Le bruit est aujourd'hui un enjeu majeur dans l'aéronautique. Au coeur d'un milieu concurrentiel, les motoristes aéronautiques doivent réduire les émissions sonores de leurs produits pour améliorer le confort des passagers des avions. C'est le cas de Pratt and Whitney Canada (P&WC) qui doit réduire le niveau sonore de ses moteurs, et donc avant tout connaître ces sources sonores. L'objectif de ce projet de recherche est d'identifier et de discriminer les sources acoustiques des sources aéroacoustiques de moteurs d'avions fabriqués par P&WC placés dans des cellules de tests. Ces cellules sont déjà utilisées à des fins aéroacoustiques par P&WC. Pour ce faire, l'utilisation d'outils de calcul numériques est primordiale pour simuler le problème. Dans un premier temps, ils permettront de dimensionner une antenne (géométrie, nombre de microphones, envergure) de manière optimale pour effectuer la mesure du champ acoustique généré par les sources sonores. Ensuite, les simulations numériques permettront de proposer des algorithmes de localisation de sources sonores se basant sur la technique de formation de voies (beamforming en anglais). Ils doivent s'adapter aux conditions expérimentales imposées par P&WC. En effet, toutes les mesures se font dans les salles de test de P&WC, qui sont des milieux réverbérants. Les murs de ces salles réfléchissent les ondes acoustiques, ajoutant ainsi du bruit indésirable au signal initial, rendant l'établissement de la cartographie sonore plus difficile, voire inexact. Des mesures dans les salles de test de P&WC permettront de les caractériser acoustiquement (temps de réverbération, coefficient de réflexion des murs etc...). Ensuite, des expériences en salle réverbérante au Groupe d'Acoustique de l'Université de Sherbrooke (GAUS) seront menées pour valider différentes approches du problème. L'application aux salles de P&WC suivra. La technique sera compatible avec tous les moteurs de P&WC (et même généralisable à une multitude d'autres situations). Elle permettra d'identifier et de localiser les sources acoustiques des moteurs.

<p align="justify">Les transformations de supersymétrie (ou de Darboux) sont appliquées à l'étude du problème inverse, c'est à dire à la construction d'un potentiel d'interaction à partir de données de collisions, en mécanique quantique. En effet, ces transformations permettent de construire de nouveaux potentiels à partir d'un potentiel donné. Leur formalisme est étudié en détail, ainsi que celui correspondant à l'itération de deux telles transformations (paires de transformations).</p> <p align="justify">La présence d'états liés rend le problème inverse ambigu : plusieurs potentiels ayant des spectres liés différents peuvent avoir les mêmes propriétés pour la description des collisions; de tels potentiels sont dits équivalents en phase. Une décomposition originale du problème inverse est proposée pour gérer efficacement cette ambiguïté : dans un premier temps, un potentiel est construit à partir des données de collision (ce qui constitue le problème inverse proprement dit); dans un second temps, tous les potentiels équivalents en phase au potentiel ainsi obtenu sont construits. Avant ce travail, il était connu que ces deux aspects du problème inverse pouvaient être traités à l'aide de paires de transformations de supersymétrie.</p> <p align="justify">En ce qui concerne la construction de potentiels équivalents, nous étendons les méthodes existantes à des catégories de potentiels très utilisées en physique nucléaire, à savoir les potentiels optiques (ou complexes), les potentiels en voies couplées et les potentiels dépendant linéairement de l'énergie. En utilisant une paire de transformations permettant d'enlever un état lié, nous comparons les propriétés physiques des potentiels nucléaires profonds (c'est à dire possédant des états liés interdits par le principe de Pauli) et peu profonds. Des calculs dans des modèles à trois corps du noyau à halo d'6He et de la collision 16O+17O à basse énergie n'ont pas révélé d'importantes différences entre ces familles de potentiels. D'autres types de transformations permettent d'ajouter des états liés à énergie et normalisation arbitraires. Cependant, dans le cas à plusieurs voies, leur utilisation est compliquée par la possibilité d'avoir des états liés dégénérés et non dégénérés. Une étude préliminaire à deux voies montre que ces deux types d'états peuvent être traités par supersymétrie.