Control flow hijacking attacks such as Return Oriented Programming (ROP) and data oriented attacks like Data Oriented Programming (DOP) are problems still plaguing modern software today. While there have been many attempts at hardening software and protecting against these attacks, the heavy performance cost of running these defenses and intrusive modifications required has proven to be a barrier to adoption. In this work, we present Monguard, a high-performance hardware assisted in-process monitor protection system utilizing Intel Memory Protection Keys (MPK) to enforce execute-only memory, combined with code randomization and runtime binary patching to effectively protect and hide in-process monitors. Next, we introduce L-MVX, a flexible lightweight Multi-Variant Execution (MVX) system running in the in-process monitor system that aims to solve some of the performance problems of recent MVX defenses through selective program call graph protection and in-process monitoring, maintaining security guarantees either by breaking attacker assumptions or creating a scenario where a particular attack only works on a single variant. / Master of Science / Memory corruption attacks are still prevalent on modern software. While there have been many attempts at hardening software and preventing against these attacks, the heavy performance cost of running these defenses and intrusive modifications required have proven to be a barrier to adoption. In this work, we present L-MVX, a high-performance hardware assisted in-process monitor protection system that provides an unintrusive and efficient way to defend against these attacks on monitor systems. We also introduce L-MVX, a flexible lightweight process monitoring engine running on L-MVX that aims to solve some of the performance problems of recent monitor defenses.

BAFF, «facteur d'activation des lymphocytes B (LB) » contribue à l'expansion des LB autoréactifs de faible affinité lors de la mise en place de la tolérance. Cependant, les mécanismes menant à la surexpression de BAFF dans les maladies auto-immunes ne sont pas compris. Nous avons découvert un nouveau variant de BAFF, 4BAFF (dans lequel l'exon 4 est épissé), qui agit comme un facteur de transcription de son propre gène et participe à sa régulation. Ainsi, 4BAFF est préférentiellement observé dans les cellules isolées de patients atteints de maladies auto-immunes. De plus, 4BAFF régule un grand nombre de gènes associés à la réponse immunitaire innée et à la régulation de l’apoptose. Une autre constatation importante est que 4BAFF est un élément clé pour comprendre l’activité des LB régulateurs. Notre travail présente un concept entièrement nouveau suggérant qu'une cytokine peut être régulée par l'activité de l'un de ses variants d'épissage. Par ailleurs, nous avons observé que les cellules épithéliales expriment le récepteur de BAFF : BR3. Le blocage de BR3 se traduit par la translocation nucléaire de PKC et l'apoptose des cellules épithéliales. Par un effet autocrine, nous démontrons que seules certaines formes de BAFF participent à la survie des cellules épithéliales. Enfin , nous avons étudié les conséquences de l'expression du TLR9 à la surface des LB et démontrons que ce TLR9 membranaire ne fixe pas le CpG et agit comme un co-récepteur négatif du BCR. En effet, l'activation des LB par le CpG capté au niveau endosomal, est inhibée par l’action d’un anticorps anti-TLR9 se fixant au niveau membranaire. Tous ces résultats contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans l'immunopathologie des maladies autoimmunes avec des applications potentielles en thérapeutique. / Elevated expression of ‘B cell activating factor’ (BAFF), a potent B cell survival factor contributes to the expansion of low-affinity self-reactive B cells during the establishment of tolerance. However, mechanisms leading to BAFF over-expression in autoimmune diseases are not understood. We reported the discovery of a new variant for BAFF, 4BAFF in humans (in which exon 4 is excised) or 5BAFF in mice (in which exon 5 is excised), which acts as a transcription factor of the full-length form of BAFF, and which is preferentially found in cells isolated from patients with autoimmune diseases. When transfected in human B cells, D4BAFF upregulates a large number of genes associated with immune response and especially innate immunity and regulation of apoptotis. Furthermore D4BAFF acts, in association with p50 from the NF- B pathway, as a transcription factor for its own parent gene. Another important finding is that 4BAFF is an important component of the efficacy of regulatory B cell activity. Our work introduces an entirely novel concept in biology suggesting that a human cytokine gene can be transcriptionally regulated by the activity of one of its own splice variants.We have also tried to understand the complexity of the various forms of BAFF. We observed that epithelial cells expressed BAFF-receptor (BR3) and produce BAFF suggesting autocrine properties. Blocking BR3 results in nuclear translocation of PKC promoting epithelial cell apoptosis.Furthermore, only some forms of BAFF are required for epithelial cell survival. Finally, we studied the consequences of the expression of TLR9 on the B cell surface and demonstrated that TLR9 acts as a co-receptor of the B cell receptor to influence B cell fate independently of CpG binding. We show that CpG activation of B cells, acting synergistically with BCR signals, was inhibited by anti-TLR9 stimulation. Induction of CD25 expression and proliferation of B cells were thus down-regulated by engagement of cell surface TLR9. Overall, our results indicate that TLR9 expressed on B cell plasma membrane might be a negative regulator of endosomal TLR9, and could provide a novel control by which activation of autoreactive B cells is restrained. All these findings contribute to a better understanding on immunopathology of autoimmune diseases with potential applications in therapy.

