Objectifs : Les cancers de la thyroïde représentent environ 2% de l‘ensemble des cancers dans les pays développés mais sont les cancers les plus fréquents des glandes endocrines. L’incidence des cancers de la thyroïde se caractérise par de fortes variations géographiques dans le monde, les taux les plus élevés étant observés en Nouvelle-Calédonie, et par une augmentation régulière au cours des dernières décennies dans les pays occidentaux. Cette augmentation d’incidence est en grande partie attribuée à l’évolution des pratiques médicales mais pourrait aussi être en partie liée à une évolution des modes de vie et/ou à des expositions environnementales. En dehors de l’exposition aux radiations ionisantes dans l’enfance, les facteurs de risque de cancer de la thyroïde restent très mal connus. L’objectif de ce travail était d’étudier le rôle des antécédents familiaux de pathologie de la thyroïde, des caractéristiques de la vie hormonale et reproductive, des caractéristiques anthropométriques et des expositions environnementales et professionnelles dans l’étiologie des cancers de la thyroïde. Méthode : Les analyses reposent principalement sur une étude cas-témoins en population menée en France métropolitaine (étude CATHY). Nous avons également utilisé les données d’une étude cas-témoins menée en Nouvelle-Calédonie pour étudier le rôle des antécédents familiaux dans cette zone géographique de forte incidence. L’étude CATHY repose sur 621 cas diagnostiqués dans trois départements français (Calvados, Marne, Ardennes) entre 2002 et 2007 et sur 706 témoins, appariés par fréquence aux cas sur l’âge, le sexe et le département de résidence. L’étude cas-témoins en Nouvelle-Calédonie repose sur 332 cas diagnostiqués entre 1985 et 1999, et sur 412 témoins appariés par fréquence aux cas sur l’âge et le sexe. Résultats : Les résultats montrent une augmentation du risque de cancer de la thyroïde chez les individus ayant des apparentés de premier degré atteints de cancer de la thyroïde ou de goitre multinodulaire, en France métropolitaine comme en Nouvelle-Calédonie. Parmi les facteurs hormonaux et reproductifs, un âge tardif aux premières règles, une ménopause précoce et une parité élevée étaient associés à une augmentation du risque de cancer de la thyroïde. Une relation dose-effet inverse était observée entre la durée cumulée des cycles menstruels au cours de la vie et le risque de cancer de la thyroïde. La prise d’une contraception orale était associée à une diminution du risque de cancer de la thyroïde, avec une relation dose-effet inverse entre la durée de la contraception orale et le risque de cancer de la thyroïde. La taille, l’indice de masse corporelle et la surface corporelle étaient positivement associés au risque de cancer de la thyroïde. Une augmentation du risque de cancer de la thyroïde était observée dans certains secteurs d’activité professionnelle comme l’industrie du papier, l’industrie du caoutchouc et des plastiques, le travail du bois, la réparation automobile et la métallurgie. / Objectives: Thyroid cancer accounts for 2% of all cancers in industrialized countries but is the most common endocrine cancer. There is a marked worldwide geographic variation in thyroid cancer incidence, the highest incidence rates being observed in New Caledonia, and a constant increase of thyroid cancer incidence has been observed during the past several decades. Although the evolution in medical practice probably accounts for some of the increase, other factors such as environmental and/or lifestyle factors may also play a role. However, there are few established risk factors of thyroid cancer apart from ionizing radiation exposure in childhood. We aimed to investigate the etiologic role of a family history of thyroid cancer, of hormonal and reproductive factors, anthropometric factors and environmental and occupational exposures in thyroid cancer. Methods: Analyses mainly rely on a population-based case-control study conducted in metropolitan France (“CATHY study”). Data of a case-control study conducted in New-Caledonia were also used to investigate the role of a family history of thyroid cancer as a risk factor for thyroid cancer in this area where thyroid cancer incidence is very high. The CATHY study is based on 621 cases diagnosed from 2002 to 2007 in three administrative areas: the Calvados, the Marne and the Ardennes, and 705 controls matched to cases by age, sex and residence area. The New Caledonian case-control study is based on 332 cases diagnosed form 1985 to 1999 and 412 controls matched to cases by age and sex. Results: A family history of thyroid cancer or multinodular goiter in first degree relatives was associated with an increased risk of thyroid cancer in France as well as in New Caledonia. Among hormonal and reproductive factors, a later age at menarche, a younger age at menopause and a elevated number of full-term pregnancies were associated with an increased risk of thyroid cancer. An inverse relationship was observed between the cumulative number of menstrual cycles and risk of thyroid cancer. Oral contraceptive use was associated with a lower risk of thyroid cancer, and an inverse relationship was observed between oral contraceptive use duration and risk of thyroid cancer. Height, body mass index and body surface area were positively associated with thyroid cancer risk. Analyses by occupation showed a higher risk of thyroid cancer for workers in leather industry, in plastics and rubber industry, in papermaking, in wood manufacturing, in automotive repair and in metallurgy.