</p> <p align="justify">En ce qui concerne le problème inverse proprement dit, nous montrons que l'utilisation de transformations simples (plutôt que de paires) permet une meilleure compréhension des méthodes existantes, tant pour l'inversion à moment cinétique orbital fixe que pour l'inversion à énergie fixe. De plus, l'utilisation de transformations simples mène dans certains cas à de nouvelles catégories de potentiels. Ainsi, nous construisons un nouveau potentiel d'interaction nucléon nucléon pour l'onde 1S; ce potentiel possède une singularité en r 2 à l'origine. La possibilité de construire des potentiels profonds par inversion est brièvement discutée. Pour les voies couplées, une étude bibliographique révèle certaines propriétés contradictoires des méthodes existantes, mais une analyse complète reste à faire.</p>

Ce travail se base en premier lieu, sur une approche expérimentale de mesure des caractéristiques mécaniques et géométriques des composants de l'infrastructure de la voie. Un couplage du pénétromètre dynamique Panda et géoendoscope a permis de mesurer les épaisseurs ainsi que les modules des différentes couches de la voie et de fournir ainsi un base de données complète. Un traitement statistique des échantillons de mesure a permis de décrire l'incertitude qui entache ces caractéristiques de la voie. Afin d'en prendre en compte la variabilité dans le modèle EF, nous présentons la méthode de collocation stochastique destinée à l'analyse probabiliste d'un modèle dynamique représentant une section de voie ferrée. Cette méthode permet l'estimation des moments statistiques du processus de réponse ou de toute variable de contrôle liée à ce processus. Dans un second temps, nous avons mené une analyse paramétrique afin de quantifier de manière probabiliste l'apport des diverses opérations de maintenance : relevage de la voie, traitement de la souche avec renouvellement du ballast et opération de traitement de la plate-forme par amélioration des conditions de drainage. Cette analyse a montré le grand apport des deux derniers types de traitement en termes de diminution de la dispersion de la réponse du modèle et surtout de réduction des risques de défaillance. L'apport des opérations d'amélioration des conditions de drainage reste cependant plus bénéfique pour le comportement de la voie en terme de sécurité

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La Fibrose Kystique, causée par des mutations du canal CFTR, mène à la dysfonction du transport des fluides et des ions causant la déshydratation du liquide de surface des voies aériennes et ainsi une défaillance de la clairance mucocilliaire. Ce défaut entraine l’accumulation et l’épaississement du mucus au niveau des bronches qui devient alors un environnement idéal pour le développement d’infections chroniques et d’inflammation qui sont associées à la destruction progressive de l’épithélium chez les patients Fibrose Kystique. Même si leur rôle dans les processus lésionnels est très bien connu, l’impact de médiateurs inflammatoires sur la capacité de réparation ne l’est cependant pas. L’objectif de ma maitrise était donc d’étudier la régulation des mécanismes de réparation de l’épithélium bronchique sain et Fibrose Kystique par le facteur de nécrose tumoral (TNF)-alpha, une cytokine pro-inflammatoire cruciale dans l’initiation et la propagation de la réponse inflammatoire chez les patients FK. À l’aide d’un modèle de plaies mécaniques, nous avons montré que le TNF-alpha stimule la réparation de l’épithélium bronchique sain (NuLi-1) et Fibrose Kystique (CuFi-1). De façon surprenante, l’exposition chronique au TNF-alpha augmente cette stimulation tout comme le taux de migration cellulaire pendant la réparation. Cette augmentation de réparation semble être médiée par l’activation de la métalloprotéinase MMP-9, la relâche d’EGF par les cellules épithéliales et ainsi l’activation de la voie d’EGFR. De plus, l’activation de la réparation par le TNF-alpha semble aussi impliquer l’activation des canaux K+, dont nous avons démontré le rôle important dans la réparation. Contrairement à son effet sur la migration cellulaire et sur la réparation, le TNF-alpha diminue la prolifération cellulaire. En somme, en plus de son rôle dans les processus lésionnels, le TNF-alpha semble avoir un rôle complexe dans les processus de réparation puisqu’il stimule la migration et ralentit la prolifération