La prise en charge des pathologies obstructives des voies aériennes supérieures (VAS) de l'enfant est actuellement basée sur l'évaluation de l'obstruction lors d'une endoscopie sous anesthésie générale. Cet examen a une morbidité non négligeable et les contraintes pesant sur un enfant atteint d'une pathologie obstructive des VAS sont lourdes. La difficulté de quantifier de manière simple et précise l'obstruction des VAS et son retentissement justifie l'évaluation de nouvelles techniques. L'objectif de ce travail a été d'étudier des méthodes d'explorations, non ou peu invasives, de ces pathologies obstructives : la méthode de réflexion acoustique (MRA) et la mesure du travail respiratoire. La MRA est basée sur l'analyse de la réflexion d'une onde sonore dans les VAS. Le travail respiratoire est la mesure de l'effort fourni par les muscles respiratoires au cours de la respiration. Nous avons démontré que la MRA était applicable chez l'enfant de plus de 2 ans. Des mesures sur des enfants atteints de mucoviscidose et de mucopolysaccharidose ont permis d'étudier les résistances des VAS et leur évolution au cours de la maladie. Chez l'enfant plus jeune, quand la MRA est impossible, nous avons mis en évidence chez des nourrissons atteints d'une séquence de Robin et présentant un travail respiratoire très augmenté qu'une ventilation non invasive était capable de diminuer l'effort fourni et d'améliorer l'évolution clinique Les méthodes d'explorations peu ou non invasives des VAS de l'enfant sont prometteuses car simples, sans danger, et potentiellement complémentaires d'autres examens plus invasifs. Leur réalisation en routine est envisageable dans de nombreux cas de figure

Les potentiels évoqués respiratoires (PER) correspondent aux projections corticales d'afférences mises en jeu lors d'occlusions inspiratoires brèves. Ils pourraient constituer un outil d'étude des voies afférentes et des systèmes d'intégrations cérébraux impliqués dans le contrôle supra-pontique de la ventilation et dans certaines sensations respiratoires. Les travaux présentés dans cette thèse visent à caractériser les déterminants des PER et à étudier leurs éventuelles modifications au cours du syndrome d'apnées obstructives du sommeil sévère. La première étude montre que la fatigue diaphragmatique ne modifie pas les caractéristiques des PER. La deuxième étude suggère un rôle déterminant des afférences provenant des voies aériennes supérieures dans la constitution des PER. La troisième étude montre que l'anesthésie locale des voies aériennes supérieures n'affecte pas les PER. La quatrième étude révèle que la transmission au cortex cérébral d'informations relatives à l'occlusion inspiratoire des voies aériennes supérieures, est normale au cours du syndrome d'apnées obstructives du sommeil, à l'éveil. Elle met cependant en évidence l'existence d'anomalies du traitement cortical d'informations de source respiratoire. Le rôle de ces anomalies dans une éventuelle prolongation des troubles respiratoires nocturnes, reste à déterminer. Au terme de ce travail, et aux vues des différentes données de la littérature, il apparaît que les déterminants des PER sont probablement multiples et complexes. La place de cette technique en tant qu'outil d'investigation des sensations respiratoire reste à préciser.

