CFTR est un canal chlorure appartenant à la superfamille des transporteurs ABC. Cette protéine est composée de 5 domaines : 2 domaines de liaison aux nucléotides (NBDs), 2 domaines transmembranaires (TMD) et un domaine de régulation. Les interactions entre ces différents domaines sont essentielles pour de nombreux processus, tels que le repliement, la maturation et la fonction de CFTR. Cependant, les rôles de ces domaines de manière individuelle dans la biogenèse, le repliement, la maturation, la fonction et la stabilité membranaire de CFTR restent inconnus.<br />Dans le but de préciser ceux-ci, nous avons étudié le comportement intracellulaire de protéines CFTR génétiquement modifiées. Nos résultats ont confirmé que contrairement à NBD2, NBD1 est essentiel pour la maturation et le trafic de CFTR vers la membrane plasmique. Bien que NBD2 ne soit pas important pour le repliement de la protéine, nous avons montré pour la première fois que celui-ci était nécessaire pour la stabilité de CFTR à la membrane plasmique. Nous avons montré que le 6ème segment transmembranaire de TMD1 n'est pas stable dans la membrane plasmique et doit être important pour le repliement de la protéine, sans doute par son implication dans l'interaction entre les TMDs.<br />L'ensemble de ces résultats confirme aussi l'importance des interactions interdomaines dans le comportement cellulaire de la protéine CFTR.

L'évaluation, le diagnostic et le traitement des douleurs et des dysfonctionnements de l'appareil stomatognathique, encore appelés « Syndrome algo-dysfonctionnel de l'appareil manducateur », ont évolué dans leur approche clinique. En fonction du choix des organes observés, de l'appréciation du rôle respectif des différents facteurs déclenchant ou entretenant la pathologie et en considérant l'étiopathogénie de ces désordres, de nombreuses propositions de dénomination se sont succédées au fil des années. Il s'agit maintenant de dysfonctions cranio mandibulaires ou de désordres temporo mandibulaires (DTM) qui prennent plus en considération les causes extérieures à la sphère oro faciale. Les désordres temporo-mandibulaires sont reconnus comme une cause majeure de douleurs oro-faciales non dentaire et représentent une classe de désordres musculo-squelettiques. La recherche conduit à considérer les DTM comme un ensemble corrélé de symptômes affectant l'appareil manducateur. De toute évidence, les signes et symptômes rencontrés lors de l'analyse des patients présentant des algies ou des dysfonctionnements de l'appareil manducateur, même s'ils intéressent un territoire bien délimité, ne peuvent pas être placés dans une urne commune. Ainsi, conformément à la conception moderne d'une étiologie multifactorielle, les désordres temporo-mandibulaires revêtent, par leurs manifestations cliniques, une sémiologie très polymorphe. Les patients consultent pour des douleurs exquises ou diffuses de la mâchoire rebelles à toute thérapeutique médicale, pour des bruits au niveau de l'articulation temporo mandibulaire, pour une gêne lors des mouvements mandibulaires mais également pour des céphalées, des otalgies et des algies cranio-cervico-faciales. De plus, la multiplicité des signes objectifs et subjectifs peut constituer un véritable dédale dans lequel un diagnostic précis s'avère délicat. Les neurophysiologistes reconnaissent que plus un appareil ou un système est important, plus son complexe sensitif apparaît hautement différencié. Ainsi, l'appareil manducateur, par le biais des nerfs trijumeaux, bénéficie d'une innervation sensitive particulièrement riche. En effet, l'arcade dentaire mandibulaire entre en contact avec son arcade dentaire antagoniste dans un très grand nombre de positions dont certaines sont très particulières. L'incision, la mastication, la déglutition, la respiration, la phonation et la mimique font largement appel à la mobilisation de la mandibule. Cette polyvalence fonctionnelle repose sur plusieurs mécanismes neurophysiologiques. Le sens de la proprioception, alimenté par les capteurs musculaires, articulaires, tendineux, parodontaux, muqueux, informe sur la position mandibulaire et sur les forces musculaires exercées. Il permet d'ajuster les mouvements, de les coordonner pour remplir au mieux ces fonctions. Enfin, la capsule de l'articulation temporo-mandibulaire (ATM) est particulièrement riche en récepteurs proprioceptifs pour améliorer la discrimination des situations et des postures. Une régulation harmonieuse de cet appareil requiert des informations périphériques et centrales correctes ; en l'absence de celles-ci, des troubles et des douleurs peuvent apparaître. Vu la complexité des connexions du nerf trijumeau, il est tout à fait justifié de penser que des perturbations dans le système afférent, en provenance des muscles, des tendons, des articulations et des dents, peuvent entraîner des