cellulaire. / Cystic fibrosis (CF) pathology, caused by mutations of cftr gene, leads to ion and fluid transport dysfunction that results in mucus thickening and accumulation in the airways. This mucus accumulation promotes bacterial infection and airway inflammation associated with progressive airway epithelial damage in CF patients, unfortunately leading to respiratory failure. However, the effect of inflammatory products on the repair capacity of respiratory epithelia is unclear. Thus, the objective of my project was to study the regulation of normal and CF bronchial epithelial repair mechanisms by tumor necrosis factor-alpha (TNF)-alpha, a major component of inflammation initiation and propagation in CF. With a wound healing model, we observed that TNF-alpha stimulated the non-CF (NuLi-1) and CF (CuFi-1) bronchial wound healing rate. Surprisingly, chronic exposure to TNF-alpha enhanced this stimulation as well as the migration rate during repair. This wound healing rate stimulation by TNF-alpha seems to be due to metalloproteinase MMP-9 activation, EGF shedding by epithelial cells and subsequent EGFR transactivation. Furthermore, we recently reported a crucial relationship between the EGF response and K+ channel function, both controlling bronchial repair. We now show that TNF-alpha wound healing stimulation also implicated KvLQT1 and KATP currents activation. In contrast to its effect on cell migration, TNF-alpha downregulate cell proliferation. Thus, in addition to its recognized role in the inflammatory response leading to epithelial injury, TNF-a could exert complex actions on repair mechanisms of CF airway epithelia by upregulating cell migration while downregulating proliferation.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Le CD40 est un membre de la famille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale ("Tumour necrosis factor", TNF), initialement identifié sur des cellules de carcinome de la vessie. L'interaction du CD40 avec son ligand (CD40L) est d'une importance cruciale pour le développement des cellules B et de la commutation d'isotype au cours de la réponse immunitaire acquise. L'expression du complexe CD40/CD40L était initialement cru d'être limiter aux cellules du système immunitaire, mais aujourd'hui il est bien connu que ce complexe est également exprimé sur les cellules du système circulatoire et vasculaire, et est impliqué dans diverses réactions inflammatoires; de sorte que le CD40L est maintenant considéré comme une molécule thrombo-inflammatoire prédictive des événements cardiovasculaires. Les plaquettes expriment constitutivement le CD40, alors que le CD40L n'est exprimé que suite à leur l'activation. Il est ensuite clivé en sa forme soluble (sCD40L) qui représente la majorité du sCD40L en circulation. Il fut démontré que le sCD40L influence l'activation plaquettaire mais son effet exact sur la fonction plaquettaire, ainsi que les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à son action demeurent inconnus. Ainsi, ce projet a été entrepris dans le but d’adresser les objectifs spécifiques suivants: 1) évaluer les effets in vitro du sCD40L sur l'activation et l'agrégation plaquettaire; 2) identifier les récepteurs plaquettaires impliqués dans l’action du sCD40L; 3) élucider les voies signalétiques intracellulaires induits par le sCD40L; 4) évaluer les effets du sCD40L sur la formation de thrombus in vivo. Nous avons trouvé que le sCD40L augmente fortement l'activation et l'agrégation des plaquettes en réponse à de faibles concentrations d'agonistes. Les plaquettes humaines traitées avec une forme mutante du sCD40L qui n'interagit pas avec le CD40, et les plaquettes de souris déficientes en CD40 ne furent pas en mesure d'induire de telles réponses, indiquant que le récepteur principal du sCD40L au niveau des plaquettes est le CD40. En plus, nous avons identifié la présence de plusieurs membres de la famille du facteur associé du récepteur du TNF ("TNF receptor-associated factor", TRAF) dans les plaquettes et nous avons montré que seulement le TRAF2 s'associe avec le CD40 suite à la stimulation par le sCD40L. Nos résultats indiquent aussi que le sCD40L agisse sur les plaquettes au repos par l'entremise de deux voies signalétiques distinctes. La première voie implique l'activation de la petite GTPase Rac1 et de sa cible en aval, soit la protéine kinase p38 activée par le mitogène ("p38 mitogen-activated protein