Brinda información sobre los errores de prescripción. Objetivo: determinar el porcentaje de errores de prescripción en recetas médicas atendidas en farmacia de emergencia de traumatología del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins del 2019. El estudio es de tipo observacional, descriptivo, cualitativo y retrospectivo. Se analizó 764 recetas médicas siendo la totalidad de la población derivada del área de infectología. Se elaboró el formato de recolección de datos para su recopilación de información. Se utilizó Microsoft Excel 2016 para su análisis y tabulación. El porcentaje de errores de prescripción es del 100%, todas las recetas presentan algún tipo de error de prescripción. El porcentaje de errores prescripción; según los datos del paciente, respecto al CIE-10 el 19.5% omitieron en registrar en la receta médica; según los datos del medicamento, lo más representativo fue en la concentración 73.95%, forma farmacéutica 69.37%, vía de administración 61.91%; según los datos del prescriptor, no existe errores de prescripción; en relación a la legibilidad, el 0.65% son prescritas con letras ilegibles; según la CIE-10, la clasificación “N39: otros trastornos del sistema urinario”, presentaron el 48.17% de errores de prescripción; según la cantidad de errores de prescripción por receta médica, el 62.04% muestran dos errores por receta; según el grupo terapéutico, el 99.74% de errores de prescripción fueron procedentes de los antiinfecciosos. Se determina que el de 100% de las recetas evaluadas en la farmacia en mención no cumplen los requisitos exigidos en la normatividad sanitaria vigente. / Trabajo académico

Doctor en Farmacología / El alcoholismo es una de las adicciones de mayor prevalencia en el mundo. Sin embargo, se ha visto que la presencia de ciertos polimorfismos en los genes de las enzimas que metabolizan el etanol, son capaces de proteger a sus portadores de desarrollar esta enfermedad. En humanos el etanol es metabolizado principalmente en el hígado por la deshidrogenasa alcohólica (ADH) generando acetaldehído, metabolito que es oxidado a acetato por la deshidrogenasa aldehídica mitocondrial (ALDH2). En algunos individuos de la población asiática, una mutación puntual en el gen de la ALDH2 (ALDH2*2) elimina la actividad de esta enzima, lo que produce una gran acumulación de acetaldehído en la sangre luego del consumo de bebidas alcohólicas. Este aumento de los niveles sanguíneos de acetaldehído genera marcados efectos disfóricos que provocan un rechazo al consumo de alcohol. Por otra parte, los individuos que poseen una variante rápida de la ADH (ADH1B*2; 47His) presentan también una marcada protección contra el alcoholismo respecto a portadores de la enzima normal (ADH1B*1; 47Arg). A pesar de que la enzima rápida ADH1B*2 tiene una Vmax 100 veces mayor que la enzima normal ADH1B*1, los individuos portadores del alelo ADH1B*2 no presentan una mayor velocidad de eliminación del etanol y tampoco niveles aumentados de acetaldehído (medidos en sangre venosa) que expliquen su protección al alcoholismo. En esta tesis se desarrolló un modelo animal en ratas bebedoras de alcohol que, al expresar una ADH de elevada actividad por entrega génica, podría ayudar a entender los mecanismos involucrados en la protección al alcoholismo observada en portadores de la enzima rápida ADH1B*2. Para ello, el cDNA de la ADH silvestre de rata (rADH- 47Arg) se mutó para codificar una enzima de rata (rADH-47His), análoga a la enzima humana ADH1B*2. Con este material genético se construyeron vectores plasmidiales y adenovirales que permitieron expresar el gen de la enzima ADH de rata mutada (rADH-47His) y ADH silvestre (rADH-47Arg) en células de riñón humano, en hepatoma de rata y en el hígado de ratas bebedoras de alcohol de la línea UChB. La transfección de células de riñón humano (que no expresan actividad ADH endógena) con el cDNA de rADH-47His resultó en la expresión de una ADH con una Km 10 veces mayor (p<0,001) para NAD+ y una Ki 2 veces mayor (p<0,001) para NADH que la observada al transfectar el cDNA de rADH-47Arg. Estos cambios en la afinidad por tales co-factores son análogos a los que produce la mutación natural (Arg47His) en la enzima humana ADH1B*2. La transducción in vitro de células de hepatoma de rata en cultivo con los vectores AdV-rADH-47His y AdV-rADH-47Arg mostró que ambos vectores se expresan en células hepáticas y que la Vmax de la enzima mutada rADH-47His es 8 veces mayor que la de la enzima silvestre rADH-47Arg. En estudios in vivo, se administraron los vectores adenovirales codificantes de rADH-47His y rADH-47Arg a ratas bebedoras de la línea UChB. Las ratas transducidas por vía intravenosa (5 x 1012 pv/kg) con los vectores AdV-rADH-47His y AdV-rADH-47Arg presentaron respectivamente un aumento de 90% (p<0,01) y 30% (p<0,01) en la actividad hepática de la ADH. Al recibir una dosis estándar de etanol (1 g/kg, i.p.), las ratas transducidas con los vectores AdVrADH- 47His y AdV-rADH-47Arg mostraron un aumento transitorio en los niveles arteriales de acetaldehído, con valores máximos a los 2,5 minutos de recibir etanol, niveles que fueron respectivamente 5 veces (p<0,001) y 3,5 veces (p<0,001) más altos que los detectados en los animales controles. Las ratas transducidas con los vectores adenovirales AdV-rADH-47His y AdV-rADH-47Arg presentaron además una marcada reducción de 50% (p<0,001) y 30% (p<0,01) en el consumo voluntario de alcohol. Los resultados obtenidos en esta tesis indican que, en ratas, la expresión de una deshidrogenasa alcohólica de elevada actividad (rADH-47His), análoga