Le syndrome des apnées obstructives du sommeil (SAOS) est caractérisé par des épisodes répétitifs de collapsus des voies aériennes supérieures (VAS) durant le sommeil. Au cours du SAOS les propriétés mécaniques des voies aériennes supérieures sont altérées, dans le sens d'une réduction de leur capacité à laisser passer l'air, ce qui peut être assimilé à une "charge" inspiratoire. Les apnées obstructives ne se produisent jamais à l'éveil, suggérant qu'il existe, des mécanismes protecteurs d'origine corticale, de type " compensation de charge ", liés à l'éveil. Ce travail permis de caractériser ces mécanismes chez le sujet sain et le patient SAOS. Une première étude a décrit la relation pression/débit des VAS à l'éveil afin d'approcher le phénomène de compensation de charge, avant et après un traitement modulant le contrôle neurovégétatif des VAS par la compression du ganglion ptérygopalatin. La deuxième étude a mis en évidence à l'éveil chez les patients SAOS, une activité corticale motrice liée à la respiration (présence de potentiels électroencephalographiques - PPI), dont l'origine semble liée à la dysfonction des VAS, et qui est susceptible d'expliquer l'augmentation du niveau de contrôle respiratoire central connu dans le SAOS. La troisième étude a mis en évidence un phénomène de filtrage des sensations respiratoires à l'éveil chez des patients SAOS, avec restauration des ces sensations sous orthèse d'avancée mandibulaire, permettant de relier l'amélioration des propriétés mécaniques des VAS à l'intégration centrale des sensations respiratoires. Enfin la relation pression/débit a fait l'objet de deux modélisations. / The obstructive sleep apnoea syndrome (OSAS) involves recurrent sleep-related upper airways (UA) collapse. UA mechanical properties and neural control are altered imposing a mechanical load on inspiration. UA collapse does not occur during wakefulness, hence arousal-dependent compensation. Three studies in healthy and apnoeic patients allowed characterizing it. From upper-airway pressure-flow relationships, the first study described local compensation mechanisms, before and after a neurovegetative modulation based on ptérygopalatin node compression. The second study showed a respiratory-related cortical activity that could contribute to the increased neural drive to upper airway and to inspiratory muscles that has previously been described in OSAS, and could therefore contribute to the arousal-dependent compensation of upper airway abnormalities. The third study showed a sensory gating-out process of breathing sensations in OSAS that could be reversed by mandibular advancement device, allowing linking upper-airway stability improvement to central integration of respiratory sensations. Finally, upper-airway pressure-flow relationship was approached by two models.

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est définie par une obstruction bronchique progressive et irréversible associant deux lésions anatomiques différentes : le remodelage des petites voies aériennes et l'emphysème. Le remodelage des petites voies aériennes est localisé au niveau des bronchioles ayant un diamètre interne de moins de 2 mm et est principalement caractérisé par une fibrose péribronchiolaire. Les mécanismes conduisant au remodelage bronchiolaire, incluent essentiellement l’inflammation chronique et les facteurs de croissance, mais ne sont pas encore tous connus. La télomérase, qui a été récemment associée à la fibrose pulmonaire interstitielle et à l’emphysème, pourrait avoir des rôles dans la pathogenèse du remodelage bronchiolaire liée à la BPCO. La télomérase est en effet une enzyme responsable de l’allongement télomères et présente des fonctions extra-télomériques supplémentaires impliquées dans de nombreux processus cellulaires tels la prolifération cellulaire, l’apoptose et le stress oxydant. Le TA-65, une petite molécule utilisée dans la pharmacopée traditionnelle chinoise, est connu comme un activateur de télomérase. Notre étude avait pour but d’étudier les effets d’une modulation pharmacologique positive de l'activité télomérase, en utilisant le TA-65, sur le développement du remodelage bronchiolaire après exposition à la fumée de cigarette chez la souris. Les souris ont été quotidiennement exposées à la fumée de cigarette