A l’ère de l’objectif cible « 90-90-90 » de l’ONUSIDA de réduction de la pandémie liée à HIV, il est important d’évaluer régulièrement la cascade de prise en charge des personnes vivant avec le virus HIV afin d’en vérifier l’avancement et d’identifier d’éventuels obstacles à sa réalisation. Pour cela nous avons étudié tout d’abord efficacité du traitement antirétroviral (TAR) dans le sang de personnes nouvellement dépistées séropositives à Bamako (Mali). Dans un deuxième travail nous avons évalué la faisabilité des tests de charge virale et de résistance génotypique aux antirétroviraux à partir de sang total séché sur un support de type buvard (DBS). La troisième partie de nos travaux était consacrée à des aspects plus physiopathologiques avec l’évaluation du traitement sur les réservoirs salivaires et génitaux (patients de Bamako) et sur le microbiote vaginal, ainsi que l’étude du profil de résistance des souches archivées dans l’ADN cellulaire de biopsies rectales. Nous avons tout d’abord observé un taux important de perdus de vue à un an dans la cohorte de Bamako (environ 45%). Nous avons également constaté un taux élevé de résistance primaire aux ARV à Bamako et au Tchad (>15%). De manière rassurante, le succès virologique au bout de 1 an chez les personnes traitées était d’environ 90% ce qui correspond à l’objectif de l’ONUSIDA (3ème 90) et un faible niveau de mutations acquises a été observé chez ces personnes adhérentes au traitement. Nous avons démontré l’efficacité du TAR sur le compartiment salivaire et constaté une compartimentation du virus au niveau cervico-vaginal chez certaines femmes traitées (27%) présentant une excrétion virale au niveau vaginal avec une charge virale plasmatique indétectable et/ou des séquences génétiques différentes sur le gène pol entre le virus isolé dans la muqueuse et celui provenant du sang. De plus, une dysbiose était observée avant la mise sous traitement, avec normalisation de la flore sous TAR efficace. En ce qui concerne le travail sur les biopsies rectales, des profils similaires ont été observés entre la souche plasmatique majoritaire au moment de la mise sous TAR et celle archivée dans le rectum 1 à 5 ans après traitement. En conclusion, nos travaux apportent des informations nouvelles sur le déroulement des différentes étapes de la prise en charge de l’infection par HIV dans les pays en développement : tout d’abord une faible adhésion au traitement ce qui peut constituer un obstacle majeur à la réalisation du plan 90/90/90 ; une forte prévalence de la résistance primaire qui plaident en faveur de l’accessibilité aux différentes classes d’antirétroviraux et de leur utilisation rationnelle, de l’utilisation généralisée en routine des tests de charge virale et du développement d’un réseau de surveillance de la résistance aux ARV dans les pays à ressources limitées ; des données d’efficacité de traitement sur les réservoirs muqueux mettant en évidence l’existence d’une dysbiose et d’une compartimentation du virus au niveau génital ce qui pose le problème du risque résiduel de transmission chez certaines personnes, même sous ARV. / Regularly assess to UNAIDS cascade 90-90-90 is important to check the progress and identify any obstacles to its implementation. For this we first studied efficacy of antiretroviral treatment (ART) in the blood of newly diagnosed HIV-positive in Bamako (Mali).In a second work we evaluated the feasibility of viral load and genotypic resistance tests from dried blood spot (DBS). The third part of our work is dedicated to pathophysiological aspects with evaluation of treatment on salivary and genital reservoirs (Bamako patients) and on the vaginal microbiota, as well as the study of the resistance profile of the strains archived in cellular DNA of rectal biopsies. We observed a high rate of lost to follow-up at one year in the Bamako cohort (45%). We also found a high rate of ART primary resistance in Bamako and Chad (> 15%). Reassuringly, the virological success after 1 year of treated follow was about 90% in these adherents. We also demonstrated the efficacy of ART in the salivary compartment and found a compartmentalization of the virus at the cervico-vaginal level in some women under ART. In addition, a dysbiosis was observed before ART, and a normal flora under effective ART. Similar profiles were observed on the main strain isolated in blood at the time of diagnosis and on the archived strain in the rectum after 1 to 5 years of ART.In conclusion, our work provides new information on the progress of the treatment stages of HIV infection in developing countries: low adherence to treatment which can constitute a major obstacle to achieve the plan 90/90/90; a high prevalence of primary resistance advocating accessibility and rational use of different classes of antiretrovirals drugs, widespread routine use of viral load tests and the development of ARVs resistance surveillance network in resource-limited countries; treatment efficacy data on mucosal reservoirs revealing the existence of genital dysbiosis and viral compartmentalization, which raises the problem of the residual risk of transmission in some people, even under ARVs.