<p>This report adresses the problem of software correction of spatially variant blur in digital images. The problem arises when the camera optics contains flaws, when the scene contains multiple moving objects with different relative motion or the camera itself is i.e. rotated. Compensation through deconvolving is impossible due to the shift-variance in the PSF hence alternative methods are required. There are a number of suggested methods published. This report evaluates two methods</p>

This report adresses the problem of software correction of spatially variant blur in digital images. The problem arises when the camera optics contains flaws, when the scene contains multiple moving objects with different relative motion or the camera itself is i.e. rotated. Compensation through deconvolving is impossible due to the shift-variance in the PSF hence alternative methods are required. There are a number of suggested methods published. This report evaluates two methods

Le variant d’histone CENP-A marque épigénétiquement le centromère. La présence de CENP-A au centromère permet le recrutement de protéines centromériques qui constituent la plateforme pour l’assemblage de kinétochores fonctionnels.Dans les cellules humaines, l'extrémité amino-terminale de CENP-A ainsi que la phosphorylation de la sérine 7, ont été signalées comme étant cruciales pour la progression de la mitose. Cependant, aucune phosphorylation de CENP-A dans d'autres espèces de métazoaires n'a été décrite. Ici, nous montrons que le domaine NH2-terminal CENP-A, mais pas sa séquence primaire, est nécessaire pour la mitose dans les fibroblastes embryonnaires de souris (MEFs). Nos données montrent que les défauts mitotiques résultant de la déplétion de CENP-A endogène peuvent être restaurés lorsque les MEFs expriment un mutant GFP-CENP-A dont l'extrémité NH2-terminal de CENP-A a été échangée par la queue phosphorylable de l'histone canonique H3. Inversement, dans ce même mutant, lorsque l’on remplace les deux serines phosphorylables par des résidus alanines, les défauts mitotiques persistent. En outre, le mutant de fusion non- phosphorylable de CENP-A, où les sept serines du domaine NH2-terminal ont été remplacées par des résidus alanines, a été également incapable de restaurer le phénotype mitotique des cellules déplétées en CENP-A endogène.Nous avons également identifié les trois premières sérines de la queue de CENP-A comme sites potentiels de phosphorylation. De plus, nos résultats montrent que l’absence de phosphorylation du domaine amino-terminal conduit à la délocalisation de la protéine centromérique CENP-C. Ces résultats suggèrent que la phosphorylation mitotique de CENP-A est un événement potentiellement fréquent chez les métazoaires et essentiel à la progression mitotique.Dans la seconde partie de ce travail, nous avons voulu lier sans ambiguïté la fonction du domaine NH2-terminal du CENP-A à la mitose. Nous avons conçu une nouvelle méthode, appelée approche Hara-kiri, pour pouvoir éliminer le domaine NH2- terminal seulement pendant la mitose. Ceci afin de répondre à la question ci-dessus dans les cellules humaines. L'élimination du domaine NH2-terminal du CENP-A en utilisant l'approche Hara-kiri en début de mitose a conduit à une augmentation des défauts mitotiques dans les cellules. Prises collectivement, ces données montrent que le domaine NH2-terminal CENP-A est nécessaire pendant la mitose afin d’assurer le bon déroulement de la division cellulaire. / The histone variant CENP-A epigenetically marks the centromere. The presence of CENP-A at the centromeres allows the recruitment of centromeric proteins that constitute the platform for functional kinetochores.In human cells, the NH2-terminus of CENP-A and its phosphorylation at serine 7 in mitosis has been reported to be crucial for the progression of mitosis. However, no phosphorylation of CENP-A in other metazoan species has been described. Here, we show that the NH2-terminus of CENP-A, but not its primary sequence, is required for mitosis in mouse embryonic cells (MEFs). Our data show that the mitotic defects resulting from the depletion of the endogenous CENP-A can be rescued when MEFs expressing a GFP- CENP-A mutant where the NH2-terminus of CENP-A was swapped with the phosphorylatable tail of conventional histone H3. Conversely, no rescue was observed when the two phosphorylatable serines in the H3 tail mutant were replaced with alanines. Furthermore, a non-phosphorylatable fusion mutant of CENP-A where all seven serines in the amino-tail were replaced with alanines, was also unable to rescue the mitotic phenotype of CENP-A depleted cells.We also identified that the first three serines of the tail of CENP-A as potential sites for phosphorylation. Additionally, we were able to link the phosphorylation of CENP-A amino-tail to the proper localization of the key centromeric protein CENP-C. These results suggest that mitotic CENP-A phosphorylation is a potentially common event in metazoans essential for mitotic progression.In the second par of this work we wanted to unambiguously tie the NH2-terminus function of CENP-A to mitosis. To achieve this, we wanted to remove the CENP-A amino-tail only during mitosis and we devised a new method called the Hara-kiri approach in order to answer the above question in human cells. The removal of the NH2-terminal domain of CENP-A using the Hara-kiri approach at the onset of mitosis led to increased mitotic defects in cells. Taken collectively these data show that the CENP-A NH2- terminus is required during mitosis to assure proper cell division.