dysfonctions des circuits neuronaux. De plus, on sait que toute fonction physiologique requiert l'étude exhaustive de deux aspects, l'un sensitif, l'autre moteur. Les patients atteints de DTM présentent une altération du système neuromusculaire. Cette conception est admise par Nielsen dans une étude soulignant l'intérêt de l'Electromyographie (EMG) dans les troubles oro-faciaux. Certains auteurs se sont attachés à étudier d'autres techniques d'exploration neurophysiologique que l'EMG tels que les potentiels évoqués moteurs et somesthésiques, le réflexe de clignement ou encore la suppression extéroceptive du muscle temporal (EST). Nous avons étudié une de ces explorations neurophysiologiques dans le cadre de quelques pathologies oro-faciales et principalement les désordres temporo-mandibulaires : l'examen de la suppression extéroceptive du muscle temporal (EST). Dans notre recherche, nous avons pour objectif d'effectuer dans un premier temps une synthèse et une évaluation de la littérature sur l'EST. Dans un second temps, nous avons évalué la technique de la suppression extéroceptive en mettant en place une méthodologie originale d'enregistrement. Nous avons examiné la reproductibilité de cette méthodologie au sein d'une population de sujets sains. Dans un troisième temps, nous avons évalué la technique de la suppression extéroceptive, dans une étude prospective randomisée en double aveugle, sur une population de sujets présentant des désordres temporo-mandibulaires. Enfin, nous avons évalué la technique de la suppression extéroceptive, dans une étude rétrospective sur des sujets présentant des désordres temporo-mandibulaires et différents troubles oro-faciaux. / The Aim of this study is the development of an exteroceptive suppression evaluation program (ESEP), wich uses the exteroceptive suppression of temporalis (EST) as complementary examination to diagnose temporomandibular disorders (TMD). The subjects, responding to different inclusion and exclusion criteria, undergo 6 tests EST where various procedures are carried out: reversible modification of the dental occlusion, ultrasounds application on the neck and structured cervical mobilizations. The measured parameters are the latencies and durations of ES1 and ES2 in various degrees of suppression. The EST of healthy group is different from pathological group. The parameters are reproducible in the two groups. The reversible modification of dental occlusion and the structured cervical mobilization change in a highly significant way the parameters of ES2 in marked degrees of suppression. EST remains perfectly reproducible. The installation of ESEP, makes it possible to qualify and quantify the results.

The main aim of this project was to encircle the subtype of temporomandibular disorders (TMD) present in patients with chronic whiplash-associated disorders (WAD) and study the debut of TMD symptoms, the provoking factors and the outcome of conservative TMD treatments. The results could add to the aetiological discussion about TMD mainly as being part of chronic WAD pain or not. The subjects were referred patients with chronic WAD at a specialized rehabilitation centre where they were diagnosed using a standardized classification of WAD diagnosing that resulted in approximately 20% WAD grade 2 and 80% WAD grade 3. In Studies I and II, a total 136 individuals with chronic WAD were found to have a significantly higher prevalence of pain associated with TMD compared to a control group of 66 general dental patients. The symptoms debuted approximately six months after the whiplash injury and were most often provoked by stress. In Study III, the effect of a therapeutic jaw exercise (TJE) program on TMD was studied over six months in patients with chronic WAD and TMD, randomized to TJE (25 subjects) or not (30 subjects). TJE had no effect on TMD. In Study IV, patients with chronic WAD and TMD were found to have a mainly myogenous origin of TMD pain. Five months of stabilisation appliance therapy (SAT) equally resulted in an almost complete perceived reduction of jaw pain and frontal headache in patients with chronic WAD and TMD (n=14) and TMD patients without WAD (n=10). In the long-term, TMD was significantly lower in patients with chronic WAD who were treated compared to patients with chronic WAD and TMD who were not treated (n=9). TMD in patients with chronic WAD grades 2 or 3 may be the same kind of musculoskeletal disorder as in TMD patients without WAD, and not primarily part of the WAD pain. A functional TMD examination as well as assessment of perceived stress can be recommended as part of the standardized screening procedure for patients with chronic WAD grades 2 and 3. Patients with symptoms and signs of TMD could be recommended SAT. Patients with symptoms of frontal headache alone should also be considered as candidates for SAT.

