Vibrio splendidus LGP32 est une bactérie pathogène associée aux épisodes de mortalités estivales qui affectent la production d'huître Crassostrea gigas depuis des décennies. Nous avons montré ici que la porine OmpU était un effecteur majeur de l'interaction V. splendidus / C. gigas. Nous avons pour cela construit un mutant ΔompU de V. splendidus. Celui-ci nous a permis de mo ntrer l'implication de OmpU (i) dans la résistance de V. splendidus aux antimicrobiens, incluant ceux de l'huître, (ii) dans la « fitness » chez l'huître, et (iii) dans la virulence en infections expérimentales (mortalités de 56 % pour le sauvage versus pour le 11% mutant). En accord avec ces résultats, nous avons montré que la délétion de ompU modifiait la sécrétion de protéines dont l'expression est contrôlée par les voies de régulation de la virulence (ToxR) et de l'intégrité membranaire (SigmaE). Par ailleurs, nous avons montré que OmpU jouait un rôle essentiel dans la reconnaissance par les hémocytes. En effet, (i) in vivo, les gènes hémocytaires répondent différemment à l'infection par le Vibrio sauvage ou ΔompU, et (ii) in vitro, OmpU est nécessaire à l'invasion hémocytaire par V. splendidus. Cette invasion utilise la phagocytose dépendante de l'intégrine b et la SOD extracellulaire du plasma d'huître comme opsonine qui lie OmpU. Ainsi, OmpU est un facteur de virulence majeur qui permet l'infection des hémocytes dans lesquels il est capable de survivre en inhibant la formation de radicaux oxygénés et de vacuoles acides. La résistance du Vibrio aux antimicrobiens hémocytaires de l'huître, elle-même dépendante de OmpU, est probablement un élément supplémentaire favorable à la survie intra-cellulaire. / Vibrio splendidus LGP32 is a bacterial pathogen associated to the summer mortality outbreaks that have affected the production of Crassostrea gigas oysters over the past decades. We showed here that the OmpU porin is a major effector of the V. splendidus / C. gigas interaction. For that, we have constructed a ΔompU mutant of V. splendidus, and shown that the OmpU porin is implicated (i) in the resistance of V. splendidus to antimicrobials, including those of oyster, (ii) in its in vivo fitness, and (iii) in its virulence in oyster experimental infections (mortalities have been reduced from 56 % to 11 % upon mutation). In agreement, we have shown that the ompU deletion modified the expression of secreted proteins controlled by the virulence (ToxR) and the membrane integrity (SigmaE) regulation pathways. Furthermore, we have shown that OmpU has a major role in the recognition of V. splendidus by oyster hemocytes. Indeed, (i) in vivo, hemocyt e genes displayed differential responses to an infection with the wild-type or the ΔompU mutant, and (ii) in vitro, OmpU was necessary for hemocyte invasion by V. splendidus. This invasion process required the hemocyte b-integrin and the oyster plasma extracellular SOD, which was found to act as an opsonin recognizing OmpU. Thus, OmpU is a major virulence factor that allows infection of hemocytes in which V. splendidus is able to survive by inhibiting the production of reactive oxygen species and the formation of acidic vacuoles. Resistance of V. splendidus to hemocyte antimicrobials, which is also OmpU-dependant, is probably an additional determinant of V. splendidus intracellular survival.