kinase", p38 MAPK ), menant au changement de forme plaquettaire et à la polymérisation de l'actine; alors que la deuxième voie implique l'activation de la cascade signalétique du NF-kB. Par ailleurs, à la suite d'une lésion artérielle induite par le chlorure de fer, le sCD40L exacerbe la formation de thrombus et l'infiltration leucocytaire au sein du thrombus dans les souris du type sauvage, mais pas chez les souris déficientes en CD40. En conclusion, ce projet a permis d'identifier pour la première fois deux voies signalétiques distinctes en aval du CD40 plaquettaire et a permis d'établir leur implication dans l'activation et l'agrégation plaquettaire en réponse au sCD40L. De manière plus importante, ce projet nous a permis d'établir un lien direct entre les niveaux élevés du sCD40L circulant et la formation de thrombus in vivo, tout en soulignant l'importance du CD40 dans ce processus. Par conséquent, l'axe CD40/CD40L joue un rôle important dans l'activation des plaquettes, les prédisposant à une thrombose accrue en réponse à une lésion vasculaire. Ces résultats peuvent expliquer en partie la corrélation entre les taux circulants élevés du sCD40L et l'incidence des maladies cardiovasculaires. / CD40 is a member of the tumour necrosis factor (TNF) receptor family, originally identified on human bladder carcinoma cells. Interaction of CD40 with its ligand (CD40L) is of crucial importance for B cell development and immunoglobulin isotype switching during the adaptive immune response. Expression of the CD40/CD40L dyad was initially thought to be restricted to cells of the immune system, but today it is known to be also expressed on cells of the circulatory and vascular systems, and have important implications in various inflammatory reactions, such that CD40L is now regarded as a thrombo-inflammatory molecule and a reliable predictor of cardiovascular events. Platelets constitutively express CD40, whereas CD40L is expressed upon activation and subsequently cleaved into its soluble form (sCD40L), accounting for the majority of circulating sCD40L. Soluble CD40L has been shown to influence platelet activation but its precise effect on platelet function, and the underlying cellular and molecular mechanisms remain undefined; hence the purpose of this project. The specific aims of this study are: 1) to evaluate the in vitro effects of sCD40L on platelet activation and aggregation; 2) to determine the receptor(s) on platelets involved in the action of sCD40L; 3) to elucidate the intracellular signalling pathways induced by sCD40L; and 4) to evaluate the in vivo effects of sCD40L on thrombus formation. We have showed that sCD40L strongly enhances activation and aggregation of washed human platelets in response to sub-threshold concentrations of agonists. Human platelets treated with a mutated form of sCD40L that lacks CD40 binding, and platelets from CD40 deficient mice failed to elicit such responses, indicating that CD40 is the major platelet receptor for sCD40L. Moreover, we identified the presence of multiple members of the TNF receptor-associated factor (TRAF) in platelets and showed that only TRAF2 associates with CD40 after sCD40L stimulation. Interestingly, sCD40L primes resting platelets through two distinct signalling pathways. The first pathway involves activation of the small GTPase Rac1 and its downstream target p38 mitogen-activated protein kinase, leading to platelet shape change and actin polymerization; whereas the second pathway involves activation of the NF-κB signalling cascade. Furthermore, sCD40L exacerbates thrombus formation and leukocyte infiltration within the thrombus mass in wild-type mice but not in CD40 deficient mice following ferric chloride-induced arterial injury. In conclusion, we have identified for the first time two distinct signalling pathways downstream of platelet CD40, and established their implication in platelet activation and aggregation in response to sCD40L. Noticeably, we established a direct link between elevated levels of sCD40L and in vivo thrombus formation, while emphasizing the requirement of CD40 in this process. Therefore, the CD40/CD40L dyad plays an important role in platelet priming that predisposes platelets to enhanced thrombus formation in response to vascular injury. These results may partly explain the correlation between elevated circulating levels of sCD40L and the incidence of cardiovascular diseases.