Ziel dieser Studie war es, die Unterschiede der Reliabilität der Bewegungskapazität des Unterkiefers bei verschiedenen Untersucher- und Probandengruppen über einen Zeitraum von 3 Monaten mit dem Lineal darzustellen. Die Vermessung wurde bei 85 konsekutiv rekrutierten Probanden (Durchschnittalter: 39,8 ± 17,8 Jahre, 60 % weiblich, 56 mit kraniomandibulärer Dysfunktion) durchgeführt. Die Untersuchergruppe setzte sich aus einer Gruppe unerfahrener Studierender der Zahnmedizin, einer Gruppe von 6 erfahrenen, kalibrierten Zahnärzten und einem weiteren erfahrenen, kalibrierten Zahnarzt zusammen. Die Schneidekantendistanzen bei Mundöffnung, die Frontzahnstufen und die Laterotrusionsbewegungen der Probanden wurden in zwei separaten Sitzungen vermessen. In der ersten Sitzung nahmen alle drei Untersuchergruppen die Vermessungen vor, zum zweiten Zeitpunkt nur ein erfahrener Zahnarzt. Die Reliabilität wurde durch die Intra-Klassen-Korrelation berechnet. Die aktive und passive Schneidekantendistanz, sowie der Overjet und der Overbite wurden mit exzellenter Reliabilität vermessen. Die Laterotrusionsbewegungen zeigten sowohl rechts- als auch linksseitig gute bis exzellente Übereinstimmungen. Bei keiner Untersuchergruppe konnten statistisch signifikante Unterschiede zwischen der gesunden Probandengruppe und der Gruppe mit kraniomandibulären Dysfunktionen festgestellt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Vermessung der Bewegungskapazität des Unterkiefers mit dem Lineal, sowohl untersucher- als auch probandenunabhängig über einen mittellangen Zeitintervall von 3 Monaten, eine reliable Prozedur ist und demzufolge als Grundlage für die Diagnosebildung zuverlässig genutzt werden kann.

Este trabalho teve por objetivo avaliar o efeito do tratamento com placa interoclusal estabilizadora como terapia única ou pós terapia miofuncional orofacial prévia em portadores de disfunção temporomandibular articular (Grupos II e III) associada ou não ao diagnóstico de DTM muscular (Grupo I) de acordo com Research Diagnostic Criteria for TMD (RDC/TMD), a fim de determinar os efeitos desta terapia para a redução dos sinais e sintomas de DTM, como também melhora no limiar de dor à pressão com algômetro, dor à palpação, redução da dor subjetiva pela VAS e alteração da atividade muscular avaliada através da eletromiografia. A amostra foi composta por 33 pacientes, do sexo feminino com idade entre 18 a 45 anos que já haviam sido submetidos, há menos de 12 meses, à Terapia Miofuncional Orofacial (TMO), ou não, e que apresentavam indicação para complementar o tratamento por meio do uso de placa. Os indivíduos foram divididos em dois grupos, Grupo T (n = 21), grupo que passou por tratamento prévio com TMO e Grupo P (n = 12), grupo que não se submeteu a terapias prévias. Ambos os grupos foram tratados com placa interoclusal estabilizadora com guias (protrusiva e canina) e acompanhamento por 120 dias. Todos os sujeitos foram avaliados antes da instalação do dispositivo interoclusal (A1) e após os 120 dias de uso (A2). Os resultados mostraram que: houve aumento significante nas medidas de movimentos excursivos quanto ao movimento de protrusão para o Grupo P, entretanto, para os outros movimentos os grupos se comportaram de maneira semelhante; houve redução significante em relação ao aspecto subjetivo da dor por meio da VAS nos dois grupos estudados, sem diferença entre eles; não se observou diferença entre os grupos em relação à alteração do limiar de dor com algômetro; para o ProDTMmulti; foi observado uma diminuição na presença de sinais e sintomas para a maioria dos parâmetros avaliados e um decréscimo na severidade de dor articular e dor muscular apenas para o grupo P e na sensibilidade dentária e plenitude apenas para o grupo T e ruídos articulares para os dois grupos. Não houve mudanças na atividade muscular avaliada por meio de eletromiografia de superfície. / This study aimed to evaluate the effect of the treatment with stabilization splint as a single therapy or after prior orofacial myofunctional therapy in TMJ patients (Groups II and III) with or without the diagnosis of myofascial pain (Group I) according to Research Diagnostic Criteria for TMD (RDC / TMD) in order to determine the effects of this therapy to reducing TMD signs and symptoms, as well as improvement in pain threshold algometer pressure, pain to palpation, reduction of subjective pain by VAS and changes in muscle activity assessed by electromyography (EMG). A total of 33 patients, female, aged from 18 to 45, were divided into two groups: T Group (n = 21), a group that underwent to prior therapy (Orofacial Myofunctional Therapy-OMT) and P Group (n = 12), a group that hadnt undergone to prior therapies. Both groups were treated with