A partir des données de 2 études de population menées chez des sujets âgés, non institutionnalisés, respectivement l’étude des 3 Cités et l’étude EVA (Epidémiologie du Vieillissement Artériel), nos objectifs étaient 1) de revisiter le rôle de l’athérosclérose carotidienne dans son association avec les évènements coronaires et avec les démences, en dissociant précisément l’athérome (i.e. les plaques carotidiennes ; PC) de l’hypertrophie artérielle (i.e. l’épaississement diffus de l’intima-média mesuré au niveau de l’artère carotide commune ; EIM-ACC) et 2) dans un objectif plus mécanistique, d’analyser le lien différentiel entre l’athérome, l’hypertrophie artérielle et l’un des polymorphismes nucléotidiques (rs1333049) les plus associés à la maladie coronaire et situé sur le chromosome 9 (locus 9p21).Dans un 1er travail, nous avons montré que les PC étaient associées à une augmentation du risque d’évènement coronaire à 6 ans, à l’inverse de l’EIM-ACC qui n’était pas associée au risque coronaire. De plus l’ajout des PC à un modèle comprenant les FDRCV améliorait significativement la prédiction du risque coronaire avec près de 12% des sujets correctement reclassés en terme de risque prédit (NRI = 11,7% ; IC95% = 3,1%-20,0%). Dans la seconde analyse (3C et EVA), nous avons mis en évidence une association spécifique entre les PC et le polymorphisme nucléotidique rs1333049 (OR allèle C = 1,24 ; IC 95% = 1,13-1,36). Chez les sujets de la cohorte EVA, l’allèle C était également associé à la progression des plaques carotidiennes à 4 ans, mais pas à la progression de l’EIM. Dans le dernier volet de cette thèse et de manière similaire aux évènements coronaires, il existait une association spécifiques entre les PC et la survenue de démences vasculaires/mixtes à 7 ans (HR ≥ 2 sites avec plaques vs. 0 = 1,93 ; IC 95% = 1,13-3,28). Aucune association n’était retrouvée avec l’EIM. L’ajout des plaques carotidiennes à un modèle comprenant les FDR CV et de démence permettait de reclasser correctement 43% des sujets en terme de risque de DVasc (NRI=43,0% ; IC95% = 20,2-66,2). Enfin, dans le cadre de cette thèse, nous participons à un travail collaboratif portant sur la progression individuelle de l’EIM au cours du temps en association avec la survenue d’évènements cardiovasculaires. Les données de EVA ont été intégrées à ce projet. Un premier résultat de cette méta-analyse était que la progression annuelle de l’EIM-ACC n’était associée à aucun des évènements cardiovasculaires étudiés. Au total, les résultats de cette thèse indiquent la présence d’une association différentielle des plaques carotidiennes et de l’EIM-ACC avec les évènements coronaires et les démences. Les implications sur le plan de la prévention et en termes de cibles thérapeutiques potentielles sont discutées dans cette thèse. / Using data from 2 large French cohorts of non-institutionalized older adults, namely the Three-City Study (3C) and the Vascular Aging Study (EVA), we aimed 1) to explore the respective contribution of ultrasound detected carotid plaques (e.g. atherosclerosis) and diffuse common carotid intima-media thickness (CCA-IMT) (e.g. arteriosclerosis) to incident coronary events and dementia and 2) to assess the differential relationship between carotid plaques, CCA-IMT and the coronary heart disease (CHD)-associated single polymorphism nucleotide (rs1333049) on chromosome 9p21. First, we showed that carotid plaques but not CCA-IMT were associated with an increased risk of 6-year CHD. Furthermore, carotid plaques significantly improved CHD risk prediction beyond traditional CV risk factors, as nearly 12% of the participants were correctly reclassified in terms of predicted risk(Net Reclassification Improvement (NRI) = 11.7%; 95% CI = 3.1%-20.0%). In our second analysis, including subjects from both 3C and EVA, we found a specific association between carotid plaques and the rs1333049 genotype (OR C allele at risk= 1.24; 95% CI = 1.13-1.36). Moreover, among the EVA participants, the rs1333049 genotype was also associated with carotid plaques progression over 4 years, but not with CCA-IMT progression. Thirdly, we showed a specific relationship between carotid plaques and the occurrence of 7-year vascular/mixed dementia (VaD) (HR ≥ 2 sites with plaques vs. 0 = 1.93; 95% CI = 1.13-3.28). No relationship was found for CCA-IMT. Furthermore, adding carotid plaques to a model including vascular and dementia risk factors resulted in a significant continuous NRI of 43.0% (95% CI = 20.2%-66.2%) for VaD. At last, in line with the present work, we currently participate through the EVA Study to a collaborative project on the relationship between individual IMT progression over time and cardiovascular risk. A first result recently published, showed the absence of relationship between yearly IMT progression and cardiovascular events. In summary, the present work indicates that carotid plaques and CCA-IMT are differentially associated with coronary events and vascular/mixed dementia. Potential implications of our results regarding primary prevention and therapeutic targets are discussed in this thesis.