pendant 4 semaines, avec ou sans administration concomitante de TA-65 (25 mg / kg / jour, par gavage) ou d’imetelstat (un inhibiteur de la télomérase, à raison de 45 mg / kg / jour en administration intrapéritonéale), débutant 7 jours avant le début des expositions à la fumée de cigarette. Les souris témoins ont été exposées à l’air filtré dans les mêmes conditions. Le remodelage bronchiolaire a été caractérisé par analyses morphométriques et immunohistochimie. La production de mucus, la différenciation des myofibroblastes, le dépôt de collagènes ainsi que du TGF-β1 (Tranforming Growth Factor bêta 1) dans la paroi des bronchioles ont ainsi été examinés. La mesure de l'activité de la télomérase mesurée par la méthode TRAP (Telomere Repeat Amplification Protocol) et la différenciation des myofibroblastes ont été réalisées sur des fibroblastes pulmonaires de souris obtenus par culture primaire puis exposés au TGF-β1 avec ou sans prétraitement avec des modulateurs de la télomérase. La fumée de cigarette a induit un remodelage bronchiolaire, caractérisé par une fibrose péribronchiolaire chez la souris après 4 semaines d’exposition. La fibrose péribronchiolaire a été révélée par une augmentation du dépôt de collagènes (collagène total, collagènes I et III) et de l'expression d’α-SMA dans la paroi des bronchioles, en l'absence de surproduction de mucus. Le TA-65, qui induit une augmentation de l'activité de la télomérase dans les fibroblastes pulmonaires et de l'expression protéique de hTERT dans la paroi des bronchioles, a protégé les bronchioles de cette fibrose péribronchiolaire. D'autre part, le TA-65 inhibe l’augmentation de l'expression du TGF-β1 en réponse à l'exposition à la fumée de cigarette dans les bronchioles. Enfin, le TA-65 a protégé les fibroblastes pulmonaires murins contre la différenciation myofibroblastique induite par le TGF-β. Nos résultats suggèrent fortement que la télomérase est un acteur essentiel du remodelage bronchiolaire et fournissent ainsi de nouvelles perspectives dans la compréhension de la pathogenèse et le traitement de la BPCO. / Small airway remodeling (SAR) is an important cause of airflow obstruction in smokers with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Small airways are the bronchioles having an internal diameter inferior to 2 mm. SAR results in an increased thickness of small airway wall, with a combination of peribronchiolar fibrosis with increased deposition of fibrous tissue and accumulation of mesenchymal and epithelial cells. SAR pathogenesis is still unclear and recent data suggest that alterations in telomerase activity could represent a possible underlying mechanism. Our study was therefore dedicated to identify a potential protective role of TA-65, a pharmacological telomerase activator in a cigarette smoke (CS) model of SAR in mice. C57BL/6J mice were daily exposed to air or CS during 4 weeks with or without a concomitant administration of TA-65, starting 7 days before CS exposure. Morphological analyses were performed, and mucus production, myofibroblast differentiation, collagen deposition, as well as transforming growth factor-β1 (TGF-β1) expression in the small airway wall were examined. Finally, the measurement of telomerase activity measured by the TRAP method (Telomere Repeat Amplification Protocol) and the effect of TA-65 treatment on TGF-β-induced fibroblast-to-myofibroblast differentiation were evaluated in primary cultures of pulmonary fibroblast and then exposed to TGF-β1 with or without pretreatment with modulators of telomerase. Exposure to CS during 4 weeks induced SAR in mice, characterized by a small airway wall thickening and a peribronchiolar fibrosis (increased deposition of collagen (total collagen, collagen I and III), expression of α-SMA in small airway wall), in the absence of mucus overproduction. Treatment of mice with TA-65 protected them from CS-induced SAR. This effect was associated with the prevention of CS-induced TGF-β1 expression in vivo, and a blockade of TGF-β-induced myofibroblast differentiation in vitro. CS-induced SAR was prevented by a pharmacological activator of telomerase. Our findings strongly suggest that telomerase is a critical player of SAR and therefore provide new insights in the understanding and treatment of COPD pathogenesis.

