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Les phosphinines, analogues phosphorés des pyridines sont à la base de ce travail de thèse. La première partie de ce travail résume les différentes voies de synthèse de ces phosphinines, leurs propriétés électroniques ainsi que leurs diverses applications en catalyse. Différents ligands bidentates, tridentates et tétradentates ont pu être générés via l'attaque nucléophile d'organolithiens sur des phosphinines possédant des groupements ancillaires diphénylphosphine. De plus l'utilisation d'un complexe pinceur mono-anionique dérivé du diphénylphosphinométhane a été envisagée notamment dans le cadre de réactions ambitieuses telles que l'activation de liaisons C

Ce travail concerne principalement les phosphagerma-, phosphasila- et phosphastannapropènes et leur réaction avec des organolithiens en vue d'obtenir les hétéroallènes correspondants. Après une importante revue bibliographique sur la synthèse, les études structurales et la réactivité des hétéroallènes, le deuxième chapitre est une étude théorique par DFT sur le phosphagermaallène –P=C=Ge< et ses isomères de formule brute CH3GeP ; elle a permis de déterminer l'ordre de stabilité des différents isomères. Les calculs ont été étendus aux analogues siliciés. Les essais de synthèse d'un nouveau phosphagermaallène, Mes*P=C=Ge(tBu)2 (Mes* = 2,4,6-tri-tert-butylphényle), ont conduit à ses dimères formels, les 2,4-diphosphinylidène-1,3-digermacyclobutanes, cycles à quatre chaînons digermaniés possédant deux doubles liaisons C=P exocycliques. L'action du soufre sur ces dérivés a permis d'accéder aux bis(méthylènethioxo)phosphoranes, premiers dérivés possédant deux entités C=P(S)-, sous la forme de leurs deux isomères cis et trans. Ces composés se sont révélés très stables et un réarrangement en thiaphosphirane n'a pas été observé, probablement en raison de l'encombrement stérique.<br />De nombreux phosphagermapropènes substitués sur le germanium par des groupes variés, des phosphasilapropènes –P=C(Cl)-Si(R)(Cl)-C(Cl)=P- et des phosphastannapropènes ont été préparés. Tous ces dérivés sont des précurseurs potentiels des hétéroallènes correspondants.<br />Un arsanylbis(méthylène)phosphorane a été obtenu et caractérisé par une étude aux rayons X. L'action d'un organolithien conduit ensuite à un dérivé dont les études de RMN et la réactivité tendent à montrer qu'il s'agit du premier dérivé à enchaînement >C=P(R)=C=As-.

Ce travail de thèse fut consacré au développement de nouvelles voies d.accès aux composés gembisphosphonates (BPs), et a été réalisé dans le cadre du Programme de Toxicologie Nucléaire et Environnementale (ToxNuc-E). Deux applications de ces composés ont été étudiées, la préparation de ligands puissants de l.ion uranyle pour un objectif de décorporation, et la préparation de nouveaux composés anti-cancéreux.<br /><br />La première de ces applications fit suite à des travaux réalisés au sein du laboratoire, ayant montré les fortes propriétés de complexation de ligands bisphosphoniques vis à vis de l.ion uranyle. Les tests in vivo réalisés sur ces composés ayant montré la tendance de ces ligands à entraîner une accumulation hépatique de l'uranium, nous avons voulu remédier à ce problème en modifiant le mode d.ancrage des fonctions bisphosphonates. Pour cela nous avons développé une nouvelle voie d.accès à ces composés utilisant une réaction d.insertion d.espèce métal-carbénoide, portant la fonction bisphosphonate, sur des plates-formes poly-ols et poly-amines.<br /><br />Concernant la préparation de BPs possédant une activité anticancéreuse, nous avons mis au point une nouvelle voie synthétique utilisant, comme étape clé, une réaction d.á-P-addition d.un pro-nucléophile phosphoré sur un alcyne porteur d.un groupement phosphonate catalysé par une phosphine. Cela nous a permis de préparer une trentaine de composés dont l.activité anti-cancéreuse a été évaluée sur deux lignées cellulaire (A431 et HuH7). Cinq de ces composés possèdent une activité équivalent à celle du composé décrit comme étant le plus actif, le Zolédronate®.

