INTRODUÇÃO: Na história natural da infecção por HIV, um período longo de aproximadamente dez anos precede o desenvolvimento da doença. No entanto, a interação vírus-hospedeiro é caracterizada por um evento dinâmico e não estático. Os modelos matemáticos foram cruciais para revelar o conceito de latência viral, visto que a replicação viral intensa e persistente foi demonstrada através da fase assintomática. Uma contribuição importante demonstrou que a maioria das células que produzia vírus tornava-se infectada em poucos dias. Nosso estudo visa avaliar indivíduos infectados por HIV, investigando o impacto dos esquemas anti-retrovirais iniciais recebidos por eles (monoterapia versus bibiterapia versus HAART) no curso da doença. MÉTODOS: Usamos um banco de dados com 1391 pacientes, atendidos em serviço de referência em São Paulo, com pelo menos seis mensurações consecutivas de carga viral. Utilizamos o modelo linear aplicado à carga viral no plasma e ao número de células CD4+ em sangue periférico para classificar os desfechos em favoráveis ou desfavoráveis. Validamos a escolha da aproximação linear de acordo com dois critérios baseados na estatística c2 e em ( ) 2 2 Q . A associação de cada um desses desfechos e o esquema anti-retroviral inicial prescrito foi avaliada após a análise dos coeficientes angulares da reta de regressão para a carga viral e para o número de células T CD4+. RESULTADOS: Para a maioria dos pacientes com carga viral não-detectável durante o seguimento, nenhum esquema anti-retroviral inicial foi capaz de modificar o desfecho. Os resultados indicam efeito benéfico dos esquemas anti-retrovirais para apenas 20% dos pacientes com viremia persistente. Desfechos desfavoráveis foram associados à maioria dos pacientes com recuperação de viremia tanto de forma transiente ou como no final do seguimento. Para a maioria dos pacientes com viremia intermitente, mas com regularidade no final do seguimento: ou não-detectável ou detectável, os resultados mostram, respectivamente, desfechos favorável e desfavorável, independentemente do primeiro esquema anti-retroviral prescrito. Desfechos distintos foram apresentados por pacientes com carga viral oscilatória, ora detectável ora não-detectável, destacando-se que para a maioria dos pacientes que iniciou o tratamento com duas ou três drogas o desfecho foi favorável, ao passo que aquela que iniciou com uma única droga, exibiu desfecho desfavorável. CONCLUSÕES: As ferramentas da Matemática demonstraram, com sucesso, que o esquema anti-retroviral prescrito inicialmente não está associado à resposta ao tratamento para a maioria dos pacientes analisados. Os desfechos favoráveis podem estar associados a intervenções médicas envolvendo reforço da adesão ou mesmo troca de esquemas terapêuticos durante o seguimento. O aparecimento de linhagens resistentes à terapia antiretroviral e a seleção positiva dessas linhagens pode ser uma explicação para os desfechos desfavoráveis obtidos / In the natural history of HIV infection, a ten-year long asymptomatic period precedes disease development. However, viral-host interaction is a dynamic rather than a static event. Mathematical models have been crucial to rule out the concept of viral latency, since persistent and intense viral replication was demonstrated throughout the asymptomatic phase. One important contribution revealed that most plasma viral producing cells had become infected few days before. The present study aims at evaluating such an interaction in HIV infection, investigating the impact of initial antiretroviral regimens (mono therapy vs. double therapy vs. highly active antiretroviral therapy - HAART) in the course of disease. Using an available database with at least six sequential CD4+ cell counts and HIV viral load assessments of 1391 patients under clinical follow-up at a reference care centre in São Paulo, we classified patients according to a linear approximation model of plasma viral loads and peripheral blood CD4+ cell counts into favourable and unfavourable outcomes. We validated the linear approach according to two criteria, based on c2 and ( ) 2 2 Q . Association between each of these outcomes and the initial prescribed antiretroviral regimen was sought after analyzing the viral load and CD4+ cell counts slopes from the linear model. No particular initial regimen was shown associated with plasma viral undetectability during follow-up. The results point out for a beneficial effect of ART