Les β-arrestines jouent un rôle important dans la transduction du signal par les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Nous montrons dans cette thèse que les β-arrestines exercent des régulations plus complexes et subtiles qu'on ne le pensait jusque-là sur la voie AMPc/PKA/CREB qui est activée par les RCPGs couplés à Gs. Nous montrons que les β-arrestines interagissent directement la PKAcat et contribuent à sa translocation nucléaire. De plus, nous mettons en évidence une interaction β-arrestine/CREB qui conduit à la formation d'un complexe transcriptionnellement actif sous l’action de l’agoniste. D’autre part, nous avons constaté que les β-arrestines interagissent directement avec PKAcat, p70S6K et Src via un même site et lesquelles sont donc potentiellement mutuellement exclusives. Nous avons ensuite mesuré l’impact d’une mutation et d’un polymorphisme du R-FSH sur la signalisation dépendante des β-arrestines, notamment grâce à l’utilisation de senseurs FRET et BRET. / Β-arrestins play an important role in G protein-coupled receptor (GPCR)-induced signal transduction. In this thesis, we show here that β-arrestins exert more complex and subtle regulation than previously thought on the cAMP/PKA/CREB pathway which is activated by Gs-coupled GPCRs. We demonstrate that β-arrestins directly interact with PKAcat and promote its translocation to the nucleus. Moreover, we provide evidence that β-arrestins directly interact with CREB thereby forming a transcriptionally active complex upon agonist stimulation. We also found that PKAcat, p70S6K and Src all directly interact with β-arrestins through the same interaction site and are therefore potential mutually exclusive interactions. We then measured the impact of a point mutation and of a polymorphism in the FSH-R on β-arrestin-dependent signaling, in part using FRET and BRET sensors.

L'étirement est un stimulus hypertrophique qui active de nombreuses voies de signalisation similaires à celles mises en évidence lors de l'étude de l'hypertrophie cellulaire. L'objectif principal de mon travail de thèse était de caractériser les évènements moléculaires impliqués dans l'activation des MAPKinases (MAPK), ERK et JNK lors de l'étirement. Nous avons étudié ces protéines par 2 approches différentes. D'une part, nous nous sommes intéressés aux rôles de protéines potentiellement nécessaires à l'activation des MAPK. D'autre part, nous avons cherché à mettre en évidence des interconnexions moléculaires entre les différentes voies de signalisation activées par l'étirement cellulaire, en montrant notamment la formation de complexes protéiques nécessaires à l'activation des différents partenaires. Nous montrons ainsi que deux protéines à activité tyrosine kinase, l'Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) et la Proline-rich tyrosine kinase 2 (Pyk2), sont respectivement nécessaires à l'activation de ERK et de JNK lors de l'étirement. Ces cascades de transduction peuvent être dépendantes de la petite protéine G Ras. Bien que les voies des MAPK et de PI3K/Akt soient considérées comme indépendantes, nous montrons également que Akt participe à l'activation de ERK par l'étirement. Enfin, nous avons montré la formation d'un complexe Protein Kinase C (PKC)/Calcineurine nécessaire à l'activation et à la translocation de la PKC lors de l'étirement. Cette étude de différentes voies de signalisation et des interactions protéiques apporte une meilleure connaissance des mécanismes activés par l'étirement cellulaire et permet donc de mieux comprendre la signalisation impliquée dans l'hypertrophie ventriculaire / Cardiomyocyte stretch is a major determinant of ventricular hypertrophy. It stimulates numerous signalling pathways leading to the Mitogen Activated Protein kinases (MAPK) activation. The objective of this thesis was to evaluate the molecular events involved in MAPK ERK and JNK activations during stretch. We studied these pathways by 2 different approaches. We analysed the role of several pivotal proteins involved in ERK and JNK activations and next we evaluated the molecular interactions between different signalling pathways by protein complexes formation induced by stretch