Mon activité scientifique a pour ligne directrice l'ingénierie moléculaire de systèmes moléculaires (organiques et inorganiques) à propriétés spécifiques : physiques (optique non linéaire ou ONL, conduction électronique) ou chimiques (catalyse ou propriétés de capteurs). Mon parcours m'a amené à mettre en œuvre des synthèses très différentes et à souvent travailler à l'interface de la chimie et de la physique. <br /><br />Au cours de ma thèse et de mon stage ATER à l'Université de Franche-Comté, je me suis intéressé à la synthèse de molécules aussi bien que de polymères organiques pour des propriétés en ONL ou de conduction. J'ai développé un travail d'ingénierie original en jouant sur la symétrie des molécules ou des polymères (unidimensionnelle ou octupolaire, symétrique ou dipolaire) de façon à optimiser les propriétés. <br /> J'ai ensuite mis à profit son stage post-doctoral de trois ans au laboratoire du Professeur Süss-Fink pour acquérir une expérience dans la synthèse de complexes organométalliques tétra et dinucléaires. Les premiers ont une activité basée sur la stabilité de leur structure électronique et ils ont permis l'hydrodésulfurisation de thioéthers aromatiques. Pour les seconds, une nouvelle méthode de synthèse a permis d'accéder à des complexes polyfonctionnels possédant des sites catalytiques pour, par exemple, la réaction de carbonylation du méthanol par coordination du rhodium I. La bromation à la périphérie des complexes dinucléaires permet d'accéder à des complexes de type oligomères conjugués ou à des polymères de complexes dinucléaires. <br /> Depuis mon recrutement au CNRS en 2003 au laboratoire FEMTO-ST (département LPMO), après avoir conçu des systèmes moléculaires (organiques et inorganiques) et des polymères à propriétés spécifiques, je développe une chimie totalement différente concernant des monocouches auto-assemblées sur différents supports. <br /><br />Mes projets à plus long terme ont pour ligne directrice la conception de molécules pouvant être greffées sur des surfaces : capteurs intégrés à la surface de guides de niobate de lithium pour la dépollution ; conception d'assemblages supramoléculaires et dépôt sur des surfaces pour l'étude de propriétés physiques de molécules uniques.

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Ce travail de thèse décrit la préparation et l'étude des propriétés d'auto-assemblage de nouveaux amphiphiles fonctionnalisés par des sucres. Des glycosides propargyliques du lactose et de la N-acétyl-glucosamine ont été conjugués par chimie click (cycloaddition de Huisgen catalysée par des sels de cuivre) à des dérivés de poly(ethyleneglycol) dont une des extrémités a au préalable été modifiée par une fonction azide et l'autre par un bloc hydrophobe de type polyphénylène ou bien aliphatique. Après une caractérisation par résonance magnétique nucléaire et spectrométrie de masse, les propriétés d'auto-assemblage de ces amphiphiles ont été étudiées par diffusion dynamique de la lumière (DLS), diffraction des rayons-X aux petits angles (SAXS) et microscopie électronique. Il a été montré qu'en phase aqueuse, les systèmes amphiphiles dérivés du PEG 900 s'auto-assemblent pour former de micelles de taille extrêmement régulière dont le diamètre moyen est de l'ordre de 10 nm. La présence et la biodisponibilité des sucres à la surface de ces nanoparticules ont également pu être démontrées par diffusion dynamique de la lumière avec les lectines PNA et WGA. Les interactions spécifiques observées entre les lectines et micelles associées aux propriétés d'encapsulation de ce type de nanoparticules permettent d'imaginer de futures applications pour la délivrance de médicaments ou encore l'imagerie médicale.