a la enzima humana rápida ADH1B*2, resulta en un aumento transitorio del acetaldehído en sangre arterial al recibir etanol y en una disminución en el consumo voluntario de alcohol. Estos resultados podrían explicar el mecanismo de protección del alcoholismo en humanos asociado a la enzima ADH1B*2 y dar origen a nuevas estrategias terapéuticas para esta enfermedad / Alcoholism is one of the most prevalent types of drug dependence in the world. However, there is evidence that individuals bearing certain polymorphisms in genes coding for enzymes involved in the metabolism of ethanol are protected against this condition. In humans, ethanol is metabolized mainly by hepatic alcohol dehydrogenase (ADH) to acetaldehyde, which is oxidized to acetate by mitochondrial aldehyde dehydrogenase (ALDH2). In some East Asians, a point mutation in the ALDH2 gene (ALDH2*2) abolishes the activity of this enzyme and upon ethanol consumption results in marked elevations of blood acetaldehyde. This increase in blood acetaldehyde levels lead to marked dysphoric effects that deter individuals to continue drinking. Another important polymorphism is that carried by individuals bearing a fast variant of ADH (ADH1B*2; Arg47His) which show also a marked protection against alcoholism. In spite of the 100-fold higher Vmax of ADH1B*2 (47His) vs. ADH1B*1(47Arg), individuals who carry the ADH1B*2 allele show neither an increased rate of ethanol elimination nor higher blood acetaldehyde levels upon ethanol intake. Thus, the mechanism that leads to this marked protection against alcoholism is unknown. The aim of this work was to investigate the possible mechanism by which the ADH1B*2 allele protects against alcoholism. This was studied in rats bred for their high ethanol intake, which underwent transduction with a rat analogue of human ADH1B*2. For this purpose, the rat wild type cDNA coding for ADH (rAdh-47Arg) was mutated to encode His47 (rAdh-47His). This genetic material was incorporated into suitable plasmids and adenoviral vectors, which were used to express the mutated (rADH-47His) and wild type rat ADH (rADH-47Arg) genes into (i) human embryonic kidney cells, (ii) rat hepatoma cells and (iii) liver of UChB alcohol-preferring rats. The transduction of human embryonic kidney cells, which lack ADH activity, with rADH- 47His cDNA leads to the expression of an ADH that shows a 10-fold (p<0,001) higher Km for NAD+ and a 2-fold (p<0,001) higher Ki for NADH than those observed when expressing the wild type rADH-47Arg. These changes in the affinity for nicotinamide adenine dinucleotides were found to be analogous to those produced in the human enzyme ADH1B*2 by the Arg47His aminoacidic change. The in vitro transduction of rat hepatoma cells with the AdV-rADH-47His or AdV-rADH- 47Arg adenoviral vectors confirmed the ability of both vectors to generate active ADHs. The Vmax of rADH-47His was 8-fold higher than that of rADH-47Arg. Liver ADH activity in UChB alcohol-preferring rats transduced in vivo with the AdV-rADH-47His or AdVrADH- 47Arg adenoviral vectors was increased 90% (p<0,01) and 30% (p<0,01) respectively. Upon the administration of ethanol (1 g/kg, i.p.) to rats that received either AdV-rADH-47His or AdV-rADH-47Arg, showed a marked surge (burst) in arterial acetaldehyde level, reaching maximal levels 2,5 minutes after ethanol injection. These levels were, respectively, 5- and 3.5-fold higher (P<0.001) than those of control animals. Rats that received the AdV-rADH-47His or AdV-rADH-47Arg vectors showed, respectively, a reduction of 50% (p<0,001) and 30% (p<0,01) in their voluntary ethanol intake. The present study in animals transduced with the rat equivalent of human ADH1B*2 shows that high levels of arterial acetaldehyde occur only during the first few minutes of ethanol metabolism, which could be responsible for the reduction in voluntary ethanol intake seen in these animals. These observations may constitute the basis of the protection against alcoholism seen in humans who carry the ADH1B*2 allele, and would provide elements for new therapeutic strategies against alcoholism

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Determina la correlación entre la presencia de genes de virulencia específicos y su expresión fenotípica en Escherichia coli diarreogénicas, mediante PCR múltiple usando una combinación de 6 pares de cebadores específicos para E.coli diarreogénicas y un medio selectivo nuevo diferencial para el aislamiento de E-coli STEC noO157, EPEC y ETEC. De 100 cepas analizadas, el 31 % correspondieron a E.coli EPEC atípicas, mientras el 5 % fueron típicas porque evidenciaron la presencia del gen eae, y genes eae + bfp respectivamente. De las cepas STEC el 32 % presentaron el gen Stx1, 4 % el gen Stx1 +eae y solo 2 % el gen Stx1+Stx2 y eae. En ETEC el 24 % poseían el gen est que codifica para la enterotoxina termoestable (ST) y 1% poseía los genes est y elt. Los ensayos para determinar la expresión fenotípica de Escherichia coli con genes de virulencia en medios de cultivo diferenciales de Posse nos permitieron identificar Escherichia coli STEC O26 (15%) que crecieron dando colonias purpura como consecuencia de fermentar sacarosa y sorbosa, O111 (14 %) y O103 (1 %) dieron colonias azul purpura por la fermentación de sacarosa y O114 (9 %) que no fermentan sorbosa, así como los serotipos EPEC (36 %) y ETEC (25 %) tampoco fermentaron sorbosa dando colonias rojas. Se determinó que no existe correlación entre la cepas STEC sorbosa negativas y la presencia de genes para la producción de toxinas Shx, así como la presencia de genes est y elt para la producción de enterotoxinas ST y LT en cepas ETEC demostrando que el método de la sorbosa puede ser un marcador fenotípico para la rutina en los laboratorios para la selección de estos patógenos en productos alimenticios, muestras clínicas humanas y de animales. / Tesis