regimens for only 20% patients with persistent vireamia. Unfavourable outcomes were associated with most patients who resumed vireamia transiently or at the end of follow-up. For most patients with intermittent vireamia ending with an undetectable or a detectable viral load, the results indicate favourable and unfavourable outcomes, respectively, regardless of the initial prescribed antiretroviral regimen. Distinct outcomes occurred among patients with oscillatory viral loads, standing out the fact that for most patients who were started on therapy with two or three drugs had a favourable outcome. In contrast, most of those who were started on antiretroviral monotherapy had an unfavourable outcome. Mathematical tools have successfully demonstrated that the initially prescribed ART regimen was not associated with the long-term response to therapy for most analysed patients. Favourable outcomes can be associated to medical interventions including reinforcement of adherence or even changes in therapeutic regimens during follow-up. Emergence and positive selection of ART-resistant viral strains might be hypothesized as implicated in unfavourable outcomes

Neste trabalho, apresentamos as equações de estimação generalizadas desenvolvidas por Liang e Zeger (1986), sob a ótica da teoria de funções de estimação apresentada por Godambe (1991). Essas equações de estimação são obtidas para os modelos lineares generalizados (MLGs) considerando medidas repetidas. Apresentamos também um processo iterativo para estimação dos parâmetros de regressão, assim como testes de hipóteses para esses parâmetros. Para a análise de resíduos, generalizamos para dados com medidas repetidas algumas técnicas de diagnóstico usuais em MLGs. O gráfico de probabilidade meio-normal com envelope simulado é uma proposta para avaliarmos a adequação do ajuste do modelo. Para a construção desse gráfico, simulamos respostas correlacionadas por meio de algoritmos que descrevemos neste trabalho. Por fim, realizamos aplicações a conjuntos de dados reais. / In this work, we consider the generalized estimation equations developed by Liang and Zeger (1986) focusing the theory of estimating functions presented by Godambe (1991). These estimation equations are an extension of generalized linear models (GLMs) to the analysis of repeated measurements. We present an iterative procedure to estimate the regression parameters as well as hypothesis testing of these parameters. For the residual analysis, we generalize to repeated measurements some diagnostic methods available for GLMs. The half-normal probability plot with a simulated envelope is useful for diagnosing model inadequacy and detecting outliers. To obtain this plot, we consider an algorithm for generating a set of nonnegatively correlated variables having a specified correlation structure. Finally, the theory is applied to real data sets.

Nesta tese, desenvolvemos refinamentos assintóticos em modelos lineares generalizados heteroscedásticos (Smyth, 1989). Inicialmente, obtemos a matriz de covariâncias de segunda ordem dos estimadores de máxima verossimilhança corrigidos pelos viés de primeira ordem. Com base na matriz obtida, sugerimos modificações na estatística de Wald. Posteriormente, derivamos os coeficientes do fator de correção tipo-Bartlett para a estatística do teste gradiente. Em seguida, obtemos o coeficiente de assimetria assintótico da distribuição dos estimadores de máxima verossimilhança dos parâmetros do modelo. Finalmente, exibimos o coeficiente de curtose assintótico da distribuição dos estimadores de máxima verossimilhança dos parâmetros do modelo. Analisamos os resultados obtidos através de estudos de simulação de Monte Carlo. / In this thesis, we have developed asymptotic refinements in heteroskedastic generalized linear models (Smyth, 1989). Initially, we obtain the second-order covariance matrix for the maximum likelihood estimators corrected by the bias of first-order. Based on the obtained matrix, we suggest changes in Wald statistics. In addition, we derive the coeficients of the Bartlett-type correction factor for the statistical gradient test. After, we get asymptotic skewness of the distribution of the maximum likelihood estimators of the model parameters. Finally, we show the asymptotic kurtosis coeficient of the distribution of the maximum likelihood estimators of the model parameters. Monte Carlo simulation studies are developed to evaluate the results obtained.