L'épuration mucociliaire est la première ligne de défense de l'appareil respiratoire. L'altération de l'épuration mucociliaire se traduit par une stagnation et/ou une accumulation de mucus, conduisant potentiellement à des obstructions plus ou moins partielles et à des infections chroniques des voies aériennes. On compte deux grands types d'altération de l'épuration mucociliaire. Le premier est lié aux caractéristiques du mucus, comme dans le cas de la mucoviscidose. Le deuxième est lié à des anomalies de l'ultrastructure du cil et /ou de son battement regroupées sous le terme de "ciliopathies"qui peuvent être soit innées soit acquises.Ce travail, qui s'inscrit dans le cadre clinique de la problématique des ciliopathies respiratoires et de leur prise en charge, a pour objectif de mieux caractériser, à partir des outils de la Biomécanique, les mécanismes du battement ciliaire (incluant une mesure de l'efficacité globale du battement des cils) et à transférer ces connaissances au profit de la clinique.Pour cela une méthodologie de caractérisation systématique de la mécanique ciliaire à partir de prélèvements biologiques issus de patients observés par vidéo-microscopie à haute vitesse a été développée parallèlement au développement d'un modèle numérique intégrant le couplage entre battement ciliaire et transport de fluide. Cette association entre expériences et modèle numérique a permis de proposer un nouvel index utilisable par les cliniciens pour caractériser l'efficacité du battement ciliaire. Cet index présente l'avantage de ne pas exiger de modification de la pratique clinique concernant la collecte de données biologiques / Mucociliary clearance is the first line of defense of the respiratory tract. Alteration of this clearance leads to a stagnation and/or accumulation of mucus, potentially resulting in more or less partially obstructions and in chronic infections of the airways. There are two main types of mucociliary clearance alterations. The first one is linked to the mucus characteristics, as in cystic fibrosis. The second one is connected to cilium ultrastructure abnormalities and/or ciliary beating defects encompassed by the term of "ciliopathies" which may be primary or acquired.This work, which takes place in the clinical issue of respiratory ciliopathies and their care, aims to better characterize, through biomechanics tools, the mechanisms of ciliary beating (including a measurement of the global efficiency of cilia) and to transfer these knowledges in favor of the clinical management.A methodology of systematic characterization of the ciliary mechanics, from biological samples derived from patients observed through high-speed video-microscopy analysis, has been developed as the same time as the development of a numerical model incorporating the coupling between ciliary beating and fluid motion. This association between experiments and numerical model allowed to propose a new index usable by the clinicians to characterize the ciliary beating efficiency. This index has the advantage of not requiring a modification of the clinical practice of biological data collection

Les éleveurs laitiers-bovins présentent une incidence plus élevée de symptômes respiratoires et de maladies broncho-pulmonaires que la population générale. Un facteur de risque important serait l’exposition professionnelle à divers aéro-contaminants d’origine biologique et chimique. Les déterminants professionnels de ces expositions et les effets biologiques des contaminants inhalés de manière répétée restent cependant mal connus. Dans ce contexte, les travaux réalisés au cours de cette thèse avaient pour objectifs i) de rechercher les déterminants professionnels de l’exposition aux bio-aérosols thoraciques (poussières organiques, endotoxines, bactéries et moisissures), à l’ammoniac et à l’acétaldéhyde, et ii) de caractériser les effets pro-inflammatoires des poussières thoraciques émises lors de la tâche de paillage mécanisé qui est connue pour induire une forte exposition aux bio-aérosols. Pour atteindre ces objectifs, nous avons réalisé une campagne de 112 mesures individuelles répétées dans 29 exploitations laitières d’élevage bovin localisées en Bretagne. Par l’utilisation de modèles multivariés à effets mixtes, nous montrons que l’exposition aux bio-aérosols est majoritairement induite par l’exécution de tâches liées à la distribution de litières et d’aliments (paille, foin, ensilage). L’exposition à l’ammoniac est fortement dépendante du nombre de vaches présentes dans l’exploitation et des temps passés en