Dans le cadre de la dépollution automobile, l'élimination de vapeurs d'essence et celle de molécules odorantes constituent les deux applications étudiées. L'étude thermodynamique et cinétique de la fixation de gaz représentatifs est effectuée sur des charbons actifs. 1. Sulfure d'hydrogène et n-butane sont choisis pour représenter les molécules odorantes. Différents charbons actif tissés sont considérés : Seul L'adsorbant imprégné par KOH présente des performances satisfaisantes. L'étude de la régénération de ce tissu montre qu'il n'y a aucun signe de vieillissement important après utilisation prolongée. De plus, nous montrons qu'il est possible d'utiliser ce tissu pour une application de déshumidification. 2. L'adsorption d'hydrocarbures sur un charbon actif granulé est étudiée grâce à 4 dispositifs originaux conçus spécifiquement : Gravimétrie et calorimétrie (à l'échelle du granulé), mesures thermiques et CPG (à l'échelle du filtre). Les mesures gravimétriques sont couplées à des mesures thermiques à l'intérieur des granulés. De fortes variations de température peuvent ainsi être observées à l'intérieur d'un granulé lors de l'adsorption. Ces observations expérimentales inédites sont prises en compte pour adapter le modèle cinétique de Langmuir classique. Ce nouveau modèle permet de prédire correctement l'ensemble des courbes prise de masse/variation de température interne, pour l'adsorption d'hydrocarbures seuls. Aussi, la nature compétitive des sites d'adsorption permet d'interpréter qualitativement l'adsorption de mélanges binaires d'hydrocarbures. Enfin, le modèle de Langmuir classique permet d'interpréter correctement les résultats thermodynamiques, pour les hydrocarbures seuls ou en mélange binaire. La modélisation proposée permet donc de traiter de façon globale (cinétique et thermodynamique) le cas d'adsorption non isotherme à l'échelle d'un granulé de charbon actif et de prévoir les phénomènes à l'échelle du filtre.

Les Jupiters chauds sont des exoplanètes si proches de leur étoile que leur atmosphère peut perdre du gaz par échappement hydrodynamique. Les géantes gazeuses qui transitent sont un excellent moyen de comprendre ce processus, mais il faut étudier d'autres types de planètes pour déterminer son impact sur la population exoplanétaire. Cette thèse propose d'utiliser la spectroscopie du transit pour observer l'atmosphère de plusieurs planètes, étudier leurs propriétés et caractériser l'échappement hydrodynamique. Des raies de l'ultraviolet observées avec le télescope Hubble sont analysées avec le modèle numérique de la haute atmosphère que nous avons développé. Grâce à la raie Ly-? nous mettons en évidence les interactions énergétiques et dynamiques entre l'atmosphère des Jupiters chauds HD209458b et HD189733b et leurs étoiles. Nous étudions la dépendance de l'échappement à l'environnement d'une planète et à ses propriétés physiques, en observant une super-Terre et un Jupiter tiède dans le système 55Cnc. Grâce à des observations de HD209458b nous montrons que les raies du magnésium permettent de sonder la région de formation de l'échappement. Nous étudions le potentiel de la spectroscopie du transit dans le proche UV pour détecter de nouveaux cas d'échappement. Ce mécanisme est favorisé par la proximité d'une planète à son étoile, ce qui rend d'autant plus important la compréhension des processus de formation et de migration, qui peuvent être étudiés par l'alignement d'un système planétaire. Grâce à des mesures des spectrographes HARPS-N et SOPHIE nous étudions les alignements de 55Cnc e et du candidat Kepler KOI-12.01, dont nous cherchons aussi à valider la nature planétaire. / Hot Jupiters are exoplanets so close to their star that their atmosphere can lose gas because of hydrodynamic escape. Transiting gaseous giants are an excellent way to understand this mechanism, but it is necessary to study other types of planets to determine its impact on the exoplanetary population. This thesis aims at using transit spectroscopy to observe the atmosphere of several exoplanets, to study their properties and to contribute to the characterization of hydrodynamic escape. UV lines observed with the Hubble telescope are analyzed with the numerical model of upper atmospheres we developed. Using the Ly-? line we identify energetic and dynamical interactions between the atmospheres of the hot Jupiters HD209458b and HD189733b and their stars. We study the dependence of the escape on the environment of a planet and on its physical properties, through the observation of a super-Earth and a warm Jupiter in the 55 Cnc system. Using observations of HD209458b, we show that magnesium lines are a window on the region of formation of hydrodynamic escape. We study the potential of transit spectroscopy in the near-UV to detect new cases of atmospheric escape. This mechanism is fostered by the proximity of a planet to its star, which makes it even more important to understand the formation and migration processes that can be traced in the alignment of a planetary system. Using measures from the spectrographs HARPS-N and SOPHIE we study the alignments of 55 Cnc e and the Kepler candidate KOI 12.01, whose planetary nature we also seek to validate.