Neste trabalho estudam-se alguns novos métodos de seleção de variáveis no contexto da regressão linear que surgiram nos últimos 15 anos, especificamente o LARS - Least Angle Regression, o NAMS - Noise Addition Model Selection, a Razão de Falsa Seleção - RFS (FSR em inglês), o LASSO Bayesiano e o Spike-and-Slab LASSO. A metodologia foi a análise e comparação dos métodos estudados e aplicações. Após esse estudo, realizam-se aplicações em bases de dados reais e um estudo de simulação, em que todos os métodos se mostraram promissores, com os métodos Bayesianos apresentando os melhores resultados. / In this work, some new variable selection methods that have appeared in the last 15 years in the context of linear regression are studied, specifically the LARS - Least Angle Regression, the NAMS - Noise Addition Model Selection, the False Selection Rate - FSR, the Bayesian LASSO and the Spike-and-Slab LASSO. The methodology was the analysis and comparison of the studied methods. After this study, applications to real data bases are made, as well as a simulation study, in which all methods are shown to be promising, with the Bayesian methods showing the best results.

O mapeamento e a estimação de riscos e incidências são ferramentas muito úteis para a Epidemiologia pois, auxiliam na prevenção de agravos da saúde e, também auxiliam no planejamento e avaliação dos serviços de saúde. Este trabalho busca utilizar uma ferramenta estatística que incorpora de forma adequada este tipo de análise ao estudo de outras características que estejam relacionadas a estes agravos. No presente trabalho utiliza-se como aplicação dados do estudo caso-controle espacial com base populacional de acidentes de trabalho com a proposta de estimar a distribuição espacial do risco de sofrer acidente de trabalho na área urbana do município de Piracicaba/SP entre trabalhadores que se encontravam na situação de precarização do trabalho em associação com outras variáveis de interesse através de modelos aditivos generalizados (MAG) e, através disso, mostrar que ao incorporar de forma explícita o espaço no processo de modelagem dos dados ocorre um ganho significativo na explicação da variação do risco. O modelo MAG utilizado tem variável resposta binomial (caso e controle) e multinomial (caso e controle separados pela gravidade do acidente sofrido). Com os modelos ajustados, mapas foram desenhados com indicações de diferentes cores para a intensidade do risco de sofrer acidente de trabalho. Outra abordagem utilizada para os dados espaciais de acidentes de trabalho foi a INLA (INTEGRATED NESTED LAPLACE APPROXIMATIONS), a qual é utilizada como processo de modelagem para a família dos modelos Gaussianos latentes através de novos métodos para esta família de modelos. A intenção foi mostrar como essa nova abordagem lida com dados do tipo espacial e, fazer uma comparação com a abordagem feita pela modelagem GAM / Mapping and estimation of risks and impacts are very useful tools for Epidemiology at the assistance in prevention of injuries and health, also assists in planning and evaluation of health services. This paper seeks to use a statistical tool that adequately incorporates this type of analysis to the study of other characteristics that are related these illnesses. In the present work is used as application data from case-control study space-based population accidents with the proposal to estimate the spatial distribution of risk of suffering an accident at work in the urban area of Piracicaba/SP among workers who were in employed as casual labor in combination with other variables of interest using generalized additive models (GAM) and, thereby, show that by incorporating explicitly space in the process of data modeling is a gain significant in explaining the variation in risk. The GAM model have used binomial response variable (case and control) and multinomial (case and control separated by the severity of the accident suffered). With the adjusted models, maps were drawn with indications of different colors to the intensity of the risk of accident. Another approach used for spatial data on accidents at work was the INLA (INTEGRATED NESTED LAPLACE APPROXIMATIONS), which is used as a modeling process for the family of latent Gaussian models through new methods for this family of models. The intention was to show how this new approach deals with spatial data and a comparison with the approach made by GAM modeling.