Introdução: Pessoas infectadas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) têm alto risco de desenvolver doença pneumocócica. Infecções invasivas pelo Streptococcus pneumoniae (pneumococo) lideram a morbidade e a mortalidade entre crianças, idosos e pessoas com doenças de base que comprometem o sistema imune ou diminuem a função esplênica. A infecção pelo HIV está associada a um aumento de até dez vezes na incidência das pneumonias bacterianas no mundo. S. pneumoniae é o agente mais comum identificado. A imunização contra S. pneumoniae tem sido recomendada para indivíduos infectados pelo HIV em vários países, incluindo o Brasil, onde a vacina de polissacarídeos antipneumococo com 23 sorotipos (PPV-23) está sendo utilizada desde 1993. A efetividade da vacina de polissacarídeos antipneumococo varia entre 60 a 80% entre adultos com função imunológica relativamente normal. Entre adultos infectados pelo HIV, os estudos realizados até o momento apresentam resultados inconclusivos ou mesmo contraditórios. Objetivo: o objetivo deste estudo é avaliar a efetividade da vacina de polissacarídeos antipneumococo 23-valente (PPV-23) em uma amostra da população adulta infectada pelo HIV, em São Paulo. Métodos: Estudo de caso controle, tipo caso-incidente, entre adultos infectados pelo HIV, em São Paulo. A exposição é ter sido vacinado com a vacina 23 valente e o desfecho é infecção invasiva causada pelo S. pneumoniae. Caso: pessoa infectada pelo HIV, >=18 anos de idade, com doença invasiva por pneumococo, diagnosticada por meio de cultura positiva (isolamento de S. pneumoniae) em material biológico obtido de qualquer fluido corporal normalmente estéril. Controle: pessoa infectada pelo HIV, com >=18 anos de idade, recebendo cuidados nas mesmas instituições, sem doença invasiva por pneumococo, com o mesmo nível de células T CD4+ no mesmo período do diagnóstico do caso, estratificadas por faixas (CD4<200; CD4>=200<=499; >=500) cels/mm3. Foram conduzidas análise univariada e regressão logística condicional. Resultados: 79 casos e 241 controles foram incluídos, média de 39 anos, 63% do sexo masculino, mais de 50% com escolaridade entre média e fundamental, 63,5% brancos, 19% vivendo em condições precárias de habitação. Idade, sexo e raça não diferiram entre casos e controles. Bacteremia foi a manifestação clínica mais freqüente. Fatores de risco associados à doença pneumocócica incluíram: uso de alcool, de drogas injetáveis, ter menor nível de escolaridade, condições precárias de habitação, contato próximo com criança <10 anos e hospitalizações prévias por pneumonia. O uso de anti-retrovirais e a vacina antipneumocócica estiveram associados com uma diminuição do risco. A efetividade da vacina foi de aproximadamente 65% (OR=0,35 IC95%:0,18-0,70). Após ajustar por alguns fatores associados à doença invasiva (uso de drogas injetáveis, hospitalização prévia por pneumonia e uso de ARV), o possível efeito protetor da vacina (OR=, EV=54%) perdeu sua significância estatística (IC95% 0,27-1,13). Amostras de 47 casos foram sorotipadas. Conclusão: Este é o primeiro estudo a avaliar a efetividade da vacina de polissacarídeos antipneumocócica entre os indivíduos infectados pelo HIV no Brasil, e a incluir dados sobre a distribuição dos sorotipos de pneumococo neste subgrupo. A vacina anti-pneumocócica e o uso de anti-retrovirais atuaram como fatores protetores contra doença pneumocócica invasiva. Estes resultados reforçam a recomendação do uso da vacina no Brasil, e indicam a necessidade de estudos com amostras maiores que possam elucidar de forma inequívoca o efeito da vacina antipneumocócica entre portadores do HIV / Background: HIV-infected individuals are at increased risk of bacterial pneumonia in general and of pneumonia due to S. pneumoniae in particular. S. pneumoniae is the leading cause of morbidity and mortality among children, elderly and those with underlying conditions that compromise the immune system or diminish the splenic function. HIV infection is associated to a tenfold increase in the incidence of bacterial pneumonias worldwide and S. pneumoniae is the most common causal agent identified. Immunization against S. pneumoniae with Polysaccharide pneumococcal vaccine is recommended for use in HIV-infected adults in Brazil. The effectiveness of PPV23 ranges from to approximately 30 to 80%, among those with normal immune function. Among HIV-infected adults, studies have suggested contradictory or inconclusive results. Objective: To assess the effectiveness of the 23-valent polysaccharide pneumococcal vaccine among HIV-infected adult patients in São Paulo, Brazil. Methods: A prospective matched case-control study among HIV-infected adults in São Paulo. Exposure is vaccination with PPV-23 and outcome is invasive disease. Case definition: HIV-infected individual over 18 years old, with invasive pneumococcal disease, defined as recovery of S. pneumoniae from a normally sterile site (e.g. such as blood, pleural fluid, spinal fluid, pericardial fluid). Controls: HIV-infected individuals over 18 years of age, with o history of documented or strong suspicion of invasive pneumococcal disease, receiving medical care at the same group of institutions, matched to the cases by level of CD4 lymphocyte cell counts, according to the following (<200; 200=500 cells/mm3), measured during the same period. Results: 79 cases and 241 controls were included; mean age of 39 years; 63% male; education level lower than high school for 50% of the sample; 63,5% whites, 19% reported living in \"sub-standard\" housing. Bacteremia was the most frequent clinical manifestation. Risk factors associated with invasie disease: alcohol use, IDU, lower level of education, \"sub-standard\" housing, close contact with child less than 10 years old and previous hospitalization with pneumonia. ARV use and pneumococcal vaccine were associated to decreased risk. Overall vaccine effectiveness was 65% (OR=0,35 IC95%:0,18-0,70). After adjustment for confounding factors (IDU, hospitalization with pneumonia, and ARV use) the point estimate for the effectiveness of 23-valent polysaccharide against all invasive pneumococcal infection was 45% (95% CI: <0% to 73%). Isolates from 47 were available for serotyping. 40 (85%) were of serotypes included in the PPV-23. All 11 isolates from previously vaccinated cases were of serotypes included in the vaccine. Conclusion To our knowledge this is the first study to evaluate vaccine effectiveness among HIV-infected persons in Brazil and the first to include data on pneumococcal serotype distribution among HIV-infected adults in Sao Paulo. Although we were not able to provide definitive answers regarding vaccine effectiveness among the specific population, we reinforce the role of anti-retroviral therapy on preventing invasive disease. Our findings support the continuity of the recommendation on immunizing HIV-infected patients with the polysaccharide vaccine at the same time that reinforces the need of more data on the subject