stabulation et en salle de traite. L’exposition à l’acétaldéhyde est dépendante de la taille de l’exploitation et des tâches liées à la distribution d’ensilage. Nos travaux soulignent également qu’une augmentation de la surface des ouvertures de la stabulation est associée à une réduction significative de l’exposition aux moisissures, à l’ammoniac et à l’acétaldéhyde. Enfin, notre étude montre que les poussières émises lors du paillage mécanisé ont (1) une taille leur permettant de se déposer majoritairement dans les régions trachéo-bronchiques, (2) une composition bactériologique et fongique complexe et (3) in vitro des effets pro-inflammatoires puissants induisant l’expression de TNF-α, d’IL-1β, d’IL-6 et d’IL-8 dans des macrophages humains. Au total, ces travaux de thèse ont permis d’identifier des activités professionnelles et des caractéristiques d’exploitations augmentant significativement les niveaux d’expositions des éleveurs laitiers-bovins à des contaminants chimiques et à des poussières organiques pouvant théoriquement se déposer dans les tissus bronchiques où sont censées se développer différentes maladies broncho-pulmonaires. Les modèles statistiques développés au cours de la thèse permettent dès à présent la reconstitution des expositions des éleveurs et pourront être utilisés dans de futures études épidémiologiques et dans l’élaboration de programmes de prévention. / Dairy farmers have an increased risk of lower airway diseases that is likely related to occupational exposures to airborne contaminants. Nevertheless, occupational determinants of dairy farmers’ exposures remain poorly documented and the biological effects of the contaminants chronically inhaled by farmers need to be fully characterized. In this context, the objectives of this PhD thesis were i) to identify the occupational determinants of exposure to thoracic bio-aerosols (organic dusts, endotoxins, bacteria and moulds), ammonia and acetaldehyde, and ii) to characterize the pro-inflammatory effects of thoracic dusts emitted during the mechanical spreading of straw bedding, a task well-known to generate inhalable dusts. To achieve these goals, we carried out a 112-repeated exposure measurement campaign on 29 dairy farms located in Britany. Using multivariate mixed-effect regression models, we have demonstrated that farmers’ exposures to bio-aerosols were mainly induced by tasks related to bedding material distribution and cow feeding (straw, hay, silage). Exposure levels to ammonia were highly dependent on cow numbers and times spent by the farmers in stable and milking parlour. Acetaldehyde exposure was modulated according to the farm size and times spent to distribute silage. Our work also highlighted that an increase of the area of wall opening significantly reduced exposure to mould, acetaldehyde and ammonia. Finally, our study showed that dusts emitted during mechanical straw spreading have (1) a size small enough to allow them to deposit in the tracheobronchial regions, (2) a complex bacterial and fungal composition, and (3) strong in vitro pro-inflammatory effects that induced TNF-α, IL-1β, IL-6 and IL-8 expression in human macrophages. In conclusion, these results have identified different dairy farm characteristics and occupational tasks that significantly increased the exposure levels to chemical contaminants and thoracic organic dusts. Statistical models built during this research project already allow reconstitution of dairy farmers’ exposure that may of use in future epidemiological studies and to develop new preventive measures.

La fréquence de l’asthme augmente au Vietnam, mais les moyens de diagnostic et d’évaluation fonctionnelle sont limités. Une étude précédente utilisant la technique des oscillations forcées a montré une différence de résistance des voies aériennes entre enfants français et vietnamiens à l’âge de 10 ans mais pas à 6 ans. Si l’hypothèse d’une différence ethnique significative est correcte, alors des différences semblables devraient aussi exister à l’âge adulte. Pour tester l’hypothèse, une étude par pléthysmographie a été mise en place pour mesurer la résistance des voies aériennes et la résistance spécifique des voies aériennes chez de jeunes adultes sains en France et au Vietnam. Nous avons profité de l’étude pour établir des valeurs de référence pour les volumes pulmonaires dans ces populations. La résistance des voies aériennes est significativement plus grande chez les sujets vietnamiens que chez les caucasiens, mais il n’y a aucune différence de résistance spécifique