La documentación es fundamental para el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Almacenamiento. Tiene por objetivo especificar los procedimientos de cada etapa del Sistema de Almacenamiento y los Registros de su ejecución, así como las funciones del personal involucrado. La presente monografía, establece los procedimientos a ser observados para que los productos farmacéuticos no sufran alteraciones durante su almacenamiento, asegurando que los productos sean conservados de tal forma que se disminuyan al máximo los factores que pudieran incidir sobre la calidad de los productos farmacéuticos, preservando la calidad de los mismos. Esta monografía tendrá una vigencia de un año y se someterá a una minuciosa revisión semestral, para mantenerlo actualizado, así mismo el profesional Químico Farmacéutico Responsable lo revisará regularmente para verificar la efectividad del mismo. El personal que labora en la Farmacia Universitaria de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos deberá poseer los conocimientos técnicos y la experiencia práctica para llevar a cabo la tarea que le corresponde. Así mismo deberá conocer en forma detallada la presente monografía. / -- Documentation is essential for the fulfillment of the Good Storage Practices. Its main objective is to specify the procedures of each phase in the storage system and the records of its performance as well as the functions of the people involved. The present work establishes the procedures to be notice so the pharmaceutical products do not suffer alterations during their storage, as a guarantee that the products are conserved so the factors that can influence in their quality will be reduce at maximum, preserving their quality. It will have a lifetime of 1 year and it will be under a strict examination every 6 months to keep it with the appropriate changes and also the pharmacist responsible will supervise it regularly to verify its effectiveness. People that work in the Universitaria drugstore of the Faculty of Pharmacy and Biochemistry from the San Marcos University should have all the technical knowledges and the practical experience to accomplish their job. Therefore, they should also know the present work. / Tesis

Determina los niveles de cadmio, plomo, arsénico, níquel y cromo en cigarrillos con filtro que son expedidos en Lima Metropolitana por el método de espectrometría de absorción atómica, motivo por el cual se determinó los niveles de concentración promedio de cadmio, plomo, arsénico, níquel y cromo de los cigarrillos que se expenden en Lima Metropolitana, en comparación con los niveles de concentración de los metales pesados en las investigaciones realizadas en Brasil, Polonia y Arabia Saudita. Se realizó un estudio de tipo aplicado y correlacional (comparativo), de diseño no experimental, transeccional y correlacional con una muestra de 58 variedades de cigarrillos que son expendidos en Lima Metropolitana, cuyos niveles de concentración promedio de los metales pesados referidos, se compararon con estudios previos realizados en otros países. Los resultados de la investigación de los cigarrillos que son expendidos en Lima Metropolitana señala que los niveles de concentración promedio, para arsénico es 0,0566 μg/g, para cadmio es 0,3122 μg/g (inferior a los de Arabia Saudita 1,81 μg/g y Polonia 0,68401 μg/g, y superior a Brasil 0,09 μg/g), para cromo es 0,7098 μg/g (inferior al de Brasil 1,43 μg/g), para níquel es 20,6412 μg/g (superior al de Brasil 0,449 μg/g) y para plomo es 3,9407 μg/g (superior a los de Arabia Saudita 2,46 μg/g, Brasil 0,27 μg/g y Polonia 0,6853 μg/g), estas concentraciones presentan alta dispersión o variabilidad y existe una correlación significativa, al 5 % de confianza, entre las concentraciones de cromo y plomo (r = 0,842) y entre las concentraciones de níquel y plomo (r = 0,442). De esta manera, se concluye que con un 5 % de confianza, las diferencias entre las concentraciones de cadmio, plomo, arsénico, níquel y cromo de los cigarrillos que se expenden en Lima Metropolitana y las concentraciones de dichos metales determinadas en las investigaciones realizadas en Brasil, Polonia y Arabia Saudita son estadísticamente significativas. / Tesis

Desarrolla una propuesta para implementar un sistema de calidad mediante la aplicación de las 5 S (la primera letra de las palabras en japonés seiri, seiton, seiso, seiketsu y shitsuke) en el CICOTOX y así tener una organización ordenada, limpia y con disciplina. Para ello, se realizó la evaluación en las diversas áreas del CICOTOX, reuniones de sensibilización con los directivos y equipo de trabajo, obteniéndose su compromiso de ser partícipes de la implementación de la propuesta. Primero se hizo un análisis FODA, luego se realizó un diagnóstico en las 8 áreas del CICOTOX antes de la implementación, se planificó un cronograma de actividades para la implementación de las 5 S, se diseñó el comité de las 5 S y para cada implementación se realizó capacitaciones de cómo implementar cada S, luego de la implementación de cada una de las S se volvió a realizar un diagnóstico que se comparó con el antes y después. Para verificar el efecto de las 5 S se midió los indicadores de ambiente laboral mediante una encuesta que dio como resultado en cada uno de los trabajadores un mejor confort en sus áreas, también se midió el tiempo en tres áreas y se obtuvo como resultado una disminución en el tiempo en las áreas de dirección, recepción, toma de muestra, laboratorio central y absorción atómica. De esta forma reducimos la cantidad de artículos que son innecesarios, mejoramos la ubicación de los artículos necesarios, mejoramos la administración de los espacios y ambientes más limpios. / Tesis