Os frutos cítricos são uma das principais fontes de exportação do Brasil, sendo que São Paulo responde por cerca de 80% da produção total. Dentre os fatores que limitam a produção citrícola brasileira, especialmente no estado de São Paulo, vem se sobressaindo nos últimos anos, a clorose variegada dos citros (CVC), a podridão floral, o minador-dos-citros e o bicho-furão-dos-citros, Ecdytolopha aurantiana (Lima, 1927) (Lepidoptera: Tortricidae), além dos ácaros, moscas-das-frutas, pinta preta e mais recentemente a morte súbita. O presente trabalho teve como objetivo desenvolver um modelo para previsão de ocorrência de E. aurantiana, baseado em dados de monitoramento através de armadilhas de feromônio sexual e desenvolver um sistema computacional que possa utilizar este modelo para gerar as previsões de ocorrência, além de fornecer um local de troca de informações entre o citricultor e a comunidade científica. O tipo de solo, temperatura do local, variedade de citros, idade das plantas e uso de agroquímicos para controle de E. aurantiana, influenciaram na dinâmica populacional deste inseto. A maior influência sobre a flutuação do bicho-furão foi exercida pelo tipo de solo, seguido pela temperatura local, variedade de citros, idade das plantas e uso de agroquímicos para controle de E. aurantiana. A ocorrência de E. aurantiana em função da temperatura é diferente para cada combinação de tipo de solo, variedade de citros, idade das plantas e uso de agroquímicos. O modelo desenvolvido pode prever o potencial de ocorrência de E. aurantiana em função da temperatura ou dos meses do ano, levando-se em consideração o tipo de solo, variedade de citros, idade das plantas e aplicação de agroquímicos. O programa (BF) elaborado na linguagem R conta com equações para simular as diversas situações de ocorrência de E. aurantiana. O SIAC (Sistema Integrado de Apoio ao Citricultor) é um sistema que facilita o uso do modelo, sem a necessidade de conhecimento de R e fornece uma gama de recursos que visa facilitar o acesso do citricultor às informações e ao pesquisador aos problemas do citricultor, criando com isto uma maior interação de ambos. O modelo de previsão de ocorrência de bicho-furão pode ser aperfeiçoado com coleta de dados mais regulares e de forma contínua. / Citrus fruits are Brazil’s major exporting sources, and São Paulo is accountable for approximately 80% of the total production. Among the factors that limit the Brazilian citriculture, especially in the state of São Paulo, one points in the past few years the citrus variegated chlorosis (CVC), flower rot, citrus leaf miner and citrus fruit borer, Ecdytolopha aurantiana (Lima, 1927) (Lepidoptera: Tortricidae), in addition to mites, fruit flies, black spot, and more recently, sudden death. The goal of this work was to develop a model to predict the occurrence of E. aurantiana, based on monitoring data collected through sexual pheromone traps, and to develop a computer system capable of using such model to generate occurrence predictions and to provide a place for information exchange between citriculturists and the scientific community. Soil type, site temperature, citrus variety, age of plants and use of chemicals to control E. aurantiana influenced the population dynamics of the insect. The highest influence on the citrus fruit borer dynamics was exerted by the soil type, followed by site temperature, citrus variety, age of plants and use of chemicals for E. aurantiana control. The occurrence of E. aurantiana according to temperature is different for each combination of soil type, citrus variety, age of plants and use of chemicals. The model developed can predict the occurrence potential of E. aurantiana according to temperature or months of the year, taking into account soil type, citrus variety, age of plants and chemicals spraying. The elaborated software (BF), designed in R language, includes equations that simulate the various situations of E. aurantiana occurrence. SIAC ("Sistema Integrado de Apoio ao Citricultor") is a system that simplifies the use of the model, does not require previous knowledge on R, and provides a wide range of resources to facilitates the access of citriculturists to information and that of researchers to citriculturists’ problems, thus creating a better interaction between them. The predicting model of citrus fruit borer occurrence can be improved with more frequent and continuous data collecting.