des voies aériennes. Au final, l’étude ne montre pas de différence de calibre des voies aériennes normalisé pour le volume pulmonaire liée l’ethnie, à l’âge adulte. La taille debout est le facteur prédictif le plus important pour la capacité pulmonaire totale, tandis que l’ethnicité est un facteur important pour la capacité vitale et le rapport du volume résiduel à la capacité pulmonaire totale. Cette étude est la première qui fournit des valeurs de référence pour la résistance des voies aériennes, la résistance spécifique des voies aériennes et les volumes pulmonaires par pléthysmographie chez l’adulte vietnamien. La pléthysmographie a été validée à Hanoi et l’étude a permis la formation d’un nouveau groupe de travail sur le diagnostic et la prise en charge de l’asthme au Vietnam / Despite the increasing prevalence of asthma in Viet Nam, the country has limited means for respiratory function testing. A previous study using the forced oscillation technique suggested lower respiratory resistance between French and Vietnamese children at 10 years but not 6 years of age. If the hypothesis of a significant ethnic difference in airway caliber is correct, then similar differences should exist at adult age. To test the hypothesis, a plethysmographic study was set up to measure airway resistance and specific airway resistance in healthy young adults in France and Viet Nam. We took advantage of the study to provide reference values for lung volume in these populations. Airway resistance is significantly larger in Vietnamese than in Caucasians but there is no difference in specific airway resistance. Altogether the study does not support the consequence of a putative ethnic difference in childhood airway caliber on airway resistance normalized for lung volume at adult age. The standing height is the best predictor of the total lung capacity, while ethnicity is an important predictor of vital capacity and of the residual volume to total lung capacity ratio. This is the first study which provides reference values for airway resistance, specific airway resistance and lung volumes by plethysmography in healthy young Vietnamese adults. Plethysmography was validated in the north of Viet Nam, and the study allowed initiating a young working group on asthma diagnosis in Vietnam

Introduction : L’expansion palatine rapide assistée chirurgicalement (EPRAC) est une option de traitement privilégiée chez les patients ayant atteint la maturité squelettique et présentant une déficience transverse du maxillaire. L’effet bénéfique de l’EPRAC sur la fonction respiratoire est régulièrement mentionné, toutefois, encore peu d’études ont évalué son impact sur les voies aériennes supérieures. L’objectif de cette étude clinique prospective comparative consistait à évaluer les effets tridimensionnels de l’EPRAC sur la cavité nasale, le nasopharynx et l’oropharynx à l’aide de la tomodensitométrie. Méthodologie : L’échantillon était constitué de 14 patients (5 hommes, 9 femmes) dont l’âge moyen était de 23,0 ± 1,9 ans (16 ans 4 mois à 39 ans 7 mois). Tous ont été traités avec un appareil d’expansion de type Hyrax collé et l’expansion moyenne a été de 9,82 mm (7,5 - 12,0 mm). Tous ont eu une période de contention d’une année avant le début de tout autre traitement orthodontique. Une évaluation par tomodensitométrie volumique à faisceau conique a été réalisée aux temps T0 (initial), T1 (6 mois post-expansion) et T2 (1an post-expansion) et le volume des fosses nasales, du nasopharynx et de l’oropharynx ainsi que les dimensions de la zone de constriction maximale de l’oropharynx ont été mesurés sur les volumes tridimensionnels obtenus. Résultats : Les résultats radiologiques ont démontré une augmentation significative du volume des fosses nasales et du nasopharynx ainsi qu’une augmentation de la zone de constriction maximale de l’oropharynx à 6 mois post-expansion. Par la suite, une portion du gain enregistré pour ces trois paramètres était perdue à un an post-EPRAC sans toutefois retourner aux valeurs initiales. Aucun effet significatif sur le volume de l’oropharynx n’a été observé. De plus, aucune corrélation significative entre la quantité d’expansion réalisée et l’ensemble des données radiologiques n’a été observée. L’analyse de la corrélation intra-classe a démontré une excellente fiabilité intra-examinateur. Conclusions : L’EPRAC entraîne un changement significatif du volume de la cavité nasale et du nasopharynx. L’EPRAC ne modifie pas le volume de l’oropharynx, par contre, un effet significatif sur la zone de constriction