Contrairement à la majorité des maladies chroniques qui s’aggravent progressivement, l’expression de l’asthme est variable au cours du temps. L’asthme peut apparaître, disparaître, s’aggraver ou s’améliorer au cours de plusieurs années, voire une décennie, à tout âge de la vie. Cette variabilité à long terme est particulièrement mal décrite chez l’adulte car les données sont rares. Par une approche épidémiologique, la thèse a pour objectif de mieux comprendre la variabilité de l’expression de l’asthme au long cours chez l’adulte dans deux cohortes françaises : E3N, l’Étude Épidémiologique auprès des femmes de la Mutuelle Générale de l’Éducation Nationale et EGEA, l’étude Épidémiologique des facteurs Génétiques et Environnementaux de l’Asthme. Le premier axe, méthodologique, porte sur la mesure de la variabilité de l’expression de l’asthme au long cours. Le second axe, environnemental, porte sur le rôle de la pollution atmosphérique sur cette variabilité. Concernant l’axe méthodologique, l’étude des réponses à une unique question sur l’asthme répétée 7 fois sur 13 ans dans le cadre de la cohorte E3N a montré qu’une succession incohérente de réponses (positives et négatives) reflétait une partie de la variabilité de l’activité de l’asthme à moyen terme, suggérant l’intérêt de cette approche pour affiner la caractérisation de l’expression de la maladie au cours du temps. Dans le contexte d’un intérêt croissant pour la santé perçue, l’étude d’une question portant sur l’auto-évaluation rétrospective du changement dans la santé respiratoire au cours des 10 dernières années a montré que l’information ainsi obtenue était complémentaire de celle d’outils épidémiologiques et cliniques existants pour décrire la trajectoire à long terme de l’asthme, et permettait de prédire en partie l’évolution de l’asthme.À la suite d’une récente méta-analyse regroupant 6 cohortes européennes (avec 23 000 participants) dont les résultats suggèrent le rôle d’une exposition chronique à la pollution atmosphérique dans l’incidence de l’asthme chez l’adulte, une analyse a porté sur l’évolution des traitements de fond et de secours de l’asthme sur une période de 4 ans en lien avec la pollution atmosphérique. Chez les femmes asthmatiques de la cohorte E3N, plus l’exposition chronique au dioxyde d’azote et aux particules était élevée, plus la consommation de corticoïdes inhalés augmentait au cours du temps, suggérant le rôle à long terme du dioxyde d’azote dans la progression de l’asthme. En conclusion, les résultats de la thèse montrent que des outils simples, tels que l’utilisation de réponses successives à une unique question sur l’asthme et l’auto-évaluation du changement dans la santé respiratoire sur 10 ans, peuvent être utilisés pour mieux caractériser la variabilité de l’expression de l’asthme au long cours, de façon complémentaire aux outils déjà existants. Associés à ceux de la littérature, les résultats de la thèse soutiennent le rôle délétère d’une exposition chronique à la pollution de l’air extérieur sur l’évolution de l’asthme au long cours et renforcent l’intérêt d’interventions de santé publique visant à diminuer la concentration des polluants atmosphériques. / Unlike most chronic diseases, which tend to get progressively worse over time, the expression of asthma is variable over time. Asthma may onset at any age and is known to clinically persist, possibly resolve, or present any combination of remissions and relapses over several years, even decades. Such long-term variability has been difficult to describe in adults as data are scarce. Through an epidemiological approach, the aim of the thesis is to gain a better understanding of the variability of asthma expression over the long term in adults, in two French cohorts: the E3N study (l’Étude Épidémiologique auprès des femmes de la Mutuelle Générale de l’Éducation Nationale) and the EGEA study (the Epidemiological study on the Genetics and Environment of Asthma). The first axis is methodological and relates to the characterization of asthma expression variability over the long term. The second axis is environmental and related to the effect of air pollution on such long-term variability. Regarding the methodological axis, the in-depth analysis of answers to a single question on ever asthma repeated 7 times over 13 years in the E3N study has shown that apparently inconsistent succession of answers (positive and negative) could capture part of the medium-term variability of asthma activity, suggesting the usefulness of such approach to improve the characterization of asthma expression over time. In a context of growing interest for perceived health, a simple retrospective self-assessment of 10-year change in respiratory health has been shown to provide complementary insights to classical epidemiological and clinical tools to describe the long-term trajectory of asthma, and could predict part of the asthma evolution. Following a recent meta-analysis including 6 European cohorts (23000 participants), in which results suggest a deleterious effect of chronic ambient air pollution on asthma incidence in adults, an analysis investigated the evolution of asthma medication dispensations over 4 consecutive years, in relation with air pollution. Among the women with asthma in the E3N study, an increased estimated exposure to outdoor nitrogen dioxide and particles was associated with increased rate of controller dispensations over time, suggesting the long-term effect of air pollution on asthma progression. In conclusion, results of the thesis showed that simple tools such as several repeated answers to a single question on asthma and the self-assessment of long-term change in respiratory health may be useful in order to better characterize the variability of asthma expression over the long term, as a complementary approach alongside with classical tools. Combined with the literature, results of the thesis support the deleterious impact of chronic air pollution on progression of asthma and strengthen the need of public health interventions to reduce air pollutants concentration.