O mapeamento e a estimação de riscos e incidências são ferramentas muito úteis para a Epidemiologia pois, auxiliam na prevenção de agravos da saúde e, também auxiliam no planejamento e avaliação dos serviços de saúde. Este trabalho busca utilizar uma ferramenta estatística que incorpora de forma adequada este tipo de análise ao estudo de outras características que estejam relacionadas a estes agravos. No presente trabalho utiliza-se como aplicação dados do estudo caso-controle espacial com base populacional de acidentes de trabalho com a proposta de estimar a distribuição espacial do risco de sofrer acidente de trabalho na área urbana do município de Piracicaba/SP entre trabalhadores que se encontravam na situação de precarização do trabalho em associação com outras variáveis de interesse através de modelos aditivos generalizados (MAG) e, através disso, mostrar que ao incorporar de forma explícita o espaço no processo de modelagem dos dados ocorre um ganho significativo na explicação da variação do risco. O modelo MAG utilizado tem variável resposta binomial (caso e controle) e multinomial (caso e controle separados pela gravidade do acidente sofrido). Com os modelos ajustados, mapas foram desenhados com indicações de diferentes cores para a intensidade do risco de sofrer acidente de trabalho. Outra abordagem utilizada para os dados espaciais de acidentes de trabalho foi a INLA (INTEGRATED NESTED LAPLACE APPROXIMATIONS), a qual é utilizada como processo de modelagem para a família dos modelos Gaussianos latentes através de novos métodos para esta família de modelos. A intenção foi mostrar como essa nova abordagem lida com dados do tipo espacial e, fazer uma comparação com a abordagem feita pela modelagem GAM / Mapping and estimation of risks and impacts are very useful tools for Epidemiology at the assistance in prevention of injuries and health, also assists in planning and evaluation of health services. This paper seeks to use a statistical tool that adequately incorporates this type of analysis to the study of other characteristics that are related these illnesses. In the present work is used as application data from case-control study space-based population accidents with the proposal to estimate the spatial distribution of risk of suffering an accident at work in the urban area of Piracicaba/SP among workers who were in employed as casual labor in combination with other variables of interest using generalized additive models (GAM) and, thereby, show that by incorporating explicitly space in the process of data modeling is a gain significant in explaining the variation in risk. The GAM model have used binomial response variable (case and control) and multinomial (case and control separated by the severity of the accident suffered). With the adjusted models, maps were drawn with indications of different colors to the intensity of the risk of accident. Another approach used for spatial data on accidents at work was the INLA (INTEGRATED NESTED LAPLACE APPROXIMATIONS), which is used as a modeling process for the family of latent Gaussian models through new methods for this family of models. The intention was to show how this new approach deals with spatial data and a comparison with the approach made by GAM modeling.

Die vorliegende Dissertationsschrift widmet sich der Beschreibung des Geschwindigkeits-verhaltens von Kraftfahrern auf innerörtlichen Straßen sowie dessen Auswirkungen auf die Verkehrssicherheit. Grundlage bilden manuelle und automatische Querschnittsmessungen von Einzelgeschwindigkeiten in Hauptverkehrs- und Erschließungs¬straßen mit zulässigen Höchstgeschwindigkeiten von 50 bzw. 30 km/h. Die Beschreibung von Wunschgeschwindigkeiten über unterschiedliche Abgrenzungen freifahrender Fahrzeuge, deren Geschwindigkeiten die Grundlage für die folgenden Modelle bilden, sowie die Überprüfung der Übertragbarkeit von Querschnittsmessungen auf die Strecke und die Analyse von Geschwindigkeitsganglinien dienen der Einordnung der in dieser Untersuchung vorgelegten Ergebnisse. Ziel des ersten Teils der Arbeit ist die Beschreibung möglicher Einflussfaktoren aus der Gestaltung, dem Betrieb sowie der Lage im Netz und dem Umfeld einer Straße auf die Wahl der Geschwindigkeit von Pkw-Fahrern. Erste Ansätze werden aus dem Vergleich von fahrtrichtungsbezogenen Geschwindigkeiten an einem Querschnitt mit asymmetrischer Gestaltung abgeleitet. Auf Basis querschnittsbezogener mittlerer und v85-Geschwindigkeiten werden verschiedene multiple Regressionsmodelle aufgestellt und miteinander verglichen. Die Modelle basieren auf Messungen im Straßennetz Dresdens und werden anhand von Messungen aus anderen deutschen Städten validiert. Signifikante Einflussgrößen ergeben sich aus den Bereichen Verkehrsbedeutung, Querschnittsgestaltung, Umfeldnutzung und Fahrbahnoberfläche eines Straßenquerschnitts. Die Einflussgrößen sowie deren Abhängigkeiten untereinander werden diskutiert und Potenziale für Maßnahmen zur