Dans la perspective de trouver de nouvelles thérapies dans le traitement du diabète de type II, non insulino-dépendant, le Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) constitue un excellent candidat. Si son mécanisme d'action est bien connu, il reste toutefois à résoudre de grands problèmes fondamentaux, avant de le substituer aux molécules utilisées pour une telle pathologie. En particulier, la compréhension de la liaison du GLP-1 à son récepteur demeure un point crucial. Une meilleure connaissance des structures du ligand et du récepteur sont nécessaires. De plus, ce peptide ne peut être utilisé dans sa forme native, dû à une inactivation rapide par les protéases.<br /><br />Pour essayer d'augmenter la stabilité du peptide, et en tenant compte des positions clés définies dans la littérature, plusieurs analogues du GLP-1-(7-37) sont conçus, et synthétisés. Ils possèdent principalement des pharmacomodulations au niveau de la partie N-terminale. Des substitutions sont également réalisées dans la partie centrale du peptide, permettant de vérifier certaines hypothèses concernant sa conformation. Considérant les résultats de liaison et d'efficacité in vitro, certains analogues sont sélectionnés pour des études in vivo d'activité et de stabilité métabolique. Le [a8,desR36]GLP-1-(7-37) se distingue des autres tant par sa grande stabilité que son efficacité, supérieure à la molécule native. Ce composé est en phase de développement pré-clinique.<br /><br />Parallèlement, la conformation de chaque analogue est étudiée (CD, IR) et ainsi, confrontée aux résultats in vitro, il est possible de proposer une conformation bioactive.<br /><br />Enfin, pour appréhender plus en avant les mécanismes de liaison du peptide avec son récepteur spécifique, la modélisation moléculaire du récepteur fait ressortir quelques hypothèses quant à la localisation probable de l'interaction hormone-récepteur. Des analyses biophysiques et la synthèse de fragments du récepteur, ont permis d'étayer de telles hypothèses.

Type 2 diabetes is still rapidly on the rise today, affecting 10.5% of individuals in the United States between the ages 45 to 64 and 18.4% of those between the ages of 65 to 74. In the past two decades, type 2 diabetes has doubled in all age groups. Many adults with type 2 diabetes experience difficulty managing their blood sugars, which can result in a range of further complications. One of the newest treatment options on the market today is a glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist, Bydureon. Similar to Byetta, Bydureon has a main ingredient of exenatide. It offers once a week dosing as opposed to twice-a-day, which may be more appealing to patients. The purpose of this study was to examine the efficacy of a newly FDA released medication, Bydureon, once weekly dosage in adults with type 2 diabetes. A descriptive, comparative, retrospective study of 35 patients evaluated efficacy by examining Hgb A1C and body mass index in adults with type 2 diabetes at baseline and 3 months after Bydureon was prescribed. Data were collected by a chart review of records in a primary care practice. Results demonstrated a statistically significant difference between baseline to 3 month means in both Hgb A1C (t (34)= -3.05, p=.0044) and BMI (t (34) = -2.86, p = .0072) for patients using Bydureon. Health care providers need to individualize the patients’ plans of care to address multifactorial areas of their diabetes care and provide them with an opportunity to successfully meet their goals. Practitioners must be knowledgeable about the treatment options available, including the newer GLP-1 receptor agonist, Bydureon and its efficacy for adults with type 2 diabetes.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Recent advancements in the management of systemic glucose regulation in obesity/T2DM include drug therapies designed to utilize components of the incretin system specifically related to glucagon-like peptide 1 (GLP-1). More recently, GLP-1 has been investigated for potential cardioprotective effects. Several investigations have revealed that acute/sub-acute intravenous administration of GLP-1 significantly reduces myocardial infarct size following ischemia/reperfusion injury and improves cardiac contractile function in the settings of coronary artery disease, myocardial ischemia/reperfusion injury, and heart failure. Despite an abundance of data indicating that intravenous infusion of GLP-1 is cardioprotective, information has been lacking on the cardiac effects of iv GLP-1 in the MetS or T2DM population. Some important questions this study aimed to address are 1) what are the direct, dose-dependent cardiac effects of GLP-1 in-vivo 2) are the cardiac effects influenced by cardiac demand (MVO2) and/or ischemia, 3) does GLP-1 effect myocardial blood flow, glucose uptake or total oxidative metabolism in human subjects, and 4) are the cardiac effects of GLP-1 treatment impaired in the settings of obesity/MetS and T2DM. Initial studies conducted in canines demonstrated that GLP-1 had no direct effect on coronary blood flow in-vivo or vasomotor tone in-vitro, but preferentially increased myocardial glucose uptake in ischemic myocardium independent of effects on cardiac contractile function or coronary blood flow. Parallel translational studies conducted in the humans and Ossabaw swine demonstrate that iv GLP-1 significantly increases myocardial glucose uptake at rest and in response to increases in cardiac demand (MVO2) in lean subjects, but not in the settings of obesity/MetS and T2DM. Further investigation in isolated cardiac tissue from lean and obese/MetS swine indicate that this impairment in GLP-1 responsiveness is related to attenuated activation of p38-MAPK, independent of alterations in GLP-1 receptor expression or PKA-dependent signaling. Our results indicate that the affects of GLP-1 to reduce cardiac damage and increase left ventricular performance may be impaired by obesity/MetS and T2DM.