Las fluoroquinolonas se han convertido en agentes importantes en quimioterapia, especialmente en pacientes con infecciones graves que requieran fármacos potentes administrados por vía oral. Sin embargo, la aparición de resistencias a las quinolonas ha conducido a la búsqueda de nuevas moléculas, principalmente incluyendo modificaciones en el núcleo base de la benzopiridona, lo que ha llevado al hallazgo y comercialización de nuevas quinolonas, más activas pero, en muchos casos, más tóxicas, hasta el punto de que algunas han dejado de utilizarse o han sido retiradas del mercado tras haberse demostrado su peligrosidad a medio o largo plazo.En este contexto, el ciprofloxacino es una de las quinolonas más clásicas y de uso más extendido por su amplio espectro de acción, su eficacia, su excelente tolerancia y por permitir su administración tanto por vía parenteral como por vía oral, si bien presenta el problema de poseer una biodisponibilidad oral relativamente baja e irregular. Por este motivo y tomando esta quinolona como referencia de actividad, se han sintetizado nuevos derivados homólogos pertenecientes a dos series: 4'N-alquilciprofloxacino y 3'metil,4'N-alquilciprofloxacino que podrían mejorar la biodisponibilidad y la actividad. En esta línea se incluye el Proyecto de Investigación SAF 96-1710 titulado "Predicción de la biodisponibilidad en los estudios de desarrollo de fármacos: nuevas quinolonas" que pretende comprobar si el aumento de biodisponibilidad esperado en los derivados afecta a la actividad antimicrobiana.En resumen, se ha estudiado y comparado la actividad de estos homólogos con la del ciprofloxacino. Para ello, se ha determinado la CMI de los derivados, sobre 160 cepas bacterianas de origen clínico, utilizando el método de diluciones dobles seriadas en MHA según las especificaciones del NCCLS.Se demuestra que la adición del sustituyente alquílico en 4'N no altera el espectro de acción del patrón utilizado. Sin embargo, los compuestos sintetizados presentan diferente actividad frente a los gérmenes ensayados. En1conjunto los más activos son 4'N-metilciprofloxacino, 4'N-etilciprofloxacino, 3'metilciprofloxacino(97-100) y 3'metil,4'N-metilciprofloxacino (97-101).De forma general, se puede afirmar que respecto a la serie 4'N-alquilciprofloxacino, los compuestos con un radical metilo o etilo son los más activos: 4'N-metilciprofloxacino es el más activo frente a los Gram negativos (a excepción de E. coli) y 4'N-etilado el más activo frente a los Gram positivos. No obstante, 4'N-propilciprofloxacino también presenta mejor actividad que el patrón en los microorganismos Gram positivos (a excepción de E. faecalis), y en A. calcoaceticus. 4'N-butilciprofloxacino no presenta mejor actividad que el compuesto de referencia en ningún caso, si bien en los microorganismos ya mencionados la actividad es la misma.Respecto a la serie 3'metil, 4'N-alquilciprofloxacino, se puede colegir que los compuestos 97-100 y 97-101 son los más activos. En resumen, el derivado 97-101 presenta la mayor actividad frente a A. calcoaceticus, M. catarrhalis, S. aureus, SCN y S. pneumoniae. Por otro lado, 97-100 es el más activo frente a Achromobacter spp. No obstante, 97-102 y 97-103 también presentan mejor actividad que el ciprofloxacino en los microorganismos A. calcoaceticus, S. aureus y S. pneumoniae. El derivado 97-104 no presenta mejor actividad que el patrón en ningún caso, si bien en los microorganismos ya mencionados la actividad es la misma.En lo que se refiere a los heterólogos estudiados, en general, el grepafloxacino es el compuesto más activo. El ofloxacino y el sarafloxacino presentan una actividad muy similar a la del ciprofloxacino, y el flumequino es el menos activo.También se ha estudiado la cinética de letalidad de algunos de estos compuestos en Staphylococcus aureus ATCC 25923. Este estudio proporciona una serie de parámetros de gran interés en lo que se refiere al mecanismo de acción. Los resultados obtenidos demuestran que la dinámica de crecimiento y letalidad que presentan los homólogos es la misma que su patrón, siguen la misma cinética bactericida y muestran un efecto paradógico similar. Si se2considera la concentración absoluta, el antibiótico con mayor velocidad de letalidad es el 97-101. Se planteó si el grupo metilo adicional que presenta este derivado en posición 3' con respecto a ciprofloxacino y los compuestos de la otra serie, podría ser el responsable de su mayor letalidad. Dado que la selección de la girasa como primera diana por parte de las quinolonas se asocia con un aumento en la velocidad de letalidad, se determinó la diana de primera elección para este derivado. Se comprobó que la mayor letalidad de este compuesto no se debe a un cambio en la selección de la diana intracelular; pues se demostró, mediante estudios de CMI sobre cepas mutantes, que la topoisomerasa IV es su primera diana en S. aureus, al igual que para el ciprofloxacino.Por otro lado, debido a que los antibióticos estudiados pertenecen a series homólogas, se ha estudiado la relación entre la lipofilia, como parámetro estructural, y la inversa de la media geométrica de la CMI, como índice de actividad. Esta correlación