maximale de l’oropharynx est noté. Les effets observés n’ont pas de corrélation avec le montant d’activation de la vis d’expansion. / Introduction: Surgically assisted rapid palatal expansion (SARPE) is a treatment of choice for patients who have reached skeletal maturity and present a maxillary transverse deficiency. It is often mentioned that SARPE has the benefit to improve respiratory function, however, only a few research projects have investigated the effects of SARPE on the upper airways. The objective of this clinical prospective comparative study was to evaluate the three-dimensional effects of SARPE on the nasal cavity, the nasopharynx and the oropharynx using computed tomography. Materials and Methods: The sample consisted of 14 subjects (5 males, 9 females) whose mean age was 23.0 ± 1.9 years (range: 16 y. 4 mo. to 39 y. 7 mo.). All patients were treated using a bonded Hyrax expander and the mean expansion was 9.82 mm (7.5-12.0 mm). A one-year retention period was undertaken before the beginning of any other orthodontic treatment. A cone-beam computed tomography (CBCT) evaluation was performed at T0 (initial), T1 (6 months post-expansion) and T2 (1 year post-expansion), and then the nasal cavity, nasopharyngeal and oropharyngeal volumes and the oropharyngeal minimal cross-sectional area were measured on the three-dimensional volumes that were obtained. Results: Radiological results have demonstrated a significant increase of the nasal and nasopharyngeal volumes and also an increase of the oropharyngeal minimal cross-sectional area at 6 months post-expansion. At one year post-SARPE, for these three parameters, a part of the gain was lost but did not return to the initial values. No significant effect on oropharyngeal volume was found. No significant correlation between expansion screw activation and radiological parameters were noted. Intra-class correlation analysis showed excellent intra-examiner reliability. Conclusions: SARPE causes significant changes of the nasal cavity and nasopharyngeal volumes. SARPE does not modify the oropharyngeal volume, but induces significant changes of the oropharyngeal minimal cross-sectional area. The observed effects do not have a correlation with the amount of expansion screw activation.

Les voies respiratoires sont exposées à une panoplie de pathogènes. Lors d’une infection virale respiratoire les cellules qui recouvrent ces voies participent activement à la défense immunitaire contre ces derniers en limitant la propagation du virus et en engendrant une réponse proinflammatoire. Un évènement clef dans ces processus est l’activation des facteurs de transcription, notamment le « Nuclear Factor » (NF)-κB et l’« Interferon Regulatory Factor -3 » (IRF-3), qui régulent l’expression des cytokines antivirales et proinflammatoires. Des données récentes démontrent que les dérivés actifs de l’oxygène (ROS), produits suite à une infection virale, ont la capacité de réguler les voies de signalisation enclenchées par NF-κB et IRF-3. Une source importante de ROS est la famille de NADPH oxydases (NOX), qui contient les membres NOX1-5 et DUOX1 et 2. L’objectif de notre étude était d’identifier la NOX qui régule les mécanismes antiviraux et proinflammatoires suite à l’infection avec le virus respiratoire syncytial (RSV), qui cause des complications respiratoires majeures, et le virus Sendai (SeV), un modèle viral non-pathogène. Nos travaux ont permis d’identifier que NOX2 est une molécule clef dans la réponse proinflammatoire suite à l’infection virale. Plus spécifiquement, NOX2 est important pour l’activation de NF-κB et la sécrétion des cytokines régulées par ce dernier. De plus, nous avons observé une forte augmentation de la présence de DUOX2 dans les cellules de voies respiratoires humaines infectées par SeV. Une étude plus approfondie nous a permis de caractériser qu’une synergie entre deux cytokines secrétées lors de l’infection, soit l’interféron (IFN)β et le TNFα est responsable de l’induction de DUOX2. Nous avons aussi découvert que DUOX2 confère une activité antivirale et est nécessaire pour maintenir les taux des cytokines antivirales tardives IFNβ et IFNλ. Lors d’une infection avec RSV, l’induction de DUOX2 n’est pas détectable. Nous avons mis en évidence que RSV interfère avec l’expression de DUOX2 ce qui pourrait suggérer sa pathogénicité. En conclusion, nos travaux démontrent pour la première fois une implication spécifique des NADPH oxydase NOX2 et DUOX suite aux infections virales respiratoires. / The mucosal linings of the airways are constantly