La première cause de maigreur chez les femmes dans les pays occidentaux est l’anorexie mentale (AM). La maigreur constitutionnelle (MC) regroupe des femmes d’Indice de masse corporelle identique aux AM mais sans les anomalies psychologiques, biologiques ou hormonales (pas d’aménorrhée) rencontrées dans l’AM. Les troubles du comportement alimentaire (TCA) comprennent l’AM restrictive pure (AM-R), l’AM avec crises boulimiques (AM-BP) et la boulimie nerveuse (BN). Notre travail explore ces troubles à la lumière de la régulation de l’appétit dont le centre organique (noyau arqué) reçoit des afférences de peptides périphériques tels que la leptine, le PYY, le GLP1 , la ghréline et l’obéstatine. Nous montrons un profil orexigène dans l’AM-R, témoignant d’une intégrité du système de régulation de la prise alimentaire et adaptatif, luttant contre la restriction alimentaire. Nous avançons le concept de ghrélino-résistance dans l’AM-R dont le substratum biologique est peut-être l’obéstatine. Nous montrons une ghréline basse chez les AM-BP comme chez les BN permettant un diagnostic différentiel précis et rapide. A l’inverse, nous montrons un profil anorexigène constitutif chez les MC participant au maintien du poids bas, proposant la MC comme un modèle humain de résistance à la prise de poids. Ces hormones peuvent agir comme arbitre organique objectif entre des entités cliniques parfois à tort confondues. Une leptine basse chez une jeune fille maigre signe une AM, une ghréline basse chez une AM signe la présence de crises boulimiques. Ces éléments forts nous poussent à continuer notre travail de précision et de phénotypage de ces entités pour mieux en comprendre la physiopathologie / The commonest group of underweight young women in the developed world is restrictive anorexia nervosa (AN). However, constitutional thinness (CT) is a condition described in the same low weight range as AN. CT women display normal menstruation an do not present with psychological or hormonal features of AN. Eating disorders (EA) displays Anorexia Nervosa with restrictive food behaviour (AN-R), Anorexia Nervosa with binge purge associated (AN-BP) and bulimia Nervosa (BN ). Food intake is controlled by the arcuate nucleus through integration of peripheral hormonal signals such as leptin, ghrelin, peptide YY (PYY) and glucagon like peptide 1 (GLP-1). Our objective was to understand thinness and EA through those hormonal signals. AN-R presents an orexigenic adaptative profile contrasting with the anorexigenic constitutive one in CT, proving the integrity of the appetite regulation system. We propose the ghrelin resistance concept with the putative obestatin. AN-BP presents a very different profile of appetite regulatory peptides when compared with AN-R, with low ghrelin levels. The hormones appear to be valuable biomarkers to distinguish AN and CT in severe underweight patients and to diagnose binge purge in AN. The assessment of ghrelin (and eventually obestatin) could be of particular interest for differential diagnosis between AN-R and AN-BP. The assessment of leptin could also be useful for differential diagnosis between AN and CT