proporciona ajustados bilineales y permite identificar el coeficiente de reparto óptimo para una especie dada, que es en general más bajo para los microorganismos Gram negativos que para los Gram positivos.Además, se ha investigado acerca del mecanismo de acción de estas quinolonas a nivel molecular. En concreto, la investigación se ha centrado en Streptococcus pneumoniae, determinando los efectos de inhibición de las quinolonas ensayadas en la girasa y topoisomerasa IV bacteriana in vitro, con el propósito de conocer la diana específica de los derivados alquilados en comparación con el ciprofloxacino, proporcionar información acerca del modo de acción de estos compuestos y comprobar si ello permite explicar las diferencias en la actividad observadas sobre este microorganismo. Esta parte del trabajo se ha desarrollado en el St. George's Hospital Medical School, University of London, bajo la dirección del Dr LM Fisher.3Se demostró por estudios de CMI sobre cepas mutantes de S. pneumoniae que los homólogos mantienen la diana principal en Topoisomerasa IV, como el patrón. Por otra parte, la determinación de la CC25 mediante electroforesis en gel de agarosa demuestra que los compuestos estudiados no provocan mayor formación del complejo ternario ni con la topoisomerasa IV ni con la girasa. Sólo con el derivado 97-100 éste es igual que ciprofloxacino, lo que indica que la alquilación en 4'N del anillo piperacínico del ciprofloxacino no es favorable, si bien afecta a las interacciones entre fármaco y enzima. El efecto del sustituyente en C7 sobre la bomba de secreción PmrA no se conoce puesto que los resultados de este estudio no fueron concluyentes. No se puede descartar, pues, la penetración intracelular como posible responsable de la diferencia de actividad de los homólogos, debido a que para un microorganismo dado, este parámetro está bajo el control de las propiedades fisicoquímicas de la quinolona.Por último, al considerar el equilibrio actividad-biodisponibilidad oral comparada para la selección de los candidatos, existen tres compuestos que presentan las mejores propiedades en conjunto: 4'N-metilciprofloxacino, compuesto de elección en todos los microorganismos Gram negativos a excepción de E. coli. 4'N-etilciprofloxacino, muy eficaz frente a los microorganismos Gram positivos, entre los que es el derivado de elección en todos los casos, y además presenta buenas propiedades en los microorganismos Gram negativos. 3'-metilciprofloxacino (97-100) presenta una eficacia en general mejor a la del patrón en todas las especies estudiadas, sin embargo sólo resulta el candidato de primera elección en E. coli, en el que la mayoría de compuestos son menos activos que el ciprofloxacino.No obstante, aunque estos tres compuestos son los candidatos de elección, los demás derivados también podrían resultar de interés en algunos de los microorganismos estudiados como A. calcoaceticus, S. aureus y S. pneumoniae. / The thesis entitled "In vitro antimicrobial activity of new 6-fluoroquinolones for oral administration. Structure-activity relationship" is a part of the research Project SAF 96-1710 "Bioavailability prediction in drug development studies: new quinolones". In this study, we have synthesized new ciprofloxacin homolog derivatives belonging to two series: 4'N-alkylciprofloxacin and 3'methyl,4'N-alkylciprofloxacin, whose antimicrobial activity (minimum inhibitory concentration, MIC) we have studied and compared with that of ciprofloxacin against 160 bacterial strains from clinical sources. MICs were determined by the standard NCCLS, M7-A5 method. The results showed that 4'N alkyl substitution does not modify the reference drug antibacterial spectrum. Nevertheless, the synthesized compounds present different activity against the assayed microorganisms.Time-kill kinetics of some homolog compounds against Staphylococcus aureus ATCC-25923 were determined. These derivatives present the same lethality kinetics than ciprofloxacin. The 3'methyl,4'N-methylciprofloxacin derivative shows the quickest lethality, which is not due to a change in the primary target selection, as topoisomerase IV is its primary target for S. aureus, as it is for ciprofloxacin.Furthermore, we have studied the relationship between the lipophilicity, as a structural parameter, and the inverse of the geometric mean MIC, as an activity index. The activity-lipophilicity correlations can be fitted to a bilineal equation and allow the selection of the optimum partition coefficient for each species studied. This optimum tends to be lower for gramnegative microorganisms than for grampositive ones.We have also studied the mechanisms of action of these quinolones by determining the in vitro inhibition effects through Streptococcus pneumoniae gyrase and topoisomerase IV (carried out in St. George's Hospital Medical School, London). Topoisomerase IV is the primary target of ciprofloxacin homologs for S. pneumoniae. Ciprofloxacin C7 substitution affects drug-enzyme interaction. The cleavage through gyrase or topoisomerase IV is low, suggesting that 4'N ciprofloxacin alkylation is not favourable.Finally, the activity-bioavailability balance has been considered, in order to select the best drug candidates. Three compounds are pointed out: 4'N-methylciprofloxacin and 3'methylciprofloxacin against gramnegative microorganisms and 4'N-ethylciprofloxacin against grampositive ones. These finding are consistent with the established activity-lipophilicity correlations and the selected candidates against gramnegatives are more hydrophilic than those against grampositives.