Para medicamentos administrados oralmente, as etapas de liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica e sua subsequente absorção constituem importantes processos para que a adequada biodisponibilidade oral ocorra. Deste modo, as características de solubilidade e de permeabilidade são de extrema importância para que mecanismos relacionados à absorção sejam compreendidos no âmbito das propriedades ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção). Com base nisso, o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) foi proposto como uma ferramenta que permite a classificação de fármacos em quatro classes distintas de acordo com a solubilidade e permeabilidade. De maneira complementar, o Sistema de Classificação Biofarmacêutica de Distribuição de Fármacos (SCBDF) foi proposto levando em consideração a solubilidade e o metabolismo das substâncias, além de considerar o impacto de transportadores presentes nos tecidos biológicas, inclusive no trato gastrintestinal (TGI). Assim, o presente trabalho teve como objetivo avaliar os mecanismos envolvidos na permeabilidade de fármacos antirretrovirais (estavudina, lamivudina e zidovudina) por meio do modelo de perfusão in situ com coleta de sangue mesentérico em ratos, considerando os aspectos relacionados ao efluxo e ao metabolismo pré-sistêmico que ocorrem nos enterócitos. Além disso, estudos in vitro em culturas celulares MDCK e MDCK-MDR1 foram realizados a fim de auxiliar na elucidação dos mecanismos de transporte dos referidos fármacos. Para a realização dos estudos de perfusão in situ, ratos Wistar foram anestesiados e a porção do jejuno foi canulada para permitir a entrada do fármaco solubilizado no interior do intestino, bem como a coleta das amostras de perfusato em intervalos regulares de tempo. A veia mesentérica também foi canulada para viabilizar a obtenção das amostras de sangue durante os experimentos. Para os estudos de efluxo, o verapamil foi adicionado à solução de perfusão como inibidor de Pgp (glicoproteína-P), enquanto que o cetoconazol foi empregado como inibidor de enzimas CYP3A. Em modelo in vitro MDCK e MDCK-MDR1, os experimentos foram conduzidos bidirecionalmente com o uso de GG918 como inibidor de P-gp. Em todos os experimentos realizados, o metoprolol e a ranitidina foram empregados como marcadores de alta e de baixa permeabilidade, respectivamente. Os resultados de permeabilidade mostraram que a estavudina e a zidovudina apresentam características de alta permeabilidade, enquanto a lamivudina apresentou o menor resultado dentre os três fármacos. Os ensaios bidirecionais em MDCK, no entanto, mostraram que os três antirretrovirais apresentam baixos valores de permeabilidade, uma vez que seus resultados foram significativamente menores que o valor encontrado para o metoprolol. Com relação à avaliação do mecanismo de efluxo, tanto a lamivudina quanto a zidovudina apresentaram interações significativas com a P-gp nos dois métodos empregados (perfusão in situ e MDCK-MDR1), uma vez que o aumento nos valores de permeabilidade foi constatado quando o inibidor de P-gp foi empregado. Os estudos de metabolismo intestinal realizados por meio do modelo de perfusão in situ mostraram que nenhum dos fármacos antirretrovirais apresentou interação significativa com as enzimas CYP3A quando o cetoconazol foi empregado como inibidor, uma vez que não foram constatadas mudanças significativas nos valores de permeabilidade. A comparação entre os resultados de permeabilidade efetiva (Pef) e de permeabilidade aparente (Pap), obtidos por meio da quantificação das amostras de perfusato e de plasma, respectivamente, permitiu verificar que as diferenças estatísticas entre estes dois parâmetros podem indicar variados mecanismos de transporte, uma vez que a Pap constata a quantidade da substância que realmente foi capaz de superar as barreiras físicas e bioquímicas presentes na parede do TGI. Logo, a Pap é considerada um parâmetro mais próximo das condições in vivo. Esta diferença foi constatada apenas para a zidovudina nos ensaios de transporte de efluxo, uma vez que o valor médio de Pef não representou a mesma conclusão fornecida pelo valor médio de Pap. Os resultados obtidos permitiram concluir que os fármacos antirretrovirais apresentam permeabilidade de moderada a alta em função do possível envolvimento de carreadores de influxo. Além disso, os três fármacos antirretrovirais interagiram de alguma forma com a P-gp, sendo os resultados referentes à lamivudina e à zidovudina mais significativos. Embora tenha sido constatada o envolvimento da P-gp na permeabilidade da zidovudina, sua elevada fração absorvida indica que a absorção desta substância não é limitada por este mecanismo e que a ação do carreador de efluxo não é clinicamente relevante neste caso. Com relação aos estudos de metabolismo, a presença de enzimas CYP3A nos enterócitos também não representou uma condição desfavorável para a absorção dos antirretrovirais. Assim, a avaliação dos mecanismos no presente trabalho contribuiu para a caracterização biofarmacêutica da estavudina, lamivudina e zidovudina e as metodologias descritas podem ser empregadas nas etapas iniciais de desenvolvimento farmacêutico com o objetivo de assegurar a segurança e a eficácia de medicamentos. / For orally administered pharmaceutical products, the drug release from the dosage form and its absorption are considered important processes for adequate oral bioavailability. Thus, the solubility and permeability characteristics are extremely important for understanding of mechanisms related to the absorption in the scope of the ADME properties (absorption, distribution, metabolism and excretion). Based on that, the Biopharmaceutics