stabilization splint with guides (canine and protrusive) and were evaluated before (A1) and after (A2) the splint therapy (120 days). The results showed that there was a significant increase in measures on protrusive movement for Group P, however, for the other movements the groups behaved similarly; there was significant reduction in relation to the subjective aspect of pain by VAS in both groups, without differences between them; there wasnt any differences between groups regarding the change in pain threshold by algometer; for ProDTMmulti, a decrease was observed in the presence of signs and symptoms for most of the evaluated parameters and a decrease in the severity of joint pain and muscle pain only to the P Group; tooth sensitivity and fullness only to the T Group; and joint sounds to both groups. There werent changes in muscle activity assessed by surface electromyography (EMG).

La miniaturisation des MOSFET a permis une forte diminution des transistors et des puces, ainsi qu’une augmentation exponentielle des capacités de calcul. Cette miniaturisation ne peut néanmoins continuer ainsi: de nos jours, un microprocesseur peut contenir des dizaines de milliards de transistors et la chaleur dégagée par ces composants peut fortement détériorer ses performances. De plus, du fait de leur principe même de fonctionnement, la tension d’alimentation des MOSFET ne peut être réduite sans en impacter les performances. De nouvelles architectures telles que le TFET -basé sur l’effet tunnel bande-à-bande et pouvant fonctionner à des tensions d’alimentation très basses- ainsi que de nouveaux matériaux pourraient donc apporter une alternative au MOSFET silicium. Les monocouches de dichalcogènures de métaux de transitions (TMDs) -des semiconducteurs à bande interdite directe d’environ 1 à 2 eV- possèdent un fort potentiel pour l’électronique et la photonique. De plus, dans le cas de contraintes appropriées, ils peuvent conduire un alignement de bandes présentant un broken-gap; cette configuration permet de surpasser les limites habituelles du TFETs, à savoir de faibles courants dus à l’effet tunnel sur lequel ces dispositifs reposent. Dans ce travail de thèse, des hétérojonctions planaires de TMD sont modélisées via une approche atomistique de liaisons fortes, et une configuration broken-gap est observée dans deux d’entre elles (MoTe2/MoS2 et WTe2/MoS2). Leur potentiel dans le cadre de transistors à effet tunnel (TFETs) est évalué au moyen de simulations de transport quantique basées sur un modèle TB atomistique ainsi que la théorie des fonctions de Green hors-équilibre. Des TFETs type-p et type-n basés sur ces hétérojonctions sont simulés et présentent des courants ON élevés (ION > 103 µA/µm) ainsi que des pentes sous-seuil extrêmement raides (SS < 5 mV/dec) à des tensions d’alimentation très faibles (VDD = 0.3 V). Plusieurs architectures novatrices basées sur ces TFETs et découlant de la nature 2D des matériaux utilisés sont également présentées, et permettent d’atteindre des performances encore plus élevées. / Nowadays, microprocessors can contain tens of billions of transistors and as a result, heat dissipation and its impact on device performance has increasingly become a hindrance to further scaling. Due to their working mechanism, the power supply of MOSFETs cannot be reduced without deteriorating overall performance, and Si-MOSFETs scaling therefore seems to be reaching its end. New architectures such as the TFET, which can perform at low supply voltages thanks to its reliance on band-to-band tunneling, and new materials could solve this issue. Transition metal dichalcogenide monolayers (TMDs) are 2D semiconductors with direct band gaps ranging from 1 to 2 eV, and therefore hold potential in electronics and photonics. Moreover, when under appropriate strains, their band alignment can result in broken-gap configurations which can circumvent the traditionally low currents observed in TFETs due to the tunneling mechanism they rely upon. In this work, in-plane TMD heterojunctions are investigated using an atomistic tight-binding approach, two of which lead to a broken-gap configuration (MoTe2/MoS2 and WTe2/MoS2). The potential of these heterojunctions for use in tunnel field-effect transistors (TFETs) is evaluated via quantum transport computations based on an atomistic tight-binding model and the non-equilibrium Green’s function theory. Both p-type and n-type TFETs based on these in-plane TMD heterojunctions are shownto yield high ON currents (ION > 103 µA/µm) and extremely low subthreshold swings (SS < 5 mV/dec) at low supply voltages (VDD = 0.3 V). Innovative device architectures allowed by the 2D nature of these materials are also proposed, and shown to enhance performance even further.