La contaminación de los alimentos por sustancias químicas es un problema de salud pública de gran preocupación a escala mundial. El motivo puede ser consecuencia de la contaminación ambiental que puede alcanzar a las cadenas alimentarias a través del aire, del agua y del suelo. Contribuye también el uso intencionado de diversos productos químicos, tales como pesticidas, fármacos o sustancias administradas a los animales, y de otros productos agroquímicos (abonos, etc). Algunos aditivos utilizados en alimentos así como la fabricación y el procesamiento de los mismos también pueden aportar contaminantes.Por tanto son muchos los contaminantes orgánicos que pueden estar presentes en alimentos, como micotoxinas, plaguicidas, y otros compuestos asociados a la contaminación ambiental o bien sustancias que por el procesado, conservación y/o envasado pueden encontrarse en los alimentos. Para vigilar la seguridad alimentaria, diversas agencias medioambientales y de calidad se encargan de que la legislación se cumpla de forma rigurosa, mediante la aplicación de métodos analíticos adecuados para la detección de contaminantes en alimentos de forma rápida y eficaz, utilizando metodologías multirresiduo y realizando muestreos y controles sobre los alimentos en fase de comercialización.A lo largo del último siglo, los avances logrados en las condiciones sanitarias de las producciones vegetales y animales junto con el establecimiento de los sistemas veterinarios de higiene e inspección de los alimentos, han conducido a una situación de garantías sanitarias excelentes. A pesar de ello, el interés de la población por la "seguridad alimentaria" se ha convertido en una exigencia por parte de los ciudadanos en tanto que son consumidores responsables. El análisis de contaminantes orgánicos en alimentos engloba muchas disciplinas incluidas la química, bioquímica y la microbiología. Están presentes a unas concentraciones extremadamente bajas, en mezclas complejas de compuestos de los alimentos naturales. Sin embargo, cualquier técnica que se utilice en el análisis de alimentos debe alcanzar o ser capaz de separar los compuestos de la matriz y la identificación de los contaminantes a niveles traza.En esta tesis, el objetivo principal fue la determinación de residuos de diferentes contaminantes orgánicos (plaguicidas y medicamentos veterinarios) por diferentes técnicas cromatográficas a fin de obtener resultados que permitan poner de manifiesto el grado de seguridad alimentaria.Para ello, se abordan diversos objetivos parciales: 1.-Extracción de residuos de plaguicidas y medicamentos veterinarios por procedimientos clásicos de extracción en fase sólida, y otros más innovadores, como extracción sobre barras magnéticas y extracción presurizada con disolventes. 2.- Análisis de plaguicidas por cromatografía líquida-espectrometría de masas previa utilización de los métodos de extracción en fase sólida y extracción sobre barras magnéticas. 3.-Comparación de las técnicas de preconcentración en línea, para el análisis de plaguicidas a fin de alcanzar unos límites de detección adecuados para su determinación en frutas y verduras por electroforesis capilar. 4.-Estudiar el empleo de la espectrometría de masas como técnica de determinación acoplada a la electroforesis capilar en sus variantes electroforesis capilar-simple cuadrupolo y electroforesis capilar-trampa de iones para llevar a cabo la detección de residuos de plaguicidas y medicamentos veterinarios. 5.-Aplicación de los procedimientos de análisis seleccionados a diversos alimentos de origen vegetal como, uva, fresa, tomate, lechuga, melocotones, y nectarinas, y alimentos de origen animal como pescado y carne de pollo y cerdo.Se concluyó que la determinación simultánea y cuantitativa en muestras de alimentos procedentes de la Comunidad Valenciana, mediante la utilización de extracción en fase sólida, extracción sobre barras magnéticas o extracción presurizada con disolventes y electroforesis capilar con detector de filas de diodos o espectrometría de masas, pone de manifiesto la utilidad de la electroforesis capilar en la determinación de residuos de plaguicidas en matrices complejas hortofrutícolas como uva, lechuga, tomate, fresa, melocotón y nectarinas y residuos de medicamentos veterinarios en alimentos de origen animal como pescado y carne de pollo y cerdo.La presencia de residuos de contaminantes orgánicos en alimentos, aunque en un pequeño porcentaje de muestras y generalmente a bajas concentraciones, hace necesario el desarrollo y la optimización de métodos para que su correcta determinación permita una adecuada seguridad alimentaria. / Food contamination by chemical substances is a Public Health problem, all over the world. The cause could be as a consequence of environmental contamination that food chains could rise through air, water and soil as it occurs in the case of metals, PCBs, dioxins, etc. Contribute also the deliberate (intentionate) use of several chemical products, as pesticides, drugs or different substances administrated to animals and other agrochemical products. Few additives used in food as manufacturing and processing that can also contribute to add contaminants.In order to control food safety, several environmental and quality agencies take care of the compliance of legislation, through the application of adequate analytical methods to determinate in quick and efficient of contaminants in food by using multirresidue methodologies and carrying out sampling and food controls in food in commercializing phase.To analyze organic contaminants in food is a hard task which implies different and many disciplines as chemistry, biochemistry and microbiology. It is not a easy task, and many contaminants could be enumerated. They are presented at very low concentrations, complex matrices and among compounds of natural food. However, to analyze samples with complex matrices and with analytes at very low concentrations makes necessary to apply separation techniques in analytical procedures with the double objective of improve selectivity and sensibility. In this context, different separation analytical techniques, being of special relevance chromatographic techniques has been developed, because of the importance in actual analytical chemistry.The objective of this thesis is the determination of residues of two organic contaminants, pesticides and veterinary drugs, by using different chromatographic techniques to evaluate the degree of food safety.For this, partial objectives have to be approached: 1.