Classification System (BCS) was proposed as a tool for classifying drugs into four classes considering their solubility and permeability characteristics. In an additional way, the Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System (BDDCS) was proposed considering the solubility and metabolism of compounds. Besides, the BDDCS also considers the impact of transporters in biological tissues, such as in the gastrointestinal tract (GIT). Thus, this study aimed to evaluate the mechanisms involved in the permeability of antiretroviral drugs (stavudine, lamivudine and zidovudine) using the intestinal in situ perfusion model with mesenteric blood sampling in rats, considering efflux and intestinal pre-systemic metabolism that occur in the enterocytes. Furthermore, in vitro studies in cell cultures MDCK and MDCK-MDR1 were performed in order to elucidate the transport mechanisms of the drugs. For intestinal in situ perfusion studies, Wistar rats were anesthetized and a portion of jejunum was cannulated to allow the drug entry into the intestine, as well as the perfusate sampling at regular time intervals. The mesenteric vein was also cannulated to allow blood sampling during the experiments. For efflux studies, verapamil was used as P-gp (P-glycoprotein) inhibitor while ketoconazole was used as CYP3A inhibitor. In in vitro model MDCK and MDCK-MDR1, the experiments were performed bidirectionally using GG918 as P-gp inhibitor. For all experiments, metoprolol and ranitidine were used as markers of high and low permeability, respectively. Permeability results showed that stavudine and zidovudine present high permeability characteristics while lamivudine showed the lowest value. However, bidirectional studies in MDCK showed that the antiretroviral drugs present low permeability since their results are far from metoprolol\'s results. Regarding efflux studies, both lamivudine and zidovudine presented relevant interaction with P-gp in in situ perfusion and MDCK-MDR1 models, since the increase in permeability values was observed when P-gp inhibitor was added. Metabolism studies performed through intestinal in situ perfusion showed that none of antiretroviral drugs interact significantly with CYP3A enzymes, since that no variation in permeability results were noticed. Comparison between effective permeability (Peff) and apparent permeability (Papp), obtained from prefusate and plasma, respectively, allowed to check that statistical differences between these two parameters can indicate different transport mechanisms, since Papp is related to the drug amount that really overcome the physical and biochemical barriers in the gut. Thus, Papp is considered the closest parameter to in vivo condition. This difference was observed for zidovudine in efflux studies, since Peff values does not match with the conclusion provided by the Papp. The results obtained allowed to conclude that the antiretroviral drugs presents moderate to high permeability due to the involvement of influx carriers. Furthermore, the antiretroviral drugs interacted with the P-gp, but lamivudine and zidovudine showed significant results. Although the involvement between zidovudine and P-gp is observed, its high fraction absorbed indicates that the absorption is not limited by efflux transporter, which is not relevant clinically. Regarding 32 metabolism studies, CYP3A enzymes is not considered as a limiting condition for absorption of the antiretroviral drugs. Thus, the evaluation of the mechanisms contributes for biopharmaceutical characterization of stavudine, lamivudine and zidovudine and the methodologies used in this study can be applied in early drug development to ensure adequate safety and efficacy of pharmaceutical products.

Orientador: Paulo Câmara Marques Pereira / Banca: Maria Tereza Duenhas Monreal / Banca: Lenice do Rosário de Souza / Resumo: A microbiota intestinal normal embora bastante estável pode se alterar em condições patológicas, modificações na composição da dieta, presença de distúrbios gastrointestinais e/ou ingestão de drogas. A associação de infecção com a utilização de medicamentos dificulta a interpretação da participação desses fatores na microbiota intestinal. O objetivo do presente estudo foi avaliar a microbiota intestinal de indivíduos que sofreram acidente ocupacional com materiais biológicos e receberam anti-retrovirais. Foram estudados 23 indivíduos adultos com idade entre 18-45 anos, sendo 13 doadores de sangue, grupo controle (GC) e 10 que sofreram acidente ocupacional com material biológico e realizaram profilaxia anti-retroviral. Foram avaliados a microbiota intestinal, medidas antropométricas, exames laboratoriais (hemograma, função renal, hepática, lipidograma, glicemia, proteínas totais e frações) pré, após a medicação e 30 dias após o término da medicação. A zidovudina mais a lamivudina foi utilizada em 70% dos indivíduos associado ao nelfinavir, 20% ao efavirenz e 10% ao ritonavir. Náuseas, vômitos e diarréia estiveram presentes em 80% no segundo momento do estudo. Sobrepeso em 70%, desnutrição e eutrofia em 10%, dos indivíduos sem alteração durante o estudo. As enzimas AST, ALT, Gama-GT e triglicérides, LOL-colesterol se elevaram no segundo momento e se normalizaram 30 dias após término da medicação. Foi observada redução significativa dos três gêneros de bactérias anaeróbias avaliadas Lacfobacillus , Bifidobacferium e Bacleróides em relação ao grupo controle nos três momentos. O uso de anti-retrovirais provocou impacto significativo na microbiota intestinal dos indivíduos normais em uso de anti-retrovirais, não sendo recuperada 30 dias após o término da medicação. / Abstract: Pathological conditions, changes in diet composition, presence of gastrointestinal disorders and/or ingestion of drugs may alter the normal intestinal microbiota, regardless of its sufficient steadiness. The association of infection with the use of medicine makes the interpretation of the participation of these factors in intestinal microbiota difficult. The objective of the present study was to evaluate the intestinal microbiota from individuais injured by biological materiais in occupational accident, submitied to antiretroviral prophylaxis. 