to model BF as an inverse problem, relating the raw channel data to the signals to be recovered. The proposed BF framework improves the contrast and the spatial resolution of the US images, compared with the existing BF methods. To begin with, we investigated the existing BF methods in medical US imaging. We briefly review the most common BF techniques, starting with the standard delay-and-sum BF method and emerging to the most known adaptive BF techniques, such as minimum variance BF. Afterwards, we investigated the use of sparse priors in creating original two-dimensional beamforming methods for ultrasound imaging. The proposed approaches detect the strong reflectors from the scanned medium based on the well-known Bayesian Information Criteria used in statistical modeling. Furthermore, we propose a new way of addressing the BF in US imaging, by formulating it as a linear inverse problem relating the reflected echoes to the signal to be recovered. Our approach offers flexibility in the choice of statistical assumptions on the signal to be beamformed and it is robust to a reduced number of pulse emissions. At the end of this research, we investigated the use of the non-Gaussianity properties of the RF signals in the BF process, by assuming alpha-stable statistics of US images.

La préparation physique du joueur de rugby requière le développement simultané des qualités de force et d’endurance (Duthie et coll., 2003) et nécessite alors la combinaison d’efforts antagonistes pouvant induire un « conflit physiologique » au sein de l’organisme. Hickson (1980) fut le premier chercheur à mettre en évidence que la combinaison des qualités de force et d’endurance, au sein d’une même programmation, semble interférer sur le développement des qualités neuromusculaires. Cette interférence semblerait intervenir préférentiellement sur la production de force à vitesse rapide, la puissance et l’explosivité et concernerait essentiellement les groupes musculaires mobilisés au cours des deux formes d’entraînements. Plusieurs hypothèses, telles que la fatigue et les adaptations physiologiques contradictoires, ont été mises en avant pour expliquer ce phénomène. A l’inverse, l’entraînement de musculation ne semble pas présenter d’effets négatifs sur les adaptations oxydatives. Plusieurs variables, liées à la programmation de l’entraînement, influenceraient l’interférence sur le développement de la force. L’objectif général de ce travail de recherche sera alors d’étudier les effets de différentes configurations d’entraînement permettant de limiter l’intervention du phénomène interférentiel. Dans une première étude, nous avons mis en évidence une fatigue aigue induite par différents types d’entraînements d’endurance de haute intensité pouvant aller jusqu’à 24h. Ces résultats mettaient alors en avant la pertinence de placer les séances qualitatives de force avant celles d’endurance au sein d’une programmation combinée. Dans une deuxième étude, nous avons proposé de vérifier l’effet du temps de récupération entre les séances de force et d’endurance sur les adaptations neuromusculaires et oxydatives. Il s’avérerait alors qu’une durée de récupération de 24h soit plus efficace sur les gains de force et de VO2pic qu’une durée intermédiaire de 6h. Enfin, dans une troisième étude, nous nous sommes centrés sur les effets du type d’entraînement aérobie de haute intensité sur les adaptations physiologiques. L’entraînement de répétition de sprints longs perturberait davantage les gains de force à l’issue d’une période combinée caractérisée pourtant par 24h de récupération entre les séances. Ce type d’entraînement induirait en revanche des gains plus importants de VO2pic et de la performance moyenne au cours d’un test de sprints répétés qu’un entraînement intermittent court. / Physical training of rugby players requires simultaneous development of strength and endurance qualities (Duthie et al., 2003) and therefore the combination of antagonistic exercises inducing a "physiological conflict". Hickson (1980) was the first to demonstrate that the combination of strength and endurance qualities within a same program seems to reduce the development of neuromuscular qualities. This interference would impair preferentially maximal strength production at fast velocity, maximal power and explosivity and would concern mainly muscle groups solicited during the two forms of training (strength and aerobic). Several hypotheses, such as fatigue and conflicting physiological adaptations have been put forward to explain the interference. Conversely, strength training does not appear to have negative effects on oxidative adaptations. Many variables related to schedule of training, would influence the impairment of strength quality development. The main aim of this research was to measure the effects of different configurations of training in order to limit the interference on neuromuscular adaptations. In a first study, we emphasized an acute fatigue up to 24 hours induced by different types of high-intensity interval training. These results showed the relevance to program strength before endurance sessions during a concurrent training program. Then, in a second study, we proposed to measure the effect of recovery delay between strength and aerobic sessions on neuromuscular and oxidative adaptations. We observed a 24h recovery period was more effective than lower duration of 6h on strength gains and VO2peak. Last, in a third study, we focused on the effects of the type of high-intensity interval training. Sprint interval training would more impair strength gains after a concurrent training period, despite 24h recovery delay between sessions. However, this type of training would induce greater gains of VO2peak and consequently of repeated sprint ability than short intermittent training.