abstract: Two-dimensional quantum materials have garnered increasing interest in a wide variety of applications due to their promising optical and electronic properties. These quantum materials are highly anticipated to make transformative quantum sensors and biosensors. Biosensors are currently considered among one of the most promising solutions to a wide variety of biomedical and environmental problems including highly sensitive and selective detection of difficult pathogens, toxins, and biomolecules. However, scientists face enormous challenges in achieving these goals with current technologies. Quantum biosensors can have detection with extraordinary sensitivity and selectivity through manipulation of their quantum states, offering extraordinary properties that cannot be attained with traditional materials. These quantum materials are anticipated to make significant impact in the detection, diagnosis, and treatment of many diseases. Despite the exciting promise of these cutting-edge technologies, it is largely unknown what the inherent toxicity and biocompatibility of two-dimensional (2D) materials are. Studies are greatly needed to lay the foundation for understanding the interactions between quantum materials and biosystems. This work introduces a new method to continuously monitor the cell proliferation and toxicity behavior of 2D materials. The cell viability and toxicity measurements coupled with Live/Dead fluorescence imaging suggest the biocompatibility of crystalline MoS2 and MoSSe monolayers and the significantly-reduced cellular growth of defected MoTe2 thin films and exfoliated MoS2 nanosheets. Results show the exciting potential of incorporating kinetic cell viability data of 2D materials with other assay tools to further fundamental understanding of 2D material biocompatibility. / Dissertation/Thesis / Masters Thesis Materials Science and Engineering 2019

Ziel dieser Studie war es, die Unterschiede der Reliabilität der Bewegungskapazität des Unterkiefers bei verschiedenen Untersucher- und Probandengruppen über einen Zeitraum von 3 Monaten mit dem Lineal darzustellen. Die Vermessung wurde bei 85 konsekutiv rekrutierten Probanden (Durchschnittalter: 39,8 ± 17,8 Jahre, 60 % weiblich, 56 mit kraniomandibulärer Dysfunktion) durchgeführt. Die Untersuchergruppe setzte sich aus einer Gruppe unerfahrener Studierender der Zahnmedizin, einer Gruppe von 6 erfahrenen, kalibrierten Zahnärzten und einem weiteren erfahrenen, kalibrierten Zahnarzt zusammen. Die Schneidekantendistanzen bei Mundöffnung, die Frontzahnstufen und die Laterotrusionsbewegungen der Probanden wurden in zwei separaten Sitzungen vermessen. In der ersten Sitzung nahmen alle drei Untersuchergruppen die Vermessungen vor, zum zweiten Zeitpunkt nur ein erfahrener Zahnarzt. Die Reliabilität wurde durch die Intra-Klassen-Korrelation berechnet. Die aktive und passive Schneidekantendistanz, sowie der Overjet und der Overbite wurden mit exzellenter Reliabilität vermessen. Die Laterotrusionsbewegungen zeigten sowohl rechts- als auch linksseitig gute bis exzellente Übereinstimmungen. Bei keiner Untersuchergruppe konnten statistisch signifikante Unterschiede zwischen der gesunden Probandengruppe und der Gruppe mit kraniomandibulären Dysfunktionen festgestellt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Vermessung der Bewegungskapazität des Unterkiefers mit dem Lineal, sowohl untersucher- als auch probandenunabhängig über einen mittellangen Zeitintervall von 3 Monaten, eine reliable Prozedur ist und demzufolge als Grundlage für die Diagnosebildung zuverlässig genutzt werden kann.:1 Einführung 1 2 Aufgabenstellung 8 3 Literaturübersicht 10 3.1 Prävalenz von RDC-TMD-Diagnosen bei Probanden mit CMD 10 3.2 Messinstrumente 12 3.3 Normwerte der Bewegungskapazität 12 3.4 Reliabilität 15 3.4.1 Interrater-Reliabilität der Bewegungskapazität 15 3.4.2 Intrarater-Reliabilität der Bewegungskapazität 18 