Introduction : les effets indésirables associés à un traitement médicamenteux ou à la pose d'un dispositif médical implantable doivent être recherchés systématiquement après le début de leur commercialisation. Les études réalisées pendant cette phase sont des études observationnelles qui peuvent s'envisager à partir des bases de données hospitalières. L'objectif de ce travail est d'étudier l'intérêt de la ré-utilisation de données hospitalières pour la mise en évidence de tels effets indésirables.Matériel et méthodes : deux bases de données hospitalières sont ré-utilisées pour les années 2007 à 2013 : une première contenant 171 000 000 de séjours hospitaliers incluant les codes diagnostiques, les codes d'actes et des données démographiques, ces données étant chaînées selon un identifiant unique de patient ; une seconde issue d'un centre hospitalier contenant les mêmes types d'informations pour 80 000 séjours ainsi que les résultats de biologie médicale, les administrations médicamenteuses et les courriers hospitaliers pour chacun des séjours. Quatre études sont conduites sur ces données afin d'identifier d'une part des évènements indésirables médicamenteux et d'autre part des évènements indésirables faisant suite à la pose d'un dispositif médical implantable.Résultats : la première étude démontre l'aptitude d'un jeu de règles de détection à identifier automatiquement les effets indésirables à type d'hyperkaliémie. Une deuxième étude décrit la variation d'un paramètre de biologie médicale associée à la présence d'un motif séquentiel fréquent composé d'administrations de médicaments et de résultats de biologie médicale. Un troisième travail a permis la construction d'un outil web permettant d'explorer à la volée les motifs de réhospitalisation des patients ayant eu une pose de dispositif médical implantable. Une quatrième et dernière étude a permis l'estimation du risque thrombotique et hémorragique faisant suite à la pose d'une prothèse totale de hanche.Conclusion : la ré-utilisation de données hospitalières dans une perspective pharmacoépidémiologique permet l'identification d'effets indésirables associés à une administration de médicament ou à la pose d'un dispositif médical implantable. L'intérêt de ces données réside dans la puissance statistique qu'elles apportent ainsi que dans la multiplicité des types de recherches d'association qu'elles permettent. / Introduction:The adverse events associated with drug administration or placement of an implantable medical device should be sought systematically after the beginning of the commercialisation. Studies conducted in this phase are observational studies that can be performed from hospital databases. The objective of this work is to study the interest of the re-use of hospital data for the identification of such an adverse event.Materials and methods:Two hospital databases have been re-used between the years 2007 to 2013: the first contains 171 million inpatient stays including diagnostic codes, procedures and demographic data. This data is linked with a single patient identifier; the second database contains the same kinds of information for 80,000 stays and also the laboratory results and drug administrations for each inpatient stay. Four studies were conducted on these pieces of data to identify adverse drug events and adverse events following the placement of an implantable medical device.Results:The first study demonstrates the ability of a set of detection of rules to automatically identify adverse drug events with hyperkalaemia. The second study describes the variation of a laboratory results associated with the presence of a frequent sequential pattern composed of drug administrations and laboratory results. The third piece of work enables the user to build a web tool exploring on the fly the reasons for rehospitalisation of patients with an implantable medical device. The fourth and final study estimates the thrombotic and bleeding risks following a total hip replacement.Conclusion:The re-use of hospital data in a pharmacoepidemiological perspective allows the identification of adverse events associated with drug administration or placement of an implantable medical device. The value of this data is the amount statistical power they bring as well as the types of associations they allow to analyse.

Les vaisseaux rétiniens sont accessibles par la visualisation du fond d'œil grâce notamment aux rétinophotographies. Cette visualisation donne donc un accès direct à l'étude de la microcirculation humaine. Depuis 1999, le logiciel IVAN® permet une analyse «semi-automatique» du calibre vasculaire rétinien. L'analyse de la littérature retrouve que les variations du calibre vasculaire rétinien sont le reflet cumulatif du poids de naissance, de facteurs génétiques, de l'âge, des facteurs de risques cardiovasculaires, de la fonction rénale et de l'inflammation. Les méta-analyses d'études épidémiologiques suggèrent un rôle prédictif des calibres vasculaires rétiniens sur les évènements cardiovasculaires : un calibre artériel rétinien étroit serait prédictif de maladie coronaire chez les femmes et augmenterait la mortalité cardiovasculaire globale ; un large calibre veineux serait prédictif d'accident vasculaire cérébral. Cette thèse a pour objectif d'approfondir les connaissances sur les déterminants des calibres vasculaires rétiniens chez les sujets indemnes d'athérosclérose clinique (antécédent de maladie coronaire, d'accident vasculaire cérébral, d'artériopathie des membres inférieurs). Depuis 2007, en partenariat avec l'université de Melbourne, nous avons acquis le logiciel IVAN® et l'agrément permettant son utilisation en recherche clinique et épidémiologique a été obtenu en 2008. Dans un premier article, nous avons mis en évidence une relation linéaire entre calibre artériel et veineux et fonction rénale mesurée par des méthodes gold standard (filtration glomérulaire mesurée par la clairance de 99mTc-DTPA et ratio albuminurie/créatinurie) sur 80 sujets de la cohorte de médecine interne-hypertension artérielle de l'hôpital Lapeyronie, suggérant des déterminants communs de ces lésions précoces d'organes cibles. Dans un deuxième article, nous avons tout d'abord confirmé le lien entre dilatation veineuse rétinienne et inflammation systémique, puis observé une relation entre calibre artériel étroit et stress oxydatif sur les participants de la cohorte POLA (pathologies oculaires liées à l'âge). Cela est d'une importance particulière car cela suggère que la microcirculation rétinienne, dont des associations avec la macrocirculation carotidienne et cardiaque ont été retrouvées, serait particulièrement sensible au stress oxydatif et à l'inflammation, de façon indépendante des facteurs de risques cardiovasculaires. Dans un troisième article, nous avons retrouvé une relation entre malnutrition biologique et dilatation veineuse rétinienne sur les participants de la cohorte POLA. Cela suggère que des remaniements microcirculatoires précoces pourraient être un mécanisme associé à l'augmentation du risque