-Pesticide and veterinary drugs residues extraction by using classical extraction procedures, as solid phase extraction and other more innovatives, as stir bar sorptive extraction and pressurized solvent extraction. 2.-Pesticide analysis by liquid cromatography-mass spectrometry previous the use of the extraction methods like solid phase extraction and stir bar sorptive extraction. 3.-Comparison of on-line preconcentration techniques, for the pesticide analysis in order to reach adequated limits of detection for its determination in fruits and vegetables by capillary electrophoresis. 4.-Study the use of mass spectrometry as a determination technique coupled to capillary electrophoresis using different mass analyzers, capillary electrophoresis-single quadrupole and capillary electrophoresis-ion trap to carry out these techniques in pesticide and veterinary drugs residue detection. 5.-Apply the selected analytical procedures to different vegetable products as grapes, strawberry, tomato, lettuce, peaches and nectarines, as well as to animal food such as fish, chicken and pork.It was concluded that the quantitative and simultaneous determination in food samples from Valencian Community, through solid phase extraction, sitr-bar sorptive extraction or pressurized liquid extraction and by capillary electrophoresis with diode array or mass spectrometry detection, make known the utility of capillary electrophoresis for pesticide residues determination in complex fruit and vegetable matrices as grape, lettuce, tomato, strawberry, peach and nectarines and veterinary drug residues in animal origin food as fish and chicken and pork meat.The presence of organic contaminants residues in food, although in few samples percentage and often at a low concentrations, makes necessary to develop and optimize methods in order to ensure that its correct determination allows an appropriate food safety.

Las micotoxinas son sustancias producidas por determinados hongos presentes en alimentos destinados para alimentación humana o animal, y por su carácter tóxico pueden dar lugar a las enfermedades denominadas micotoxicosis.De ellas son las aflatoxinas (AFs) y la ocratoxina A (OTA) las que mayor preocupación han generado en el Comité Científico de Alimentación Humana de la Unión Europea, debido a los riesgos que el consumo continuado de estas micotoxinas a través de los alimentos comporta para la salud humana, por su poder mutagénico y cancerígeno, que se ha visto demostrado en animales expuestos a alimentos contaminados por ellas. La presencia natural de AFs y OTA está asociada a diferentes alimentos, por el crecimiento de especies fúngicas. Así las AFs se pueden encontrar en maíz, cacahuetes, arroz, vino y semillas de soja, debido al crecimiento en ellos de las especies fúngicas Aspergillus flavus, A. parasiticus y A. nomius. Mientras que la OTA se ha encontrado en cereales y derivados, legumbres, café, especias, cacao, frutos secos, malta y bebidas como la cerveza, por el crecimiento de los hongos Penicillium verrucosum y A. ochraceus. Las medidas legislativas sobre micotoxinas son recientes y en la actualidad cuentan con regulación específica a nivel comunitario las AFs y la OTA, entre otras. Y sólo para algunos alimentos se han establecido contenidos máximos admisibles, ingestas diarias y semanales tolerables y protocolos para su control, en el análisis y toma de muestras. Por este motivo los objetivos de esta tesis han sido:- Estudiar la extracción de AFs y OTA.- Estudiar la determinación de AFs y OTA por cromatografía líquida con diferentes técnicas de detección.- Aplicar los métodos seleccionados al análisis de materias primas y alimentos elaborados.- Calcular la ingesta diaria de AFs y OTA y su comparación con las ingestas diarias admisibles establecidas por el comité mixto de expertos de la FAO/OMS sobre aditivos alimentarios.Para ello se han empleado la técnica de extracción clásica con disolventes orgánicos, la extracción acelerada, dispersión de matriz en fase sólida, extracción con fluidos supercríticos y extracción con columnas de inmunoafinidad. Y se ha realizado estudio de la determinación de AFs y OTA por cromatografía líquida con las técnicas de detección fluorescencia, espectroscopia de masas y masas-masas. Estos métodos se han aplicado para el análisis de cereales y derivados, frutas, frutos secos y piensos procedentes de España, Portugal y Marruecos.Con los datos obtenidos se ha realizado el cálculo de la ingesta diaria de AFs y OTA utilizando los datos de consumo de cada país. El riesgo que implica el consumo de estas micotoxinas se ha evaluado comparando la ingesta diaria real con las ingestas diarias admisibles establecidas por el comité mixto de expertos de la FAO/OMS sobre aditivos alimentarios. Con el trabajo realizado, se puede concluir que: La extracción líquida presurizada de OTA ha proporcionado los resultados más exactos, precisos y reproducibles.La confirmación de la OTA por espectrometría de masas de triple cuadrupolo proporciona resultados más selectivos aunque la sensibilidad es ligeramente superior con la detección de fluorescencia.La incidencia de OTA en arroz ha sido del 13 % para las muestras procedentes de Portugal, 14 % para las de España y 39 % para las de Marruecos. En las muestras de pan analizadas esta incidencia ha sido del 39 % para las procedentes de Portugal y un 48 % para las de Marruecos. En los frutos secos procedentes de Marruecos, se ha obtenido una incidencia del 31 %.La incidencia de AFs en cereales, frutos secos y piensos comercializados en