23 adult individuais with ages between 18-45 years old were studied, being 13 blood donors (control group - CG) and 10 individuais injured by biological materiais in occupational accident, submitled to antiretroviral prophylaxis. Intestinal microbiota, anthropometric measures and biochemical examinations (blood count, renal and hepatic functions, glucose and lipids blood levels, total proteins and fractions) were evaluated before, right after and 30 days after the end of medication. Zidovudine plus lamivudine were used in 70% of the individuais associated to nelfinavir, 20% to efavirenz and 10% to ritonavir. Nausea, vomiting and cliarrhea were present in 80% of the individuais at the second part of the study. Overweight was noticed in 70% and malnutrition anel eutrophia were noticed in 10% of the individuais without alterations during the study. AST, ALT, Gamma-GT and triglycerides and LDL-cholesterol enzymes were increased at the second part and normalized 30 days after the end of medication. Significant reduction of the three genera of anaerobic bacteria - Lactobacil/us, Bifidobacterium and Bacteroides - evaluated was observed in reiation to the controi group at the three moments. The use of antiretrovirals caused significant impact in the intestinal microbiota of the normal individuais, without recovery 30 days after the end of medication. / Mestre

Orientador: Ricardo Augusto Monteiro de Barros Almeida / Resumo: Introdução: Até há cerca de uma década, a infecção pelo HIV era considerada contraindicação absoluta para transplantes de órgãos. Estudos recentes sugerem que o transplante renal (TxR) é viável para pessoas vivendo com HIV/aids (PVHA) adequadamente selecionadas. Apesar de bastante efetivos, os TxRs em PVHA apresentam dificuldades importantes. A maioria dos estudos relatam incidências mais elevadas de rejeição aguda, chegando a mais de 50%. Fatores imunológicos e farmacológicos teriam grande influência. A literatura atual mostra que o melhor esquema antirretroviral (ARV) para os TxRs em PVHA ainda não foi identificado. Objetivo: Devido à relevância do tema e à ausência de ensaios clínicos randomizados (ECRs), o objetivo do estudo foi identificar, através de metanálise proporcional de série de casos, os esquemas de ARVs mais efetivos e seguros para PVHA submetidas ao TxR. Métodos: Foram incluídos estudos de relato e série de casos que tivessem avaliado qualquer esquema ARV utilizado em PVHA submetidas ao TxR e que fornecessem dados relacionados aos desfechos de interesse, que foram mortalidade, sobrevida do enxerto, episódios de rejeição aguda, função renal e curso clínico e laboratorial da infecção pelo HIV. A pesquisa em bases de dados foi realizada através das fontes: MEDLINE, EMBASE, Scopus e LILACS (até dezembro de 2014). Dois revisores independentemente selecionaram os estudos identificados pelas bases de dados. Foram realizadas metanálises proporcionais de série de casos comparando a ocorrência dos desfechos em diferentes esquemas ARVs por meio do software StatsDirect. A heterogeneidade estatística foi avaliada utilizando o teste estatístico I2 . Resultados e discussão: Dos 2841 estudos inicialmente identificados pela pesquisa bibliográfica, 24 respeitaram os critérios de inclusão e exclusão, totalizando 57 pacientes. Não houve diferença... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Until about a decade ago, HIV infection was considered absolute contraindication for organ transplants. Recent studies suggest that kidney transplantation (KTx) is feasible for people living with HIV/AIDS (PLWHA) in select cases. Although highly effective, the KTx in PLWHA presents major difficulties. Most studies report higher incidences of acute rejection, reaching more than 50%. Immunological and pharmacological factors have great influence. Current literature shows that the best antiretroviral (ARV) regimen for KTx in PLWHA has not been identified. Objectives: Due to the relevance of the subject and the absence of randomized controlled trials (RCTs), the objective of the study was to identify, the most effective and safest ARV regimens for PLWHA submitted to KTx. Methods: Case series studies that have evaluated any ARV regimen used in PLWHA submitted to KTx and that provided data related to the outcomes of interest - mortality, graft survival, acute rejection, renal function and clinical and laboratory course of HIV infection - were included. Research in databases was performed using the sources: MEDLINE, EMBASE, Scopus, and LILACS (until December 2014). Two reviewers independently selected studies through the databases. Meta-analyses of case series were conducted comparing the occurrence of different outcomes in ARV schemes through software StatsDirect. Statistical heterogeneity was assessed using the I2 statistic. Results and Discussion: From 2,841 studies initially identified by the literature search, 24 studies complied with the inclusion and exclusion criteria, totaling 57 patients. There was no statistically significant difference between groups of patients who used ARV regimens based on two nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors plus one non-nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors (2NRTI+NNRTI), a combination of abacavir, lamivudine... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Submitted by Maicon Juliano Schmidt (maicons) on 2015-07-07T13:47:50Z No. of bitstreams: 1 Guilhermo Prates Sesin.pdf: 711284 bytes, checksum: e0739573491866b29ecc98e92bf30a50 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-07-07T13:47:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Guilhermo Prates Sesin.pdf: 711284 bytes, checksum: e0739573491866b29ecc98e92bf30a50 (MD5) Previous issue date: 2013-01-31 / Nenhuma / OBJETIVO: Estudo de coorte histórica desenvolvido para descrever a freqüência e o motivo de trocas de esquemas antirretrovirais iniciais, analisar as trocas devido a reações adversas e investigar os fatores associados, em pacientes que iniciaram a terapia num centro de referência de HIV/AIDS em Porto Alegre/RS, Brasil. MÉTODOS: O estudo faz parte de um protocolo multicêntrico do qual apenas os dados referentes a Porto Alegre foram utilizados. Foram incluídos 819 indivíduos infectados pelo HIV que iniciaram terapia antirretroviral entre 2003 e 2010. Foram descritas as características sociodemográficas, comportamentais e clínicas da população e utilizou-se o modelo de regressão de Cox para verificar as associações com o desfecho. Uma curva de Kaplan Méier foi