cardiovasculaire observé chez les sujets âgés souffrants de malnutrition. Les caractéristiques techniques du logiciel IVAN® limitent sa généralisation en médecine, mais son utilisation permet d'approfondir les connaissances sur les déterminants des variations de calibre des vaisseaux de la rétine. Le futur challenge des études sur la vascularisation rétinienne utilisera probablement l'étude de la géométrie vasculaire rétinienne afin d'améliorer la compréhension de microcirculation humaine. / Retinal photography, by allowing a direct observation of retinal vessels, may thus constitute a practical and noninvasive method for the examination of early changes in human microcirculation. Since 1999-2000, IVAN ® software allows for a "semi-automatic" retinal vascular caliber analysis. In the literature, changes in the caliber of retinal vessels have been shown to reflect the cumulative effects of birth weight, genetic factors, aging process, cardiovascular risk factors, renal function, and inflammation. In meta analyses from epidemiological studies, wider retinal venules and narrower arterioles were associated with an increased risk of coronary heart disease in women and an increased risk of global cardiovascular mortality, while wider retinal venular caliber predicted stroke. The aim of the current research is thus to improve the knowledge of retinal vascular calibers determinants in subjects free of clinical evidence of atherosclerosis (either stroke or coronary and peripheral artery disease). In 2007, Melbourne University provided us IVAN ® software and the agreement for its use in clinical and epidemiological research was obtained in 2008. In a first article, an inverse linear relationship between retinal arterial and venous caliber and renal function measured with gold standard methods (glomerular filtration rate from urinary clearance of 99mTc-DTPA and urinary albumin ⁄ creatinine ratio.) was observed in 80 subjects from the cohort of internal medicine-arterial hypertension-Lapeyronie hospital, suggesting common determinants of these preclinical target organ damages. In a second article, we first confirmed the relationship between a wider retinal venular caliber and inflammation, as well as provided evidence for a novel association between wider retinal arteriolar caliber and oxidative stress quantified by GPx-3 activity in the participants of the POLA (Pathologies Oculaires Liées à l'Age) cohort. This finding is of particular importance as it suggests that retinal microvasculature, which has been related to carotid arterial stiffness and cardiac remodeling, may be particularly sensitive to systemic oxidative stress and systemic inflammation, independently of known cardiovascular risk factors. In a third article based on POLA cohort participants, a retinal venular dilatation appears to be strongly associated with malnutrition biomarkers (albumin and transthyretin). This suggests that early microvascular changes may be one of the mechanisms associated with the observed increased risk of cardiovascular disease among elderly subjects with malnutrition. Technical characteristics of IVAN® software limit its generalization in medicine, but its improved our knowledge about the caliber of retinal vessels changes. The future challenge for retinal microcirculation research will probably use parameters of retinal vascular geometry for a better understanding of human microcirculation.

L’insuffisance cardiaque est une pathologie chronique fréquente et grave, dont l’évolution est émaillée de décompensations qui nécessitent généralement une hospitalisation. Malgré des recommandations scientifiques claires (traitement de l’étiologie et des comorbidités, traitement symptomatique précoce des décompensations, traitement de fond pour les cas à fraction d’éjection diminuée), l’organisation du système de santé ne favorise pas la délivrance optimale des soins recommandés. On constate en effet dans la littérature que la délivrance des soins, ainsi que le contenu des soins délivrés, sont très variables d’un environnement à l’autre, avec un impact sur le risque de réhospitalisation. L’amélioration de la qualité des soins nécessite donc de pouvoir décrire les modalités de délivrance et le contenu des soins, c’est-à-dire le parcours de soins. Les méthodes de description de ces parcours sont rares et non consensuelles. L’objectif de cette thèse est de proposer des méthodes de description des parcours de soins, dans l’ambition de proposer des aides à la prise de décision en clinique et en santé publique. Deux études sont réalisées sur deux bases très différentes : une base de données médico-administrative ambulatoire et hospitalière à l’échelle d’une région, et une base de données clinique hospitalière monocentrique. Ces deux études mettent en évidence, à l’aide d’une classification ascendante hiérarchique sur composantes principales, des groupes de patients aisément interprétables. En particulier, elles montrent chacune deux groupes dont les caractéristiques cliniques sont proches, mais dont la prise en charge est très différente ; une prise en charge peu intense est associée à une évolution défavorable. La méthodologie utilisée dans ces études est discutée à la lumière de la littérature, et les opportunités offertes par les résultats en termes de recherche, de pratique clinique, et de santé publique, sont explorées. / Heart failure is a frequent and serious chronic pathology, whose evolution is peppered with decompensations that usually require hospitalization. Despite clear scientific recommendations (treatment of etiology and co-morbidities, early symptomatic treatment of decompensations, specific treatment for cases with decreased ejection fraction), the organization of the health system does not promote optimal delivery of recommended care. The literature reports that the delivery of care, as well as the content of delivered care, vary widely from one environment to another, with an impact on the risk of rehospitalization. Therefore, improving the quality of care needs to describe the delivery modalities and the content of care, that is to say, the care pathway. The methods of describing these pathways are rare and non-consensual. The aim of this thesis is to propose methods for describing care pathways, with the aim of offering support for clinical and public health decision-making. Two studies are carried out on two very different bases: an ambulatory and hospital medico-administrative database on a regional scale, and a monocentric clinical hospital database. These two studies highlight, using a hierarchical ascending classification on principal components, easily interpretable groups of patients. In particular, they each show two groups whose clinical characteristics are similar, but whose management is very different; a low level of care is associated with an poor prognosis. The methodology used in these studies is discussed in light of the literature, and the opportunities offered by the findings in terms of research, clinical practice, and public health are explored.