Les infections chroniques de l’Immunodéficience Humaine et de l’Hépatite C (VIH et VHC) sont à l’origine de pandémies. Malgré des traitements avancés, leurs relations avec le système immunitaire ne sont pas résolues et restent nécessaires pour établir de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les cellules Natural Killer (NK) sont des effecteurs majeurs antiviraux et sont importants pour l’immunité innée et adaptative. Ils contrôlent leur cytotoxicité et leur fonction immunorégulatrice via de multiples récepteurs activateurs et inhibiteurs qui sont enclenchés par interaction avec leurs ligands respectifs. Parmi tous les récepteurs, je me suis particulièrement intéressé aux Natural Cytotoxicity Receptors NKp30 et NKp44. Il est intéressant de noter que le laboratoire a précédemment identifié un épitope conservé de la gp41 du VIH-1 qui induit l’expression du ligand de NKp44 sur des LT CD4+ les rendant susceptibles à la lyse par des cellules NK-NKp44+. Après plusieurs études, le laboratoire a mis en place une stratégie vaccinale basée sur un peptide de l’épitope conservé de la gp41 qui induit chez la souris des Anticorps Neutralisants (AcNs W614A-3S) contre l’infection VIH-1. Alors que le VIH-2 est considéré comme un modèle unique d’une infection VIH contrôlée, les données sur les cellules NK y sont très limitées. Nous avons observé une dérégulation du récepteur NKp30 et une augmentation de ses ligands qui conduisent à des déficiences de leurs fonctions et représentent un nouveau mécanisme de persistance virale. Ensuite, nous avons observé pendant l’infection chronique par le VHC une forte proportion de cellules NK intra-hépatiques exprimant NKp44 qui corrèle avec la fibrose et la charge virale. De plus, nous avons identifié un épitope conservé de la protéine Core du VHC qui induit le ligand de NKp44 sur des lignées hépatiques. Ces données suggèrent que la déplétion des hépatocytes passe par un mécanisme similaire à celui observé pendant l’infection VIH-1. Enfin, une étude sur des patients VIH-1 contrôleurs nous a permis d’identifier la présence d’AcNs W614A-3S qui sont associées au contrôle viral et au maintien de LT CD4+ fonctionnelles. Ces données ont confirmé le potentiel de ces AcNs et, dont leur production par vaccination, ont été confirmée chez le lapin et le singe. Ainsi, ces études apportent de nouvelles données dans les relations entre les cellules NK et le VIH ou le VHC ainsi que de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ces études ont notamment confirmé le pouvoir des AcNs W614A-3S dans un vaccin contre le VIH-1. / Human Immunodeficiency and Hepatitis C (HIV and HCV) chronic infections are at the origin of pandemics. Despite advance drug treatments, their relationship with the immune system is not resolved and is still required to establish new therapeutic strategies. Natural Killer (NK) cells are major antiviral effectors of the immune system and are important for innate and adaptive immune processes. They mediate cytotoxicity and immunoregulation via various activator and inhibitor receptors that are triggered upon interaction with their cognate ligands. Among all receptors, I particularly took an interest in Natural Cytotoxicity Receptors NKp30 and NKp44. Interestingly, the lab previously identified a conserved HIV-1 gp41 épitope that induce expression of NKp44 ligand on CD4+ T cells making them susceptible to lyses by NK-NKp44+ cells. After various studies, the lab established a vaccine strategy based on a peptide from the conserved gp41 épitope that induced in mice Neutralizing Antibodies (Nab W614A-3S) against HIV-1 infection. Whereas HIV-2 infection could be considered as a HIV control infection unique model, data on NK cells are very limited. We found a down-modulation of NKp30 receptor and an increased of its ligands that lead to functional impairments of NK cells and could represent a new viral persistence mechanism. Then, during the HCV chronic infection we found a high proportion of intrahepatic NK cells expressing NKp44 that correlates with fibrosis and viral load. Furthermore we identified a conserved épitope of HCV core protein that induced NKp44 ligand on hepatic cell lines. These data suggest that destruction of hepatocyte might occur by a similar mechanism observed during HIV-1 infection. Finally, a study on HIV-1 controllers patients allow us to identify the presence of Nab W614A-3S that correlates with viral control and the preservation of functional CD4+ T cells. These data confirm the potency of this Nab and their induction by vaccination has been also confirmed in rabbit and macaques. Thus, these studies highlight new data regarding relationship between NK cells and HIV or HCV that could represent new therapeutic approaches. These studies especially confirm the potency of Nab W614A-3S to implement a vaccine against HIV-1.