Marruecos es del 51, 26 y 67 %, respectivamente. De ellas, la AFB1 es la más frecuente y de mayor concentración.Las ingestas diarias estimadas de OTA por el consumo de los alimentos analizados son: 1 ng/kg pc/día para España, 4.27 ng/kg pc/día para Portugal y 125.5 ng/kg pc/día para Marruecos. La ingesta diaria estimada de AFs para la población de Marruecos es de 15.22 ng/kg pc/día. / Mycotoxins are receiving increasing attention for its toxic effects and high incidence in a wide range of food commodities. Sufficient experimental evidence for carcinogenicity in animal studies has led to the classification of ochratoxin A as a possible human carcinogen (group 2B) and aflatoxin B1 as carcinogen (group 1) by the International Agency for Research on Cancer (IARC 1993). The Joint Committee FAO/WHO of Experts on Food Additives (JECFA) has established a provisional tolerable weekly intake (PTWI) of OTA at 100 ng kg/ of body weight corresponding to approximately 14 ng /kg body weight/day (JECFA 2001) and for aflatoxins as low are possible (ALARA).In Mediterranean and North African (Morocco) Area the climatic conditions characterized by high humidity and temperature and inadequate storage contribute to the potential for a significant mycotoxins exposure of population. Due to the significant health risks, it is important to establish a data collection on the occurrence of aflatoxins and ochratoxin A in foods. Much attention has been paid recently in the world to monitor the presence of aflatoxins and ochratoxin A in agricultural products intended for consumption and/or exportation.So that the objectives of this thesis were: study different OTA extraction methods in several matrices; analyze AF and OTA by liquid chromatography using different detection techniques; study different confirmatory processes of AF and OTA; evaluate the presence of AF and OTA in cereals, cereal products, dry fruits and poultry feed, purchased from supermarkets and markets from Spain, Portugal and Morocco; estimate daily intake of AF and OTA for Spanish, Portuguese and Moroccan population through analyzed samples; and compare AF and OTA estimated daily intake with tolerable daily intake proposed by official organisms, in order to evaluate the risk of exposing to both mycotoxins.

Numerosos estudios y estimaciones de la utilización de medicamentos por pacientes no hospitalizados sugieren que el 50% de éstos emplean su medicación de manera incorrecta. A pesar de que no todos los errores son lo bastante serios como para dañar y deteriorar la salud, los estudios realizados ponen de manifiesto que el mal uso de los medicamentos representa para el 25% de esos pacientes una verdadera amenaza para su salud. A su vez, los elevados costos de las medicinas exigen hoy en día acciones coordinadas entre los distintos profesionales de la salud, encaminados a minimizar las pérdidas y a acrecentar al máximo los beneficios de los tratamientos farmacológicos. El motivo que nos llevó a realizar el presente trabajo, fue el alto índice de personas que padecen de presión arterial alta y la poca información que disponen de su enfermedad y tratamiento. La HTA se caracteriza por ser una enfermedad crónica y de mal pronóstico cuando el paciente no recibe tratamiento oportuno y monitoreo adecuado de la terapia prescrita. Por lo tanto, frente a esta realidad, consideramos adecuado y necesario implantar un programa de Atención Farmacéutica en una farmacia comunitaria. De esta manera poder beneficiar al paciente mediante mejoras tanto en la calidad de los tratamientos terapéuticos como en su calidad de vida. Este trabajo se desarrolló en forma prospectiva desde Octubre del año 2000 a Mayo del año 2001; en la cual se trabajó con un total de 38 pacientes a los cuales se les brindó Atención Farmacéutica. A pesar que el trabajo realizado es el primero en su tipo, los resultados son alentadores. Los pacientes, en su mayoría, acudieron a su cita periódicamente, aprendieron que el Farmacéutico puede intervenir positivamente en beneficio de su salud y no sólo dispensarle medicamentos; mejoramos su calidad de vida. Al final se observo un cambio en la imagen del Químico Farmacéutico en la comunidad. / The most important reason why we carried this project out was the work the high index of people who suffer of high arterial pressure and have not enough information about their illness. The HTA is characterized to be a chronic illness, with a bad prognosis, when the patient doesn't receive an opportune treatment and an appropriate monitoreo of the prescribed therapy. Nowadays, many studies and estimates about use of medications for not hospitalized patients suggest that 50% of these use its medication in an incorrect way. Although not all the errors are the quite serious one to damage or to deteriorate the health, the carried out studies show that the wrong use of the medications represents to 25% of those patients a true threat for its health. Meanwhile, the expensive costs of the medicines demand us an action coordinated among the different professionals of the health, to minimize the loss and to increase in a maximum way the benefits of the treatments. Therefore, we realized that the moment was appropriate to implant a program of Pharmaceutical Attention at community level; consequently we will be able to benefit the patient so much in this way by improving of the quality of life and quality of the therapeutic treatment. This project was developed in a prospective method from October 2000 to May 2001; in which we have worked with a total of 38 patients whom were offered Pharmaceutical Attention. Even though this project was the first of it's type, the results were encouraging; the patients went to pharmaceutical appointment periodically; beside they learned that the pharmacists Chemist play an important rol into the integral treatment to take care the patient's health. improving the quality of their life; also, it started to change the image of Pharmacist Chemist into the community. The results and comments are shown in this project.