En pharmaco-épidémiologie, la mesure de l’exposition médicamenteuse est fondamentale. Des données déclaratives recueillies par interrogatoire des sujets ou des données extraites des bases de remboursement de l’Assurance Maladie peuvent être utilisées. Les objectifs de ce travail étaient de comparer l’exposition mesurée à partir de ces deux sources de données et d’évaluer l’impact du choix de l’une ou l’autre source sur les mesures de risque dans les études étiologiques. Les travaux ont été conduits au sein de l’étude des Trois-Cités, cohorte de sujets âgés pour laquelle étaient disponibles des données déclaratives et de remboursement. La concordance entre les expositions issues des deux sources ou la validité de l’exposition issue de l’une par rapport à celle issue de l’autre ont été évaluées dans différents contextes. La survenue d’événements a été simulée dans la population et des études cas-témoins nichées ont été conduites pour évaluer l’association entre l’exposition issue de chaque source et chaque événement. Pour les médicaments cardiovasculaires, les mesures d’exposition étaient peu différentes entre les deux sources. L’impact du choix de l’une ou l’autre source sur les mesures d’association entre l’exposition et un événement était faible. Pour les benzodiazépines ou les anti-inflammatoires non stéroïdiens, des différences étaient observées entre les expositions issues des deux sources. Pour ces médicaments, l’association avec un événement pouvait varier selon la source utilisée. Pour des médicaments pris de manière irrégulière ou intermittente, le choix de la source de données pour la mesure de l’exposition peut donc être un élément déterminant. / In pharmacoepidemiology, assessment of drug exposure is fundamental. It can rely on data collected through patient interviews or extracted from healthcare insurance system databases recording reimbursement claims. This work aimed to compare drug exposure measured from these two data sources and to evaluate the impact of choosing one source or the other on risk estimates in etiological studies. It was conducted as part of the Three-City Study, a cohort of French elderly persons for which both interview and reimbursement data were available. Agreement between exposures measured from both sources or validity of exposure measured from one source with reference to that measured from the other were evaluated in different backgrounds. Simulated outcomes were generated in the study population and nested case-control studies were conducted in order to estimate the association between the drug exposure measured from each source and each simulated outcome. For cardiovascular system drugs, exposure measured from interview data was close to that measured from reimbursement data. The choice of one source or the other had few impact on the estimated associations between the exposure and an outcome. For benzodiazepines or non-steroidal anti-inflammatory drugs, exposure measured from both sources could differ. For these drugs, the association between the exposure measured from each source and an outcome could vary. For drugs that can be used irregularly or intermittently, the choice of the source of data for drug exposure assessment could thus be of great importance.