Francisella tularensis, l’agent étiologique de la tularémie, est une bactérie à multiplication intracellulaire facultative capable d’infecter de nombreux types cellulaires avec un tropisme particulier pour les macrophages. Cette bactérie est responsable d’infections graves chez de nombreuses espèces animales mais aussi chez l'homme. En particulier, la sous-espèce F. tularensis ssp tularensis a été classée comme agent de bioterrorisme de type A du fait de son pouvoir pathogène extrêmement élevé avec une faible dose infectieuse. Des approches de mutagénèse aléatoire et de criblage de banques de mutants ont suggéré l’importance des gènes impliqués dans les fonctions métaboliques et nutritionnelles dans le cycle intracellulaire de Francisella. Parmi ces gènes, on retrouve de très nombreux systèmes de transport d’acides aminés dont la sous-famille de transporteurs amino-polyamine-organocation (APC). Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à un transporteur APC codé par le gène FTN_0571, que nous avons appelé GadC. Pour comprendre l’importance de GadC dans la virulence de F. tularensis, nous avons réalisé un mutant chromosomique, délété du gène gadC, chez la sous-espèce novicida. Nous avons démontré que GadC est un importeur de glutamate et qu’il est nécessaire à la multiplication intracellulaire et à la virulence de Francisella, en assurant une sortie normale de la bactérie du phagosome. Ce phénomène s’explique par l’implication de GadC dans la résistance au stress oxydant généré dans le phagosome. De façon remarquable, la multiplication du mutant gadC est restaurée dans un contexte gp91phox-/-, incapable de générer des espèces réactives de l’oxygène, aussi bien in vitro qu’in vivo. Enfin, nous avons montré que l’activité de GadC modifie la production de certains intermédiaires du cycle de Krebs, et la transcription de l’enzyme qui leur est associée, démontrant un lien étroit entre la résistance au stress oxydant, le métabolisme du glutamate et la virulence de F. tularensis. Ces résultats nous ont conduits à nous intéresser à un autre transporteur appartenant à la sous-famille APC, présentant une homologie de 33% avec GadC, et que nous avons nommé ArgP. Nous montrons qu’un mutant argP présente un défaut de multiplication intracellulaire et de virulence résultant d’un retard sévère de sortie du phagosome. Ce phénotype s’explique par un défaut d’import d’arginine. L’inactivation du gène argP dans la sous-espèce holarctica LVS provoque des défauts de multiplication intracellulaire similaires à ceux observés dans la sous-espèce novicida, suggérant un rôle conservé du transporteur ArgP dans les différentes sous-espèces de F. tularensis. Comme l’arginine constitue un acide aminé essentiel pour la bactérie, nous nous sommes posés la question de l’importance de cet acide aminé durant la phase phagosomale. Une analyse du protéome bactérien du mutant argP de F. novicida, dans des conditions mimant les conditions nutritionnelles phagosomales, révèle que l’arginine joue un rôle prépondérant dans la traduction des protéines en affectant la synthèse des protéines ribosomales. L’ensemble des travaux réalisés au cours de cette thèse constitue la première démonstration de l’importance de l’acquisition d’acides aminés durant la phase phagosomale du cycle intracellulaire de F. tularensis. / Francisella tularensis, the etiologic agent of the zoonotic disease tularemia, is a facultative intracellular bacterium which can infect multiple cell types with specific tropism for macrophages. This bacterium is responsible for severe infections in numerous animal species and in humans. Of note, F. tularensis subsp. tularensis has been classified as a type A bioterrorism agent because of its high infectivity and very low infectious dose. Genome sequence analyses and genome-scale genetic studies have revealed the importance of genes involved in metabolic functions throughout the bacterial intracellular cycle. Among these genes, several amino acid transporter where found to belong to the amino-acid-polyamine organocation subfamily (APC), prompting us to address the role of these transporters in bacterial virulence. We first focused on the APC transporter encoded by gene FTN_0571 in F. tularensis subsp. novicida and named GadC. We showed that GadC was a genuine glutamate importer, necessary for Francisella intracellular multiplication and virulence. gadC inactivation completely blocked bacterial phagosomal escape. Remarkably, multiplication of a gadC mutant was restored in gp91phox-/- macrophages that are unable to generate reactive oxygen species. Altogether, our study revealed that glutamate uptake was critical in bacterial oxidative stress resistance in the phagosomal compartment and highlighted possible links between glutamate utilization and the tricarboxylic acid (TCA) cycle. These results prompted us to address the role of a second APC transporter sharing 33 % amino acid identity with GadC and named ArgP. argP inactivation severely delayed bacterial phagosomal escape, thus impairing intracellular multiplication and virulence. We demonstrated that ArgP was a high affinity arginine transporter, suggesting that impaired phagosomal escape might be directly linked to an arginine import defect. argP inactivation in the F. tularensis subsp. holarctica Live vaccine strain also leads to a severe intracellular multiplication defect, consistent with a conserved role among all F. tularensis subspecies. Arginine is an essential amino acid for F. tularensis. To understand the importance of this amino acid during the phagosomal phase of the Francisella intracellular life cycle, a proteomic analysis of the bacteria, in conditions of arginine limitation, was carried out. This analysis revealed that arginine limitation affected in the argP mutant the expression of a series of proteins and in particular of all the ribosomal proteins. One may imagine that intracellular bacteria could also sense nutrient limitations in the phagosome as a subcellular localization signal. Altogether, these studies constitute the first demonstration of the importance of amino acid acquisition during F. tularensis phagosomal escape.

Ce travail porte sur l’inversion de phase catastrophique induite par l’agitation continue d’un système anormal eau-huile-surfactif, sans addition de phase, afin de réaliser des émulsions eau-dans-huile concentrées et finement dispersées. Les suivis rhéologiques et conductimétriques des systèmes sous agitation indiquent que l’inversion passe, en général, par la formation d’une émulsion multiple e/H/E dans laquelle une partie de la phase continue est inclue comme gouttelettes dans les gouttes de phase dispersée. Ainsi, le volume apparent de phase dispersée augmente jusqu’à atteindre une valeur critique à laquelle l’inversion se produit. Afin de maîtriser ce processus, l’influence de variables de formulation, composition et agitation sur le mécanisme d’inversion et sur ses paramètres caractéristiques a été étudié. Les données recueillies permettent de choisir les conditions de formulation et de procédé pour préparer, en un temps minimal, des émulsions E/H avec des propriétés requises. / This study deals with the catastrophic phase inversion produce by continuous stirring of an abnormal water-oil-surfactant system, without internal phase addition, in order to prepare concentrated and fine water-in-oil emulsions. The simultaneous conductivity and viscosity measurements of the system under stirring show that generally, the inversion takes place through the formation of a multiple w/O/W emulsion in which a portion of the external phase is continuously included as droplets in the dispersed phase drops. Consequently, the dispersed phase apparent volume increases until a critical value is reached and the inversion is triggered. In order to control this process, the influence of formulation, composition and stirring variables on the inversion mechanism and on its characteristic parameters is studied. The data collected can be used to prepare, in a minimal time, emulsions with required properties, by controlling the formulation and process conditions.