desenhada para avaliar a probabilidade dos indivíduos da amostra estarem livres de reações adversas ao longo do tempo. RESULTADOS: A média de idade da amostra foi de 38 anos, 53% eram homens, a maioria possuía até 4 anos de estudo (48,6%) e relatou exposição por relação heterossexual (74,9%). A contagem de linfócitos TCD4+ inicial foi < 250 células/mm3 em 70% dos participantes e a carga viral entre 10.000 a 99.999 cópias / mL em 46,5% da população. O esquema mais utilizado foi AZT+3TC+EFV (56,8%). A mediana do tempo até a troca do primeiro esquema terapêutico foi de 34 semanas. No total ocorreram 328 interrupções do primeiro esquema, 172 (52,4%) por reações adversas. As reações adversas mais comuns e que originaram a troca foram sintomas gastrointestinais (23%), anemia (19%), sintomas neuropsiquiátricos (14%) e dislipidemia (11%). Fatores associados com o aumento do risco significativo para troca do primeiro esquema, após ajuste, foram a escolaridade 5-8 anos (HR 1,57 IC95% 1,11-2,22), a 99 utilização de esquemas contendo AZT+3TC combinados com IPs (LOP/R [HR 1,95 IC95% 1,02-3,74] e ATZ/R [HR 3,32 IC95% 1,63-6,76) e ARVs classificados como “outros” (HR 3,24 IC95% 1,36-7,78), atualmente em desuso. CONCLUSÕES: As reações adversas causadas pelos ARVs foram o principal motivo de troca do esquema. A escolha do tratamento e o monitoramento do indivíduo que inicia a terapia são situações que devem receber uma atenção especial, buscando, assim, antecipar interrupções e trocas de medicações que, se não manejadas adequadamente, podem colaborar para a falha terapêutica. / OBJECTIVE: A historical cohort study was conducted to describe the frequency and reason for the exchange of initial antiretrovirals schemes, analyze the exchanges due to adverse reactions and investigate the associated factors in patients who initiated therapy at a referral center for HIV/AIDS in Porto Alegre/RS, Brazil. METHODS: The study is part of a multicentric protocol where only data from Porto Alegre/RS were used. The study included 819 HIV-infected individuals that started antiretroviral therapy (ART) between 2003 and2010. Sociodemographic characteristics and clinical behavior were described. A Cox regression model was used to verify the association of study factors with the outcome. A Kaplan Meier curve was designed to evaluate the probability of being free from adverse reactions over time. RESULTS: The sample average age was 38 years, 53% were men, the majority had up to 4 years of education (48.6%) and reported infection by heterosexual contact (74.9%). Seventy percent had initial CD4 <250 cells/mm3 and 46.5% a viral load between 10000-99999 copies/mL. The scheme mostly used was AZT+3TC+EFV (56.8%). The median time to the shift of the first regimen was 34 weeks. In total there were 328 exchanges of the first scheme, 172 (52,4%) due to adverse reactions. The most common adverse reactions that led to the exchange were gastrointestinal symptoms (23%), anemia (19%), neuropsychiatric symptoms (14%) and dyslipidemia (11%). Factors independently associated with increased risk for exchange of the first scheme, were schooling between 5-8 years (HR 1.57 95% CI 1.11 to 2.22), use of regimens containing AZT + 3TC combined with a boosted PI (LOP/R [HR 1.95 95% CI 1.02 to 3.74] and ATZ/R [HR 3.32 95% CI 1.63 to 6.76) besides antiretrovirals classified as "other" (HR 3, 24 95% CI 1.36 to 7.78), which are currently unused. CONCLUSIONS: Adverse reactions caused by antiretrovirals were the main reason for changing the first treatment schema and may impair the treatment outcome. The choice of treatment and individual close monitoring are conditions that should receive special attention, thus seeking to avoid disruptions and exchanges which, if not properly managed, can contribute to the therapeutic failure.

La variabilité de la pharmacocinétique de la névirapine et de l’éfavirenz, deux médicamentsantirétroviraux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH, a été étudiéechez des patients cambodgiens infectés par le VIH par une méthode de pharmacocinétique depopulation. Cent soixante dix patients traités par névirapine faisaient partie de la cohorteESTHER de l’hôpital Calmette de Phnom-Penh et 312 patients co-infectés par le VIH et latuberculose et traités par éfavirenz étaient inclus dans l’essai clinique CAMELIA (ANRS1295–CIPRA KH001) conduit au Cambodge. Les dosages plasmatiques de névirapine et d’éfavirenz ontété réalisés par des méthodes CLHP avec détection UV. Après 18 et 36 mois de traitement, lesconcentrations plasmatiques médianes de la névirapine sont de 5,7 μg/mL. Après 22 et 50semaines de traitement, les concentrations médianes d’éfavirenz sont de 2,7 μg/mL, quel’éfavirenz soit associé (22 semaines) ou non (50 semaines) à la rifampicine. Les clairancesapparentes estimées de la névirapine et de l’éfavirenz sont respectivement de 2,6 L/h et de 7,7L/h. Les variabilités intra et inter individuelles des clairances apparentes sont respectivement de17% et 28% pour la névirapine et 15% et 37% pour l’éfavirenz. Parmi les covariablesdémographiques, biologiques ou génétiques étudiées, seul le polymorphisme génétique duCYP2B6 G516T est significativement associé à la clairance apparente de ces deux médicaments.Ainsi la clairance apparente estimée de la névirapine est de 2,95 L/h, 2,62 L/h et 1,86 L/hrespectivement pour les génotypes CYP2B6 516GG, 516GT, et 516TT. La fréquence de l’allèlemutée T qui code pour une enzyme non fonctionnelle est de 34% dans cette population de 442patients d’Asie du Sud-Est. / HIV-infected patients by population method. 170 patients on nevirapine-based antiretroviraltherapy were from the ESTHER cohort of the Calmette hospital in Phnom-Penh. 312 patients onefavirenz-based therapy were included in the CAMELIA (ANRS1295–CIPRAKH001) clinical trialconducted in Cambodia. Plasma concentrations of nevirapine and efavirenz were measured byHPLC and UV detection. Median plasma concentrations of nevirapine and efavirenz were 5.7μg/mL and 2.7 μg/mL respectively. Apparent plasma clearances of nevirapine and efavirenz were2.6 L/h and 7.7 L/h respectively. Among demographic, clinical, biological or genetic covariates,genetic polymorphism of CYP2B6 G516T was the only one which was shown to affect theclearance of the 2 drugs. Frequency of the T allele was 34% in this population of South-East Asia.