Les bases de données de l’Assurance Maladie ont surtout été créées dans un objectif comptable et non de recherche. Leurs points forts et leurs limites spécifiques sont à prendre en compte dans le cadre de leur usage en pharmacoépidémiologie. Les travaux menés ont porté sur l’évaluation de l’intérêt et des limites de l’utilisation de ces bases dans le cadre des pharmacothérapies de l’ostéoporose. Ont ainsi été investiguées plusieurs questions de recherche de nature descriptive et analytique. Dans un premier temps, nous avons montré que 1) en l’absence de recommandation institutionnelle, il existait une grande variabilité des pratiques dans la gestion des carences en vitamine D, 2) un dosage suivi d’une supplémentation n’était pas suivi de changement majeur dans les consommations de soins des patients concernés et 3) la vitamine D était souvent copréscrite avec les autres molécules disponibles lors de l’initiation d’un traitement de l’ostéoporose conformément aux recommandations (77%). Suite à ce travail, nous avons prolongé ces recherches sur les pratiques de prescriptions dans le cadre de l’ostéoporose dans deux directions: d’une part, nous nous sommes intéressés tout particulièrement aux dosages sériques de la vitamine D, et d’autre part, nous avons évalué la proportion de femmes recevant un traitement de l’ostéoporose suite à une première hospitalisation pour une fracture du poignet. Nous avons montré que l’augmentation massive des remboursements des dosages sériques de vitamine D constatée ces dernières années était essentiellement due à une augmentation du nombre de patients recevant ponctuellement un dosage, sans modification des pratiques de prescription en termes d'âge ni de sexe des patients ni de nombre ou de répétition de ces dosages. Enfin, nous avons mis en évidence que la proportion de patientes ayant un traitement antiostéoporotique suite à une fracture du poignet entre 2009 et 2011 demeurait faible en France (39 %) / French National Health Insurance reimbursement databases were primarily created for economic purpose and not research. Both strengths and limitations have to be accounted for when used in research. The current work has focused on the assessment of the value and limitations of these databases for pharmacoepidemiology studies, particularly in the context of osteoporosis drug therapies. Several descriptive and analytical research questions have been investigated. We described 1) that there was great variability of practices in the management of vitamin D deficiency, 2) patient having an assay followed by supplementation did not change their care consumptions and 3) vitamin D was often prescribed along with other molecules as recommended (77%). Following this work, we extended this research on prescribing practices in the context of osteoporosis management in two directions: the description of the use of serum levels of vitamin D in France and the evaluation of the proportion of women receiving osteoporosis treatment after a first hospitalization for a broken wrist. We observed that the massive increase in repayments of serum levels of vitamin D found in recent years was mainly due to an increase in the number of patients receiving timely prescription dosage rather than a repetition of these assays in a small fraction of the population. Finally, we found that proportion of patients with osteoporosis treatment following a wrist fracture between 2009 and 2011 remained low in France (39%)

En France, l'usage des bases de données médico-administratives dans le cadre épidémiologique est récent comparativement à d'autres pays d'Europe, du fait notamment de leur complexité, liée à leur développement initial mené dans une optique comptable. Les travaux menés ont porté sur l'apport de ces bases de données à l'étude de la prise en charge et de la morbidité évitable dans l'asthme et dans l'ostéoporose. Dans un premier temps, nous avons montré que ces bases de données permettaient au travers d'algorithmes d'identifier des nourrissons asthmatiques et leurs exacerbations, et que la prise en charge de ces nourrissons n'était pas optimale en France, avec une forte consommation d'antibiotiques et de corticoïdes oraux. Nous avons prolongé ces recherches par la description de la prise en charge des asthmatiques enfants/adolescents et adultes, et les constats ont été les mêmes. Une surconsommation des traitements de crise a pu être mise en évidence, ainsi que des sous-groupes de patients à risque d'exacerbation sévère. Ces résultats nous ont amené à nous intéresser tout particulièrement à l'adhésion aux traitements de fond. Dans une étude menée sur 5 000 patients asthmatiques, le taux de couverture par un traitement de fond était en moyenne de 51%, et seuls 24% des patients avaient un taux de couverture supérieur ou égal au taux minimal recommandé (80%). Enfin, concernant l'ostéoporose, nous nous sommes attachés à décrire la prise en charge des patients ostéoporotiques sur une période de 6 ans, en nous concentrant particulièrement sur les changements de stratégies thérapeutiques / Anglais In France, the use of claims data in the epidemiological context is recent compared to other European countries, in particular because of their complexity, linked to their initial development for accounting purposes. This work was focused on the contribution of these databases to study disease management and unmet needs in asthma and osteoporosis. First, we showed that it was feasible, through algorithms, to identify in these data infants with asthma and their exacerbations, and we noted that management of these infants was not optimal, with high use of antibiotics and oral corticosteroids. We extended this research by describing the treatment of asthmatic children/adolescents and adults, with similar findings. Overuse of reliever therapy was observed, beyond the identification of subgroups at risk of serious exacerbation. These results led us to focus on adherence to controller therapy. In a study including 5,000 asthma patients, the coverage by controller therapy was 51%, and only 24% of patients had a higher coverage than the recommended minimum (80%). Finally, regarding osteoporosis, we described the treatment of osteoporotic patients over 6 years, with a particular focus on treatment switches