Ces travaux de recherche s'inscrivent dans le cadre du développement de nouvelles surfaces biocompatibles capables de contrôler l'adhésion d'agents pathogènes responsables de maladies neurodégénératives telles que les maladies de Creutzfeld Jacob, Alzheimer, Parkinson et Lewis. Deux axes de recherche ont été privilégiés. Notre approche se focalise en amont des dosages sur l'amélioration des procédures de stockage des prélèvements biologiques réalisés dans des tubes de type Eppendorf. Ces tubes en polypropylène induisent une perte du matériel génétique de plus de 70% accentuant la faible concentration en agent pathogène pour la détection immunoenzymatique. Dans le but de réduire les phénomènes indésirables d'adhésion des agents pathogènes à la surface des supports de stockage, deux voies de traitement ont été envisagées dans ce travail de thèse. La première consiste à modifier la surface du tube Eppendorf en une étape par décharge plasma fluoré, la seconde à créer de nouvelles surfaces hydrophiles en deux étapes couplant la technique des plasmas froids au greffage de polymères, les agents pathogènes pouvant être hydrophiles ou hydrophobes. Avec cette dernière technique, une voie originale a été abordée de part l'utilisation de solutions de greffage complexes composées à la fois de polymères et de molécules tensioactives. Les surfaces ainsi obtenues présentent une nano-structuration. Toutes les étapes de modification de la surface interne des tubes de stockage ont été caractérisées. Ces surfaces sont alors décrites selon leur caractère hydrophile ou hydrophobe grâce à la détermination des énergies de surface polaire et apolaire, selon leur charge de surface obtenue par mesure du potentiel d'écoulement, selon leur composition chimique déterminée par spectroscopie à photoélectrons X (XPS) et enfin selon leur topographie et leur rugosité relevées par microscopie à force atomique (AFM). Les interactions entre les groupements fonctionnels ainsi obtenus à la surface des tubes de stockage après les divers traitements et les protéines antigéniques considérées ont été interprétées en se référant aux différents modèles de l'adhésion pour des gammes de pH proches des protocoles biologiques usuels. Afin de s'assurer que ces nouvelles surfaces permettent bien une diminution de l'adhésion des agents infectieux sur la paroi interne des tubes de polypropylène, des analyses immunoenzymatiques ont été réalisées au sein des centres hospitaliers participant au projet STREP NEUROSCREEN n° LSHB-CT 2006-03 7719 (CRPP de Liège et CHU de Lyon). Ces analyses ont permis de montrer que la modification des surfaces entraîne une diminution de l'absorption des agents pathogènes jusqu'à 100% permettant ainsi une meilleure détection.

Au cours de ce travail, le mécanisme réactionnel de réduction des ions nitrate à une électrode de cuivre en milieu neutre a été étudié et comparé aux résultats obtenus en milieux acide et alcalin. Pour ce faire, des études avec un des intermédiaires réactionnels, les nitrites, ont également été menées. En présence d'ions nitrate, trois vagues de réduction apparaissent sur le voltampérogramme vers -0,9, -1,2 et -1,3 V/ECS. Des mesures avec une électrode tournante nous ont permis de déterminer le nombre d'électrons échangés pour chaque vague, à savoir 2 (nitrites), 6 (hydroxylamine) et 8 (ammoniaque). Ces résultats ont été confirmés par voltampérométrie cyclique. Des électrolyses prolongées ont été effectuées en présence d'ions nitrate, à trois potentiels. Les analyses par spectrométrie UV-vis ont permis de détecter la présence de nitrites, hydroxylamine et ammoniaque au sein du catholyte. L'analyse par DEMS de la phase aqueuse a mis en évidence la production de protoxyde d'azote N2O à -1,2 V/ECS. Par ailleurs, une étude a été menée afin expliquer le blocage progressif de l'électrode de cuivre observé lors de la réduction des ions nitrate dans une cellule électrochimique à un seul compartiment. Ce blocage pourrait provenir du masquage des sites d'adsorption des ions nitrate par NO, ce dernier étant produit à la contre électrode suite à l'oxydation de l'ammoniaque par les radicaux hydroxyle. Enfin, la présence systématique d'une branche inductive sur les spectres d'impédance électrochimique (SIE) relevés lors de la réduction des ions nitrate constitue la signature d'un intermédiaire adsorbé impliqué dans le processus réactionnel. Finalement, l'étude SIE sur électrode tournante nous a permis de déterminer le coefficient de diffusion des ions nitrate à 25°C, valeur sur laquelle existait une certaine confusion dans la littérature. Cette valeur a conduit à une détermination précise du nombre d'électrons échangés lors de la réduction des ions nitrate.