and necessary for protein activations. We show that 2 tyrosine Kinases, the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) and the Proline-rich tyrosine kinase 2 (Pyk2) are necessary for ERK and JNK activations respectively during stretch with a possible involvement of the small G protein Ras. MAPK and PI3/Akt pathways are generally considered independent but we show that ERK activation is PI3K/Akt dependent during stretch. Thus, we demonstrate that 2 other pathways are associated since PKC and calcineurin form a complex necessary for PKC activation and translocation. This study of signalling pathways and protein interactions sheds a new light on intracellular pathways leading to MAPK activation and may have implications for the development of new drugs in the management of cardiac hypertrophy and failure

Les complexes du groupe Polycomb (PcG) sont des répresseurs transcriptionnels capables de maintenir un état inactivé de la chromatine au niveau de leurs gènes cibles via des modifications post-traductionnelles des histones. Historiquement définis comme des répresseurs des gènes homéotiques, les protéines du PcG sont maintenant reconnues comme des répresseurs de gènes contrôlant le cycle cellulaire. Dans cette étude nous avons appréhendé l'implication des gènes du PcG E(z), Su(z)12, Pc, ph, Sce, Scm et Psc-Su(z)2 dans le contrôle de l'état prolifératif des cellules épithéliales des disques imaginaux in vivo. En utilisant des mutations nulles de ces gènes, nous avons étudié l'implication de ces protéines dans des processus biologiques tels que la prolifération, la croissance cellulaire, la différentiation et l'apoptose dont la dérégulation est associée à la tumorigénèse. Au cours de ce travail, nous avons constaté que les complexes du PcG ne se comportent absolument pas comme attendu : non seulement les différentes protéines composants le complexe PRC1 n'assument pas les mêmes fonctions, mais, par ailleurs, les complexes PRC1 et PRC2 ne collaborent pas et présentent même des effets antagonistes. Ainsi, nous avons répartit ces protéines dans deux sous-groupes : Le premier contient PH et Psc-Su(z)2 et agit comme suppresseur de tumeurs. Le deuxième groupe contient E(z), Su(z)12 et PC, des protéines qui favorisent la prolifération cellulaire plutôt que de l'inhiber. Enfin, nous avons recherché les cibles dont la dérégulation pourrait corréler avec les phénotypes associés à ces mutants. Nous avons identifié que certaines voies de signalisations impliquées dans le développement de l'œil de la Drosophile sont régulées de façon opposés par les protéines de ces deux sous-groupes. / Polycomb group (PcG) proteins are transcriptional repressors that were historically identified as regulators of homeotic genes. However, PcG proteins are now recognized as repressors of genes controlling the cell cycle. In this study we analyzed the role of the PcG genes E(z), Su(z)12, Pc, ph, Sce, Scm, and Psc-Su(z)2 in control of proliferation of epithelial cells in imaginal discs in vivo. Using null mutations of these genes, we investigated the involvement of these proteins in growth, differentiation and cell polarity. Surprisingly, we found that mutation of specific PcG proteins induce differential effects on the overall growth of the eye-antennal imaginal disc. In particular, we investigated the involvement of these proteins in biological processes such as proliferation, cell growth, differentiation and apoptosis, whose deregulation is associated with tumorigenesis. In this work, we found that PcG complexes do not behave as expected: different PRC1 proteins components do not assume the same functions, and PRC1 and PRC2 complexes may actually induce antagonistic effects. Thus, we have divided these proteins into two subgroups: The first contains PH and Psc-Su(z)2 and acts as tumor suppressors. The second group contains E(z), Su(z)12 and PC, and these proteins appear to favor cell proliferation. Finally, we looked for targets whose deregulation may correlate with the mutant phenotypes. We have identified several signaling pathways involved in Drosophila eye development that are regulated in an opposing manner in mutants of these two subgroups.