Le Virus Humain Herpès 8 (HHV-8) est un Herpèsvirus lymphotrope proche du virus d’Epstein Barr (EBV). Au cours de la lymphoprolifération B qu’est la Maladie de Castleman Multicentrique (MCM) HHV-8 est spécifiquement associé à une profifération de plasmablastes monotypiques IgM/. Ces cellules expriment des facteurs de transcription qui suggèrent que ces cellules sont au stade plasmablastique ou pré-plasmocytaire de la différenciation B.Les cellules invariantes Natural Killer (iNKT) sont des cellules innées qui jouent un rôle dans l’immunité antivirale, en particulier dans le contrôle des Herpèsvirus. Une diminution de ces cellules est associée à l’infection VIH ou l’âge, deux situations associées aux pathologies tumorales associées à HHV-8. Dans la première partie du travail nous avons analysés les iNKT chez des patients MCM et montrés des anomalies de fréquence et de prolifération de ces cellules. Les anomalies des cellules sont associées à des anomalies de répartition des sous populations B mémoires dans le sang circulants et la rate de ces patients. Des expériences de co-cultures montrent que les cellules iNKT pourraient être nécessaires au maintien de ces populations BDans la seconde partie de ce travail, nous avons démontré que la MCM HHV-8 est associée pendant les poussées de a maladie à une circulation dans le sang périphérique de cellules présentant les caractéristiques typiques des plasmablastes décrits jusqu’à présent uniquement dans les tissus lymphoïdes. Nous avons ensuite analysé le profil d’expression génique des cellules B infectées par HHV-8 par rapport à celui de sous populations B normales. Nos résultats montrent clairement que les cellules infectées par HHV-8 présentent un profil d’expression génique très différent de celui des sous populations B normales. Leur profil est par ailleurs caractéristique de plasmablastes. De plus, ces cellules sont en prolifération, modulent négativement l’expression de beaucoup de gènes associés à l’immunité et l’adhésion cellulaire. Enfin, nous confirmons que les cellules B infectées par HHV-8 de la MCM sont bien polyclonales même dans le sang circulant et sans mutations somatiques.Au total, ces résultats nous permettent de proposer un modèle de la physiopathologie de la MCM associée à l’infection HHV-8. / Human Herpesvirus-8 is a B-lymphotropic \γ-herpesvirus closely related to the Epstein-Barr virus (EBV). He is specifically associated with monotypic (IgM/λ) plasmablasts in Multicentric Castleman disease (HHV-8 MCD), which is a B lymphoproliferative disorder. These cells express transcription factors suggesting they are at the plasmablast or pre-pasma cell stage of differentiation. Invariant natural killer T (iNKT) cells are innate-like T cells that play a role in antiviral immunity, specifically in controlling viral replication in EBV-infected B cells. Decline of iNKT cells is associated with age or HIV infection, both situations associated with HHV-8-related diseases. We demonstrated that iNKT cell abnormalities are associated with HHV-8 MCD. These iNKT cell alterations were found to be associated with an imbalance in the frequency of circulating and splenic B cell subsets, and results of Coculturing experiments indicate that iNKT cells may be required for maintaining this cell population. In the second part of our work thesis, we demonstrate that HHV-8 MCD is associated with a unique population of circulating plasmablasts detected during the flare of the disease, with the typical phenotype of the MCD HHV-8-infected plasmablasts in MCD lesions. Then, we used gene expression profile analysis (about 48 000 genes) to further define the phenotype of this MCD HHV-8-infected cells and to investigate the lymphoma relationship to normal B cell subpopulations. The results showed that MCD HHV-8-infected cells displayed a common gene expression profile that is clearly distinct from all the normal B cell subpopulations. The gene expression profile of MCD HHV-8-infected cells was defined as plasmablastic. Moreover, the transcriptomic pattern of MCD HHV-8-infected cells demonstrates that these cells are proliferating and escaping the immune system. Finally, we determined the clonality and the cellular origin of the monotypic circulating plasmablasts by studying the rearranged immunoglobulin heavy genes in LANA+ HHV-8-infected B cells from patients with HHV-8 MCD. Our results show that these cells are polyclonal without somatic mutation. Altogether our results allowed us to elaborate a model of MCD physiopathology.