3.5 Fazit der Literaturrecherche 19 4 Material und Methoden 20 4.1 Verwendete Materialien 20 4.2 Probanden 20 4.2.1 Probanden der Kontrollgruppe 21 4.2.2 Probanden der Gruppe kraniomandibuläre Dysfunktion (“CMD“) 21 4.2.3 Prävalenz der Diagnosen des RDC/TMD bei Probanden mit kraniomandibulärer Dysfunktion 22 4.3 Untersucher 22 4.4 Versuchsdurchführung 23 4.5 Statistische Auswertung 26 4.5.1 Berechnung der Reliabilität 26 4.5.2 Vergleich der Reliabilität 26 4.5.3 Berechnung des Goldstandards 26 4.5.4 Nullhypothesen 27 5 Ergebnisse 28 5.1 Durchschnittswerte 28 5.2 Reliabilitäten 29 5.2.1 Untersucherbezogener Vergleich der Reliabilität 29 5.2.2 Probandenbezogener Vergleich der Reliabilität 38 6 Diskussion 47 6.1 Gegenstand der Untersuchung 47 6.2 Methodische Stärken und Schwächen der Studie 47 6.2.1 Generalisierbarkeit 47 6.2.2 Genauigkeit der klinischen Untersuchung 48 6.3 Vergleich und Interpretation der Daten 48 6.3.1 Prävalenz der RDC/TMD-Diagnosen bei Patienten mit CMD 48 6.3.2 Durchschnittswerte 49 6.3.3 Untersucherbezogener Vergleich der Reliabilität 50 6.3.4 Probandenbezogener Vergleich der Reliabilitäten 53 6.4 Ausblick 54 7 Schlussfolgerung 56 8 Zusammenfassung 57 9 Literaturverzeichnis 60 10 Anhang 66 Eigenständigkeitserklärung 83 Publikationen 84 Danksagung 85

Childhood acute leukemias are genetically complex disorders, with recurrent or random aberrations found in most patients. Their proper functional characterization is crucial for understanding the role they play in the process of leukemogenesis. We aimed to identify and characterize the genetic background of two leukemic entities. The transient myeloproliferative disorder (TMD) is a preleukemic condition that occurs in 10% of newborns with Down syndrome. Trisomy 21 together with in-utero gained mutations in the GATA1 gene are essential in TMD and represent an ideal "multi-hit" model to study leukemogenesis. We investigated an alternative pathogenic mechanism enabling TMD development in a confirmed absence of trisomy 21. Novel deletions in the GATA1 and JAK1 genes were described as potential drivers of this TMD. The deletion D65_C228 in GATA1 results in the expression of an aberrant isoform, which is predicted to lose transactivation potential and, more importantly, to partially lose the ability of recognizing physiological DNA binding sites, possibly triggering TMD alone. Our thorough characterization of JAK1 F636del questions its role in TMD development. Analysis of JAK/STAT signaling suggested decrease of kinase activity upon F636 loss. Cells harboring the aberrant JAK1 did not obtain cytokine-...

Childhood acute leukemias are genetically complex disorders, with recurrent or random aberrations found in most patients. Their proper functional characterization is crucial for understanding the role they play in the process of leukemogenesis. We aimed to identify and characterize the genetic background of two leukemic entities. The transient myeloproliferative disorder (TMD) is a preleukemic condition that occurs in 10% of newborns with Down syndrome. Trisomy 21 together with in-utero gained mutations in the GATA1 gene are essential in TMD and represent an ideal "multi-hit" model to study leukemogenesis. We investigated an alternative pathogenic mechanism enabling TMD development in a confirmed absence of trisomy 21. Novel deletions in the GATA1 and JAK1 genes were described as potential drivers of this TMD. The deletion D65_C228 in GATA1 results in the expression of an aberrant isoform, which is predicted to lose transactivation potential and, more importantly, to partially lose the ability of recognizing physiological DNA binding sites, possibly triggering TMD alone. Our thorough characterization of JAK1 F636del questions its role in TMD development. Analysis of JAK/STAT signaling suggested decrease of kinase activity upon F636 loss. Cells harboring the aberrant JAK1 did not obtain cytokine-...