The overall purpose of this dissertation was to examine evidence of spillover effects of HIV care and treatment service scale up in sub-Saharan Africa in the past decade. Particularly the focus was to quantify any effect HIV treatment initiation by a person living with HIV (PLHIV) may confer health benefits to the HIV negative population by increasing utilization of non-HIV services or reduce mortality risk. This dissertation had three primary aims. The first aim was to conduct a systematic review of the effect of increasing ART uptake in high HIV prevalence communities on use of non-HIV health services, including maternal, child, in/out-patient, non-HIV laboratory, and TB diagnosis and treatment services. Overall positive effects were found on the majority of health service indicators examined for non-HIV laboratory service utilization and Tuberculosis diagnosis and treatment services. We found negative associations on the majority of indicators examined for child health services. The existing evidence did not point to clear tendencies for maternal health services and outpatient and inpatient services. Restricting the sample to studies with stronger study designs for causal inference, the positive effect on non-HIV laboratory services and the negative impact on child health services held but evidence was mixed for TB diagnosis and treatment services, maternal health services and outpatient and inpatient services. The second aim of this dissertation was to conduct regression discontinuity quasi-experiments to determine whether exposure to health benefits from ART utilization by a person living with HIV (PLHIV) in a household affects uptake of TB, hypertension (HTN) and diabetes mellitus (DM) treatment by other household members with these conditions. The study was conducted in the comprehensive population cohort followed by the Africa Health Research Institute (AHRI) in Kwazulu-Natal (KZN), South Africa. We linked PLHIV engaged in HIV care to their cohabitating household members aged ≥15 years using a unique identifier for homesteads. Household ART utilization significantly increased treatment for diabetes (RR 1.90: 95% CI 1.07-3.40) but not for TB (RR 1.12: 95% CI 0.71-2.03) or hypertension (RR 1.31: 95% CI 0.97-1.77). The third aim of this dissertation was to use the same regression discontinuity design and KZN cohort data as in aim 2 to determine whether exposure to health benefits from ART utilization by PLHIV in a household reduces all-cause mortality of other household members. Overall, household ART utilization did not decrease all-cause mortality (Hazard Ratio (HR) 0.95: 95% CI 0.65-1.4), however, restricting the analysis to a narrow CD4+ cell count range around the regression discontinuity threshold showed reduced all-cause mortality by 67% (HR 0.43: 95% CI 0.22-0.85) among household members of PLHIV on ART; the reduced risk was driven largely by the significant reduction noted among female household members (HR 0.21: 95% 0.08, 0.56).

Submitted by Suzana Dias (suzana.dias@famerp.br) on 2018-11-09T18:53:26Z No. of bitstreams: 1 RenatoFerneda_dissert.pdf: 585980 bytes, checksum: 7c6b97dc0f3805fe789d0fdbee741928 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-11-09T18:53:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 RenatoFerneda_dissert.pdf: 585980 bytes, checksum: 7c6b97dc0f3805fe789d0fdbee741928 (MD5) Previous issue date: 2018-04-27 / Although the antirretroviral therapy, in spite of having reduced the mortality for AIDS and increased the lifespan of the HIV bearers, it can contribute to the arrise of adverse long time effects, besides renal ones. The tenofovir (TDF), a first line antirretroviral (ARV) for treatment, has low general toxicity. TDF can take to moderate reduction in glomerular filtration rate (GFR) and a larger prevalence of renal tubular dysfunction (RTD) when compared to those patients who are not on therapy of this medication. The decline of the renal function found in the patients can vary from mild to chronic injuries or a simple reduction in GFR. The mechanism of RTD is not completely understood, and it has been attributed to the mitocondrial lesion in the proximal tubule cells caused by the increasing of the intracelular TDF concentration. Aditionaly, host´s genetic polymorphisms have been considered one of the TDF concentration increasing causes. RTD can be characterized concisely by the deficiency in the solutes reabsorption as bicarbonate, uric acid, phosphate, glucose and low weight molecular proteins. Objectives: verify the prevalence of RTD in the HIV bearers on TDF treatment, identify the risk factors associated and compare the 24-hours urine methods with the serum creatinine and its clearance for the RTD identification. Methods: longitudinal prospective study, performed in the Complexo de Doenças Transmissíveis em São José do Rio Preto/SP, between january 2011 to december 2015. Results: 163 patients were included in the study, in which 106 (68,4%) didn't use TDF and 57 (31,6%) used TDF. RTD occured in 8 patients that used TDF, a prevalence of 14%. The patients age was identified as significant risk factor for the development of RTD. The proteinuria (average 109,2mg/24h) and the phosphaturia (average 791,9mg/24h) were significant for the diagnosis of RTD. Conclusions: the prevalence of RTD was 14%. The age was determined as risk factor for RTD, mainly in patients over 60 years-old. Phosphaturia and the proteinuria showed the greatest diagnosis sensibility for RTD, respectively. The serum creatinine and phosphorus concentration, the creatinine clearance and the stand alone hyperproteinuria should not be used as diagnosis predictors for RTD. / A TARV, apesar de ter reduzido a mortalidade por AIDS e aumentado a expectativa de vida dos portadores de HIV, pode contribuir para o aparecimento de efeitos adversos de longo prazo, inclusive renal. O tenofovir (TDF), antirretroviral (ARV) de primeira linha para o tratamento, tem baixo perfil geral de toxicidade. No entanto, pode levar a uma moderada redução na taxa de filtração glomerular (TFG) e uma maior prevalência de disfunção tubular renal (DTR) quando comparado àqueles pacientes que não o utilizam. O declínio da função renal encontrado nos pacientes podem ser injúrias agudas, crônicas ou uma simples redução na TFG. O mecanismo da DTR não é totalmente conhecido; atribui-se à lesão mitocondrial nas células dos túbulos proximais pelo aumento da concentração do TDF intracelular, além da suspeita da influência de polimorfismos genéticos dos hospedeiros. Pode ser resumidamente caracterizada pela deficiência na reabsorção de solutos como bicarbonato, ácido úrico, fosfato, glicose e proteínas de baixo peso molecular. Objetivos: Verificar a prevalência da DTR nos portadores de HIV em uso de TDF; identificar os fatores de risco associados e comparar os métodos de Urina de 24 horas com a creatinina sérica e o clearance para a sua identificação. Casuística e método: estudo longitudinal prospectivo, com 163 pacientes, realizado no Complexo de Doenças Transmissíveis em São José do Rio Preto/SP, no período de janeiro de 2011 a dezembro de 2015. Resultados: Foram incluídos 163 pacientes no estudo, dos quais 106 (68,4%) não utilizaram TDF e 57 (31,6%) utilizaram TDF. A DTR ocorreu em 8 pacientes que utilizaram TDF; uma prevalência de 14%. A idade dos pacientes (média de 43,9 anos) foi identificada como fator de risco significante para o desenvolvimento da DTR. A proteinúria (média 109,2mg/24h) e a fosfatúria (média 791,9mg/24h) foram significantes para o diagnóstico da DTR. Conclusões: A prevalência da DTR foi de 14%. A idade foi determinada como fator de risco para a DTR, principalmente, na faixa acima dos 60 anos. Os exames laboratoriais que mostraram a maior sensibilidade diagnóstica para a DTR foram a fosfatúria e a proteinúria, respectivamente. A creatinina sérica, o fósforo sérico, o clearance de creatinina e a hiperproteinúria isolada não mostraram sensibilidade como preditores diagnósticos para a DTR.