Bien que les vaccins représentent une avancée majeure pour la santé publique, le risque d’effets secondaires constitue une menace réelle pour leur acceptation par le grand public et les professionnels de santé. La France se classe, d’ailleurs, comme le pays manifestant la plus grande défiance envers le vaccin. Cela s’est souvent traduit pas des couvertures vaccinales faibles. L’origine de cette perte de confiance est, entre autres, liée à la polémique intense autour du vaccin anti-hépatite B (HB) et le risque de sclérose en plaques dans les années 1990. Le but de cette thèse est d’évaluer le lien potentiel entre vaccination et démyélinisation, en considérant deux exemples : les vaccins anti-VHB et anti-papillomavirus (HPV). Une approche méthodologique, progressive, fondée sur les preuves a été utilisée pour les deux vaccins. La génération d’hypothèse a considéré la plausibilité biologique, les rapports de cas publiés, les analyses de disproportionnalité conduites dans le système américain de pharmacovigilance des vaccins (i.e., Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS)), et l’analyse des signaux détectés par la surveillance passive. Concernant la vaccination anti-VHB, des analyses attendu/observé ont également été menées à partir des cas confirmés rapportés à la pharmacovigilance française dans les années 1990. Des revues systématiques de toutes les études individuelles ayant évalué la plausibilité de l’association entre démyélinisation et les deux vaccins considérés ont été réalisées, tandis que des méta-analyses ont permis d’obtenir des estimations de risque « poolées » à partir des preuves accumulées à ce jour. Les résultats restent mitigés pour les deux vaccins. Pour la vaccination anti-VHB, une plausibilité biologique faible et indirecte, l’analyse du signal français détecté en 1996 qui a révélé une disjonction complète entre les populations cible et rejointe, ainsi que les résultats des analyses de disproportionnalité dans VAERS sont des éléments en faveur d’une possible association entre démyélinisation centrale et vaccin anti-VHB. Cependant, ni la méta-analyse, ni les analyses attendu/observé (bien que leurs conclusions puissent être renversées par un facteur modéré de sous-notification), n’ont fourni de résultat statistiquement significatif. En tout état de cause, si un risque en excès existait, il serait faible et ne concernerait que l’adulte. Les recommandations actuelles qui minimisent la probabilité d’exposition à l’âge adulte, sont donc plus que justifiées. Pour la vaccination anti-HPV, le risque de démyélinisation centrale semble, à ce jour, écarté. Néanmoins, un doute subsiste concernant un possible risque en excès pour le syndrome de Guillain et Barré. Il serait nécessaire de conduire d’autres études, rendues difficiles par la rareté de l’événement, estimée à 1 cas pour 1,000,000 doses vendues. En conclusion, une association forte avec un risque de démyélinisation semble à exclure pour les deux vaccins, rendant la balance bénéfice/risque largement positive pour ces produits, dès lors qu’ils sont utilisés dans leurs populations cibles. Dans ce contexte, une communication scientifique, indépendante et claire est la clé pour promouvoir les programmes de vaccination et créer la confiance et l’adhésion du grand public. Les décisions politiques ont aussi une lourde responsabilité. En effet, les suspensions des campagnes nationales de vaccination peuvent avoir des conséquences délétères à long terme. Le futur de la pharmacovigilance des vaccins pourrait résider dans la mise en place d’un réseau collaboratif entre le patient et son médecin, via l’utilisation de SMS et smartphones, comme cela existe déjà en Australie. En plus de collecter les effets secondaires des vaccins, cela représenterait une opportunité unique de placer le patient au coeur du système de surveillance, lui offrant une voix et contribuant à restaurer sa confiance envers les vaccins, et même envers les décideurs de santé publique. / While vaccines represent a great achievement for public health, the risk of adverse effects is a real threat for vaccine acceptability by both the population and healthcare professionals. France still ranks as the country having the highest vaccine defiance. This often turned into poor vaccination coverages. This origin of this mistrust in vaccines is probably related to the intense polemic around anti-hepatitis B (HB) vaccination and the risk of multiple sclerosis in the 1990’s. The main aim of this thesis was to assess the putative link between vaccination and demyelinating disorders by considering two examples: anti-HB and anti-papillomavirus (HPV) vaccines. For both vaccines, methods adopted a stepwise evidence-based approach. Hypothesis generation was based on evidence regarding the biological plausibility, the published case reports, the disproportionality analyses conducted in the US Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) and the analysis of signals detected by spontaneous reporting systems, if any. For the research question centered on the anti-HB vaccination, observed-to-expected analyses based on all confirmed cases reported to the French pharmacovigilance in the 1990’s were also conducted. Systematic reviews of all individual studies having assessed the possible association between demyelination and either anti-HB or HPV vaccines were then conducted while meta-analyses brought pooled risk estimates of all evidence published so far. Results were non-conclusive for both vaccines. For anti-HB vaccination, several elements could give credence to an association with central demyelination: a weak and indirect biological plausibility, the analysis of the French signal detected in the 1990’s which revealed a complete disjunction between the target and the joint populations, and the results of the disproportionality analyses in VAERS. Nevertheless, neither the meta-analysis nor the observed-to-expected analyses (although might be easily reversed by a moderate degree of underreporting), provided statistically significant findings. If the excess risk actually existed, it would be weak and would be a concern for adults only. The current recommendations which are minimizing the probability of the French population to be exposed at an adult age, are therefore more than justified. For the anti-HPV vaccination, after reviewing all materials available, the risk of central demyelination seems, at this date, unlikely. Nevertheless, a doubt remains regarding a possible excess risk of Guillain Barré Syndrome (GBS) in the follow of an anti-HPV immunization. More specific studies would be needed, although the rarity of this event renders its evaluation difficult. From the studies already conducted, it was estimated that this excess risk, if any, would be lower than 1 per 1,000,000 doses sold. To conclude, a strong association with a risk of central demyelination can be ruled out for both vaccines, making the benefit and risk balances still largely positive for both products if used in their current target populations. In that context, an independent, clear and scientifically-based communication is the key element to promote vaccination programmes and to generate the confidence and adherence of the general population. Political decisions also carry a heavy responsibility in ensuring trust towards vaccination programmes, as the suspension of national immunization campaigns which could have long-lasting deleterious consequences. The future of vaccine pharmacovigilance could rely on the implementation of a collaborative GP-patient network-based solution using SMS and smartphones, as already experimented in Australia. While collecting potential adverse effects of vaccines, it would also be a unique opportunity to place the patients at the heart of the surveillance system, giving them a voice and potentially contributing to restore their confidence in vaccines and even, in the decision-makers in the field of public health.