Geschwindigkeitsreduzierung aufgezeigt. Im zweiten Teil der Arbeit werden für Tempo-50-Straßen verallgemeinerte lineare Modelle zur Beschreibung des Einflusses der Geschwindigkeit auf die Verkehrssicherheit abgeleitet. Für unterschiedliche Unfallkollektive bezüglich räumlicher Abgrenzung, Unfallschwere und Verkehrsbeteiligung wird der Geschwindigkeitseinfluss auf die Unfallzahl anhand einer Potenzfunktion (Power-Modell) unter Kontrolle der Randbedingungen Verkehrsaufkommen des motorisierten Individual-verkehrs und Umfeldnutzung beschrieben. Die Zahl der Unfälle mit Personenschaden steigt progressiv mit der mittleren Geschwindigkeit und degressiv mit dem DTV an. / Driving speeds of personal vehicles on urban roads are analyzed and their influence on traffic safety is modeled. The speed data is measured at cross sections on major and minor roads with speed limits of 50 and 30 km/h. Different kinds of classification of free-flow-vehicles were analyzed for the description of the desired speed of a driver. Also local speeds along road sections as well as time variation curves of driving speeds are documented in order to interpret and classify the provided findings. The first part of this work deals with the prediction of local driving speeds based on parameters of the roadway environment determining road design as well as the land-use next to the road. One first simple approach is to compare both driving directions at non-symmetric cross sections. Then several multiple regression models for mean speeds and 85-percentiles of the speed distribution are estimated and compared with each other. The models are based on the road network of the city of Dresden and are validated with speed measurements in other German cities. Road classification, cross section characteristics, land-use and the road surface condition are found to be significant parameters that correlate with driving speed. The possible influences on the choice of speed and their interdependencies as well as their practical relevance are discussed. In the second part of this work the influence of speeds on the occurrence of traffic accidents is estimated using Generalized Linear Models. This is done for different accident groups under consideration of the annual daily traffic and a parameter that describes the length and type of land-use of the adjacent buildings next to the road section. The relationship between speed and accident counts can be described using a power function. Accident numbers rise progressively with increasing speeds and rise in a declining manner with increasing amount of traffic.

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Elasmobranchs are among the oldest and most successful predators in the ocean, yet one of the most vulnerable to the direct and indirect effects of fishing. Many populations are rapidly declining around the world, and an increasing number is listed as threatened or endangered. The broader ecosystem consequences of these declines, and whether other marine predators can replace sharks, are open questions. In this thesis, I used a diverse set of data and modeling techniques to analyze long-term changes in elasmobranch populations in the Mediterranean Sea, and the consequences of shark declines on marine ecosystems. Because of its long history of fishing, the Mediterranean offers a unique perspective on the response of marine communities to exploitation over long time scales. Here, I reconstructed the history of elasmobranch exploitation over the past 200 years in pelagic, coastal and demersal communities. Results were combined meta-analytically to derive a general pattern of change for the entire region. Overall, I detected multiple cases of regional species extirpations, a strong correlation between historical intensity of exploitation and the stage of community degradation, and some cases of compensatory species increases. My results suggest that compared to other marine ecosystems worldwide, the Mediterranean Sea might be in an advanced stage of overexploitation. To gain more general conclusions about the patterns and consequences of shark declines in the ocean, I reviewed and reanalyzed documented changes in exploited elasmobranch communities around the world, and synthesized the effects of sharks on their prey and wider communities. This work revealed that sharks are abundant and diverse in little exploited or unexploited marine ecosystems but vulnerable to even light levels of fishing. The decline in large sharks has reduced natural mortality in a range of their prey, contributing to changes in abundance, distribution, and behaviour of marine megafauna that have few other predators. In some cases, this has resulted in cascading changes in prey populations and food-web structure. Overall, my thesis greatly enhanced our knowledge about the critical state of elasmobranchs in the Mediterranean Sea and the consequences of the declines of these important marine predators on marine ecosystems.