La ségrégation fidèle des chromosomes est dirigée par le centromère, un locus chromosomique spécialisé qui est requis pour l’assemblage des kinetochores actifs. Les centromères sont marqués épigénétiquement par la présence d’un nucléosome unique qui contient un variant centromérique de l’histone H3 appelé Centromere protein A (CENP-A). Une question fondamentale est comment CENP-A est spécifiquement déposé aux centromères. L’objectif de ma thèse a été d’identifier les facteurs spécifiques de la déposition de CENP-A. Pour identifier les facteurs spécifiques impliqués dans la déposition de CENP-A aux centromères, j’ai utilisé la méthode de purification TAP-TAG à partir d’une fraction nucléaire soluble de cellules HeLa exprimant stablement une copie ectopique de CENP-A (e-CENP-A). J’ai ainsi pu identifié la protéine Holliday Junction Recognition protein (HJURP). En utilisant un siRNA spécifique de HJURP, j’ai montré que la localisation et la déposition de CENP-A étaient fortement affectées. La protéine recombinante HJURP lie de manière stoechiométrique le tétramère CENP-A/H4 mais il ne lie pas le tétramère H3/H4. La liaison se fait grâce à un petit domaine conservé en position N-terminal de HJURP, dénommé CBD (CENP-A binding domain). De plus, j’ai pu mettre en évidence in vitro que HJURP facilitait la déposition du tétramère CENP-A/H4 sur de l’ADN satellite. L’ensemble de mes résultats démontre très clairement que HJURP est la principale chaperone responsable de la déposition de CENP-A aux centromères. / Centromere is a specialized chromosomal locus, where kinetochore assembles, which is required for correct chromosome segregation during cell division. In higher eukaryotes, centromere specification is independent of the DNA sequence and is determined epigenetically by the presence of a unique nucleosome that contains a histone H3 variant, called CENP-A. A fundamental question in centromere biology is that how CENP-A is specifically delivered to and maintained on centromeres. The aim of my thesis was to identify specific chaperone in human, responsible for CENP-A loading to centromeres, by using biochemical and proteomic strategies. To identify CENP-A deposition machinery, I purified the prenucleosomal CENP-A complex from HeLa cells stably expressing epitope tagged CENP-A. By mass spectrometry analysis of proteins present in CENP-A and H3.1 complex, I found HJURP uniquely in CENP-A prenucleosomal complex. Down regulation of HJURP by specific siRNA strongly diminished centromeric localization of CENP-A. Bacteriallyexpressed HJURP specifically binds to the CATD domain of CENP-A, via a highly conserved Nterminal domain, called CBD. Finally, I showed that HJURP is able to facilitate the efficient deposition of CENP-A/H4 tetramer on naked DNA. Taken together, my data demonstrate that HJURP is a key chaperone responsible for the targeting and deposition of newly synthesized CENPA at centromeres.