Le contrôle des moteurs à allumage commandé est devenu capital pour satisfaire la législation sur les émissions polluantes tout en garantissant un bon agrément de conduite.<br />L'objectif était d'estimer la masse et la composition des gaz dans le cylindre d'un moteur à partir de lois physiques afin d'assurer un meilleur contrôle des phases transitoires en prenant en compte les gaz résiduels et les gaz recirculés.<br />La quantité de gaz résiduels a été caractérisée à l'aide de deux expériences et d'un code de calcul. Un modèle a été validé expérimentalement et intégré à un observateur prédicteur bouclé qui permet de prédire la pression et la température dans le collecteur. Les prédictions des différents flux de gaz et des espèces chimiques présents dans le cylindre en sont alors déduites.<br />L'observateur à été validé expérimentalement et en simulation. De plus, un algorithme permettant d'estimer la masse de gaz frais et brûlés à partir de la pression cylindre a été proposé pour obtenir l'information cycle à cycle et cylindre à cylindre.

La sénescence induite par l'oncogène, ou OIS (Oncogene-Induced Senescence), est un mécanisme permettant d'empêcher la prolifération anarchique des cellules lors du stress oncogénique. Lors de la tumorigenèse, ce processus est inhibé par l'inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs pour permettre la prolifération et la transformation cellulaire. L'OIS est un processus conservé dans les cellules primaires, cependant, nous l'avons observé dans des cellules transformées à la suite de l'expression de H-RasV12. Nous avons étudié les acteurs de cette réponse dans une lignée d'adénome colorectal ayant déjà inactivé les suppresseurs de tumeurs p16Ink4a et p53. Nous avons observé que l'oncogène Ras induisait l'expression de p21Waf1 et conduisait à la mise en place de la sénescence. Dans ces conditions, nous avons vu que p21Waf1 inhibait la transcription des gènes du cycle cellulaire Cdc25A et Plk1 pour permettre l'arrêt de la prolifération. Au cours de ce travail nous avons remarqué que certaines cellules échappaient à cet arrêt. Par l'étude de la présence de SAHF (Senescence- Associated Heterochromatine Foci), nous avons observé que ces cellules ne présentaient plus ce phénotype caractéristique de la sénescence, mais des marqueurs de cellules mésenchymateuses, et que certaines d'entre elles avaient subi une dédifférenciation. Les résultats que nous avons obtenus indiquent que lors de l'expression de l'oncogène Ras, certaines cellules échappent à l'OIS et que cet échappement est associé à une EMT (Epithelial-Mesenchymal Transition) et à l'émergence de cellules dédifférenciées. L'EMT contribuerait à l'échappement des cellules à l'arrêt du cycle cellulaire.

Les Andes vénézuéliennes forment une chaîne intracontinentale orientée N50°E qui commence à se soulever au Miocène moyen sous un régime de contrainte E-W lié à la convergence entre le Bloc de Maracaïbo et le bouclier Guyanais (conséquence de la subduction de la plaque Nazca sous l'Amérique du Sud). La convergence oblique est responsable d'un partitionnement de la déformation accommodée entre des chevauchements externes, le long des deux bassins d'avant pays, et le décrochement dextre de Boconó orientée N50°E et traversant la chaîne sur toute sa longueur. Dans sa partie septentrionale, la faille décrochante sénestre de Valera se connecte à la faille de Boconó au niveau d'un point triple, individualisant ainsi le Bloc de Trujillo qui s'échappe vers le NNE. Bien que la géologie des Andes de Mérida soit relativement bien décrite en surface, sa structure profonde n'est pas connue. Notre travail consiste à mieux contraindre la géométrie des failles en profondeur ainsi que l'évolution structurale de la chaîne à partir d'observations géologiques, de l'interprétation d'images de satellites et de données géophysiques. Afin de connaître l'âge d'activation de la faille de Boconó, nous avons étudié le remplissage du bassin de La González. Nous avons également réalisé des coupes géologiques équilibrées pour expliquer le fonctionnement en profondeur du partitionnement de la déformation. A partir de la trace en surface des failles de Boconó et de Valera, nous avons réalisé un modèle géologique 3D de l'échappement du Bloc de Trujillo permettant de comprendre l'importance de ce processus au sein de l'orogène.