Considerando a infecção pelo HIV uma condição crônica e de alta prevalência no ambiente carcerário, este estudo objetivou analisar os desafios relacionados à regularidade no uso da terapia antirretroviral (TARV) pelas pessoas vivendo com HIV em unidades prisionais (UP) da região de Ribeirão Preto (RP), São Paulo. Tratase de um estudo descritivo, do tipo inquérito. Foram incluídos indivíduos reclusos há mais de seis meses, com diagnóstico de HIV e em uso de TARV. Utilizou-se um banco de dados contendo variáveis sociodemográficas, clínicas e de acompanhamento dos casos; adesão à TARV e ações desenvolvidas pelas equipes de saúde das UP para o monitoramento da ingestão medicamentosa. Os dados foram analisados por meio de técnicas descritivas e testes de associação (Quiquadrado e Exato de Fisher). Identificou-se 67 indivíduos em uso de TARV, dos quais, 80,6% cumpriam pena em regime fechado e 38,8% possuíam de dois a cinco anos de clausura. Houve o predomínio de homens (79,1%); 25 a 39 anos (52,2%); não brancos (64,2%); solteiros (47,8%); ensino fundamental I e II (67,1%); possuíam profissão (88,1%) e ganhavam de um a três salários mínimos (50,7%) antes da reclusão. Quanto ao perfil clínico e de acompanhamento: 44,8% diagnosticaram HIV na prisão; 86,6% faziam acompanhamento em serviço de assistência especializada em HIV (SAE); 41,7% interromperam o tratamento em algum momento; 31,3% possuíam TCD4+ acima de 500 cópias e em 62,7% a carga viral era indetectável. Identificou-se o uso de drogas ilícitas (71,6%) e lícitas (80%) prévias ao encarceramento. Em relação ao atraso na entrega da TARV, 70,3% referiram nunca ou quase nunca ocorrer tal situação; 42,2% referiram nunca ou quase nunca perderem consultas nos SAE; 79,1% informaram que nunca ou quase nunca recebem os resultados dos exames laboratoriais processados fora das UP. Sobre o questionamento acerca do uso da TARV nos últimos sete dias: 76,1% tomaram medicamentos fora do horário; 80,6% deixaram de tomar medicamentos; 91% tomaram menos ou mais compridos. Em 58,2% dos casos houve retirada regular da TARV junto às unidades dispensadoras de medicamentos situadas na rede pública de saúde de Ribeirão Preto. Quanto às ações desenvolvidas dentro das UP voltadas ao monitoramento da TARV, considerou-se regular apenas o questionamento sobre o uso contínuo dos medicamentos, sendo que as demais foram insatisfatórias. A adesão à TARV apresentou associação estatisticamente significante com o sexo feminino (p=0,028); o uso de drogas lícitas (p=0,006) e a interrupção do acompanhamento médico (p=0,014) estiveram associadas à não adesão. Os achados deste estudo permitem refletir sobre a complexidade da assistência prestada às pessoas que vivem com HIV/aids no ambiente prisional, principalmente no que tange o monitoramento do uso da TARV, sinalizando a necessidade de desenvolvimento e incorporação de estratégias de intervenção que qualifiquem a produção do cuidado em saúde na perspectiva integral e resolutiva, capaz de produzir impactos condizentes com os desafios que perpassam a prevenção e o manejo do HIV / Considering that the HIV/aids infection constitutes a chronic condition with high prevalence in prisons, this study aimed to analyze the challenges related to regularity in the use of antiretroviral therapy (ART) by people living with HIV in prisons (UP) in the region of Ribeirão Preto (PR), São Paulo. This is a descriptive, inquiry-type study. We included individuals who had been incarcerated for more than six months, diagnosed with HIV/aids and using ART. We used a database containing sociodemographic and clinical information and variables on the case follow-up, ART adherence and actions developed by PU health teams to monitor drug intake. Data were analyzed using descriptive techniques and association tests (Chi-square and Fisher\'s Exact). A total of 67 individuals using ART were identified, of whom 80.6% were in closed regime and 38.8% had two to five years of incarceration. There was a predominance of men (79.1%); 25 to 39 years old (52.2%); non-white (64.2%); single (47.8%); elementary education I and II (67.1%); having a profession (88.1%) and earning one to three minimum wages (50.7%) before incarceration. In regard of the clinical and follow-up profile: 44.8% had HIV diagnosed in prison; 86.6% were attending a specialized HIV care service (SAE); 41.7% discontinued treatment at some point of time; 31.3% had TCD4+ over 500 copies and in 62.7% of participants the viral load was undetectable. The use of illicit drugs (71.6%) and licit drugs (80%) prior to incarceration was also identified. Regarding delays in ART delivery, 70.3% reported that a delayed delivery never or almost never occurred; 42.2% reported that they never or almost never miss appointments in SAE; 79.1% reported that they never or almost never receive the results of laboratory tests processed outside the PU. Regarding the use of ART in the last seven days: 76.1% took medicines outside medication time; 80.6% stopped taking medicines; 91% took a higher or a lower dosage. In 58.2% of the cases, the withdrawal of ART from the drug dispensing units located in the public health network of RP was regular. Regarding the actions developed within the PUs aimed at ART monitoring, the questioning about the continuous use of the drugs was assessed as regular and the others were unsatisfactory. Adherence to ART had a statistically significant association with woman (p = 0.028). The use of licit drugs (p = 0.006) and interruption of medical follow-up (p = 0.014) were associated with non-adherence. The findings of this study allow us to reflect on the complexity of care provided to people living with HIV/aids in prisons, especially regarding the monitoring of ART, suggesting the need for development and incorporation of strategies that qualify the health care delivery towards an integral and resolutive perspective, capable of producing impacts that are consistent with the challenges of HIV prevention and management