exposed to an array of microbial pathogens. During the course of respiratory viral infection, Airway epithelial cells (AEC) actively participate in the innate antiviral immune response by limiting the spread of respiratory viruses and by fostering a proinflammatory environment that attracts and activates players of the immune system. A key step in the establishment of the antiviral and proinflammatory state is the activation of Transcription Factors (TFs), such as Nuclear Factor (NF)-κB and Interferon Regulatory Factor 3 (IRF-3), which regulate the expression of antiviral and proinflammatory cytokines. For the efficient functioning of these events, the signaling pathways involved underlie strict regulatory mechanisms. Recent data suggest that Reactive Oxygen Species (ROS), which are produced upon viral infection, are able to regulate these intracellular signaling pathways. One important source of ROS is the NADPH oxidase (NOX) family of enzymes, which is composed of NOX1-5 and Dual Oxidase (DUOX) 1 and DUOX2. The aim of our study was to identify the NADPH oxidase(s) that regulate(s) antiviral and proinflammatory mechanisms following infection of AEC with Respiratory syncytial virus (RSV), which causes major human lower respiratory tract complications, and Sendai virus (SeV), a non pathogenic virus. During the course of our studies we identified that NOX2 is a key molecule in the early proinflammatory response to RSV and SeV infection. We demonstrate that NOX2 is necessary for the activation of NF-κB. Consequently, NOX2 impacts on the proinflammatory cytokine secretion upon AEC infection. Further, we observed that expression of the ROS-generating NADPH oxidase DUOX2 is strongly increased following infection of AEC with SeV. We identified that DUOX2 induction requires the synergistic stimulation by IFNβ and TNFα. Importantly, DUOX2 exhibited ROS-dependent antiviral action. We identified that DUOX2 was necessary for sustaining the levels of late antiviral cytokines IFNβ and IFNλ. When AEC were infected with RSV, DUOX2 expression was barely detectable. Our data reveal that RSV has developed an evasion mechanism to counteract DUOX2 induction likely contributing to RSV pathogenicity. In conclusion, our work demonstrates for the first time the specific implication of NOX2 and DUOX2 in the antiviral and proinflammatory response to respiratory virus infection.

De nouveaux enjeux émergent dans le domaine de la Santé en raison du vieillissement de la population et du développement inquiétant de la Maladie d’Alzheimer (MA). Chez le sujet sain ou pathologique, peu d’études ont porté sur le vieillissement du contrôle nerveux de la respiration, en dépit de son rôle crucial pour l’oxygénation du cerveau. Cette thèse présente des recherches translationnelles, réalisées chez la souris, pour étudier le vieillissement physiologique et pathologique du contrôle nerveux de la respiration. Chez des souris transgéniques, modèles reconnus de la MA et du syndrome de Rett, nous décrivons le développement de neuropathologies respiratoires graves, conduisant à un décès prématuré. Nous montrons pour la première fois qu’une tauopathie du tronc cérébral altère le fonctionnement des voies aériennes supérieures, la vocalisation et la respiration. De plus, nos travaux suggèrent un rôle délétère de l’anesthésie pour la MA et identifient des pistes thérapeutiques nouvelles. En conclusion, nos travaux chez la souris peuvent avoir des retombées particulièrement intéressantes notamment pour la MA. / New issues are emerging in the field of Health care due to ageing of the population and the alarming development of Alzheimer’s Disease (AD). In healthy or pathological living being, very few studies are dealing with the ageing of the respiratory nervous control, in spite of the crucial role of respiration for brain oxygenation. This thesis presents translational research performed in mice to examine the physiological and pathological ageing of the respiratory nervous control. In mice from two transgenic strains, recognized models for AD and Rett syndrome, we describe the development of drastic respiratory neuropathologies leading to premature death. In the AD mouse model, we show for the first time that brainstem tauopathy triggers dysfunctions of the upper airways, impairs vocalization and alters respiration and respiratory control. In addition, our work suggests a deleterious effect of anaesthesia for AD and identifies new therapeutic strategies. This mouse research could well contribute to significant improvements in AD care.