SOX9 est un facteur de transcription, appartenant à la famille des protéines à domaine HMG, et connu pour réguler la transcription grâce à la liaison de ce domaine à l'ADN. Au laboratoire, il a été montré que SOX9 possédait des propriétés anti-oncogéniques, cependant, de façon paradoxale, SOX9 est surexprimé dans les tumeurs colorectales. Nous avons mis en évidence l'existence d'un nouveau variant d'épissage de SOX9, MiniSOX9, qui possède un effet dominant négatif vis-à-vis de l'activité transcriptionnelle de SOX9. MiniSOX9 est fortement exprimé dans les tumeurs en comparaison avec le tissu sain adjacent à la tumeur. Nous avons émis l'hypothèse que MiniSOX9 pourrait donc avoir, dans les tumeurs, un effet antagoniste à SOX9 et s'opposer à ses propriétés anti-oncogéniques. Grâce à la mise en place de modèles cellulaires tumoraux de surexpression de SOX9 et MiniSOX9, inductibles à la doxycycline, nous avons mis en évidence que SOX9 réduit la prolifération, la migration et l'invasion cellulaire. De manière surprenante, MiniSOX9 ne possède aucun effet sur la prolifération cellulaire, suggérant que les effets de SOX9 pourraient être dus à son activité transcriptionnelle. En revanche, SOX9 ainsi que MiniSOX9 réduisent la capacité clonale des cellules et leur capacité à former des tumorosphères. Dans ce cas, il serait probable que SOX9 et MiniSOX9 modulent l'activité de protéines partenaires / SOX9 is an HMG transcription factor known to regulate transcription by binding of its HMG domain to DNA. We previously demonstrated that SOX9 has anti-oncogenic-properties but SOX9 is overexpressed in colon tumors when compared to adjacent healthy tissu. This overexpression appears paradoxical, unless its anti-oncogenic activity cannot be exert. In this study, we report the discovery of MiniSOX9, a new SOX9 splice variant, which is highly expressed in colon tumors. MiniSOX9 acts as a SOX9 dominant negative isoform. Our hypothesis was that MiniSOX9 antagonizes the SOX9 anti-oncogenic activity in tumors.Using tumors cells lines inducible for SOX9 and MiniSOX9 overexpression, we showed that SOX9 reduces cell proliferation, migration and invasion. Surprisingly, MiniSOX9 has no effect on cell proliferation, suggesting that SOX9 effects could be du to his transcriptionnal activity. However, SOX9 and MiniSOX9 decrease cell clonal ability and tumorosphere formation. In this case, it is likely that SOX9 and MiniSOX9 modulate the activity of proteins partners.

Les propriétés d’emploi des pièces matricées en alliage de titane sont fortement dépendantes des conditions de matriçage (déformation, température de déformation, etc.) ainsi que des conditions de traitement thermique. Nos objectifs furent de caractériser la microstructure et la texture de l’alliage Ti6246 pour comprendre l’influence des paramètres du procédé sur le développement de la microstructure et les conséquences sur l’anisotropie des propriétés mécaniques.En particulier, nous nous sommes intéressés à l’évolution de la texture des grains β; ainsi qu’à la précipitation de la phase α; en fonction du taux de déformation. Des observations EBSD ont permis d’étudier les conditions de germination croissance de la phase α; au niveau des joints de grains β/β et les conditions de sélection des variants d’orientation de la phase αWI observées sur des échantillons fortement déformés. Des observations MEB couplées à un algorithme d'analyse d'image spécialement développé ont permis de déterminer l’influence des paramètres du cycle thermomécaniques sur les caractéristiques microstructurales de la phase αp (fraction de phase, taille…).Les propriétés mécaniques ont été caractérisées à partir d’essai de traction pour déterminer l’influence de l’anisotropie microstructurale induite par la mise en forme. L’observation des surfaces de rupture a mis en évidence le rôle des liserés αGB sur l’amorçage et la propagation des fissures.Les cartographies d’orientation ont montré des variations de propriétés élastiques à l’échelle des grains β; en relation avec la précipitation de la phase α. Il a ainsi été possible de relier les augmentations du bruit ultrasonore rétrodiffusé avec les évolutions de texture et les sélections de variant induites par le forgeage dans le domaine β. / Mechanical properties of closed die forging titanium alloys are very sensitive to variations of processing parameters (forging amount, forging temperature, etc.). The claims of this study were to characterize the microstructure and texture of Ti6246 alloys in order to understand the process parameters' impact on microstructure and their consequences on mechanical properties’ anisotropy.We investigate the impact of the forging amount on the β texture and α phase nucleation. The study of α nucleation and growth at β/β grains boundaries and variant selection in αWI phase conditions is carried out by EBSD measurements. SEM observations associate to an image analysis algorithm specially conceived give a good description of the thermo-mechanical processing parameters’ effects on the αp morphology (fraction, size …).Thanks to tensile testing, mechanical properties have been measured in order to evaluate the effects of microstructure anisotropy induced by forging. αGB-layers at β-grain boundaries dominate fracture toughness (cracks nucleation and cracks propagation) as observed on crack path profiles.Variations of elastic properties at β grains scale linked to α phase precipitation have been revealed by crystallographic orientation maps. Therefore the increasing of backscattered ultrasound noise can be linked to the texture evolution and the variant selections induced by β-forging.

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La spermatogénèse, processus de production des gamètes mâles, représente un modèle physiologique pertinent pour l’étude de la dynamique de la chromatine. En effet, une réorganisation drastique du génome est observée en fin de spermatogénèse, lors des étapes post-méiotiques du développement de la lignée germinale mâle. Ces réorganisations visent d’une part à compacter le génome afin de le protéger avant et lors de la fécondation et d’autre part à établir un épigénome mâle spécifique nécessaire pour le développement embryonnaire précoce. La chromatine organisée en nucléosomes est alors totalement remaniée de manière à ce que les protamines remplacent les histones dans les spermatozoïdes. Cette réorganisation est initiée par une vague d’acétylation des histones à l’échelle du génome, suivie par un remplacement massif des histones par de petites protéines basiques, les protéines de transition et les protamines. Les mécanismes moléculaires responsables de cette réorganisation de la chromatine sont très mal connus. Mon travail de thèse vise à explorer ces mécanismes en utilisant une approche d’invalidation de gènes chez la souris correspondant à des acteurs épigénétiques exprimés spécifiquement en post-méiose : le facteur nucléaire Nut (Nuclear protein in Testis) et le variant de l’histone H2A, H2A.L.2. Nous avons démontré que la protéine Nut recrute l’acétyltransferase p300 et induit l’hyperacétylation de l’histone H4 précisément au niveau des résidus lysines en position 5 et 8. Cette acétylation est nécessaire à l’interaction avec le premier bromodomaine de Brdt initiant le processus de remplacement des histones par les protamines. Ainsi, le facteur Nut est l’élément majeur de la vague d’acétylation des histones. Nous avons également mis en évidence le rôle crucial de H2A.L.2 dans “ l’ouverture ” de la structure du nucléosome permettant ainsi son invasion par les protéines de transition. Ces protéines vont à leur tour générer une plateforme pour le recrutement et la maturation des protamines et induire la formation de structures transitoires avant l’étape de compaction finale du génome des spermatozoïdes matures. Ces études nous ont ainsi permis d’établir pour la première fois un modèle moléculaire cohérent permettant de comprendre la programmation épigénétique post-méiotique du génome mâle et son impact sur la fertilité masculine. / Spermatogenesis, the process of producing male gametes, represents a relevant physiological model for the study of chromatin dynamics. Indeed, a drastic reorganization of the genome is observed at the end of spermatogenesis, during post-meiotic stages of the development of the male germ cells. These reorganizations are intended both to compact the genome to protect it before and during fertilization and to establish a specific male epigenome necessary for early embryonic development. In spermatozoa, during these post-meiotic stages, chromatin is completely reorganized so that the protamines replace the histones. This reorganization is initiated by a wave of genome-wide histone acetylation, followed by massive replacement of histones by small basic proteins, transition proteins and protamines. The molecular mechanisms responsible for this reorganization of the genome remain very poorly known today. My thesis aims to explore these mechanisms by using gene inactivation in mouse of epigenetic actors specifically expressed in post-meiotic germ cells : the nuclear factor Nut (Nuclear protein in Testis) and the histone H2A variant, H2A.L.2. We have demonstrated that the Nut protein interacts and stimulates the p300 acetyltransferase activity and induces the hyperacetylation of histone H4 precisely on the lysine residues at 5 and 8 positions. This acetylation is necessary for the interaction with the first bromodomain of Brdt initiating the process of histone replacement by protamines. Thus, the Nut factor is the main element of the histone acetylation wave. We have also deciphered the crucial role of H2A.L.2 in the “opening ” of nucleosomal structures in post-meiotic germ cells thus allowing its invasion by the transition proteins. These transition proteins will in turn generate a platform for the recruitment and maturation of protamines and induce the formation of transient structures before the final compaction of the mature sperm genome. These studies allowed us to establish for the first time a coherent molecular model for understanding the post-meiotic epigenetic programming of the male genome and its impact on male fertility.