Dans cette thèse nous avons étudié le stade débutant de la maladie d'Alzheimer par deux approches distinctes. D'un point de vue fondamental, nous avons étudié le rôle des oligomères d'Aß dans un modèle d'injection intracérébrale de ces espèces solubles chez la souris sauvage. Nous avons notamment montré que ces injections engendraient chez l'animal des désordres mnésiques aigus et réversibles qui s'apparentent à la maladie d'Alzheimer. Nous avons aussi mis en évidence une diminution d'expression d'une protéine post-synaptique (PSD95), une augmentation de la phosphorylation de la protéine Tau et une hyperactivation neuronale induites par ces injections, Ces modifications histo-fonctionnelles généralisées concordent avec le profil de dissémination diffus des solutions peptidiques injectées comme en atteste la mise en évidence de peptide Aß dans des régions distantes du site d'injection en immunohistochimie mais aussi en spectrométrie de masse. D'un point de vue clinique nous avons étudié la valeur du Rappel Libre/Rappel Indicé 16 items (RLRI16), un test de mémoire épisodique, au sein d'une cohorte de patients consultant pour une plainte mnésique ayant participé à un essai thérapeutique multicentrique national. Dans cette cohorte, le RLRI16 s'est avéré être le meilleur prédicteur de la survenue d'une démence d'Alzheimer probable dans les 5 ans qui ont suivi son administration. Le grand nombre de participants, la durée de l'étude et le mode de recrutement (par les généralistes) nous ont permis de proposer des valeurs seuils qui pourront aider le clinicien dans sa pratique quotidienne et permettront de définir des critères d'inclusion dans de nouveaux essais thérapeutiques. / We studied the early phase of Alzheimer’s disease with two approaches, experimental and clinical. Firstly, experimentally, we injected Aβ oligomers in the brain of wild type mice. We showed that these soluble species elicited memory impairment reminiscent of those found in AD although in our case they were both acute and reversible. We also evidenced a decrease in the expression of a postsynaptic protein (PSD95), an increase in the phosphorylation of Tau and a neuronal hyperactivity one week after these injections. These histo-functional changes were observed throughout the brain. The diffusion of the Aß injectate shown by immunohistochemistry and by mass spectrometry imaging was widespread. Clinically, we confirmed the usefulness of a memory test, the Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) to predict the risk of dementia of the Alzheimer’s type (DAt) up to 5 years prior to its onset. This was made possible by the study of a cohort of patients who consulted for memory complaints and were then included in a multicentric national clinical trial conducted in France. In this cohort, the FCSRT proved to be the best predictor of the further conversion to a DAt. The large number of participants, length of the follow-up and recruitment type (mainly by the general practitioners) allowed us to derive thresholds to be used by clinicians in their daily practice or as inclusion criteria in new clinical trials.

La perception pour un individu que son fonctionnement est déterminé par ses propres actions et comportements serait l’un des facteurs clés d’un vieillissement cognitif réussi. Cette perception de contrôle conduirait à fournir des efforts soutenus pour rester performant sur le plan cognitif en dépit de l'avancée en âge, ce qui contribuerait au maintien de bonnes habiletés cognitives au fil du temps. Aujourd’hui, de nombreux travaux mettent en évidence que les personnes avec un fort sentiment de contrôle obtiennent de meilleures performances dans les tâches de mémoire épisodique que les autres. Néanmoins, l’hypothèse d’une préservation différentielle des capacités de mémoire épisodique en fonction du niveau de contrôle perçu manque encore de soutien empirique. A travers trois études expérimentales et la validation d’une nouvelle échelle de contrôle perçu spécifique à la mémoire, la présente thèse visait à déterminer si le contrôle perçu pouvait jouer un rôle positif dans l’évolution de la mémoire épisodique au fil de l’âge adulte puis à identifier les mécanismes explicatifs de la relation entre le contrôle perçu et la mémoire épisodique à différents âges de la vie adulte. Dans l’ensemble, nos études ne permettent pas de valider l’hypothèse selon laquelle un contrôle perçu plus élevé atténuerait les différences liées à l’âge en mémoire épisodique. En revanche, nos résultats suggèrent que les personnes, et en particulier les plus âgées, qui perçoivent leur mémoire comme contrôlable obtiennent de meilleures performances de mémoire épisodique que les autres grâce à une plus grande utilisation et à une exécution plus efficace de stratégies cognitives coûteuses en termes de ressources au cours de la tâche. / Perceiving one’s own functioning as determined by one’s own actions and behaviors would be one of the key factors of successful cognitive aging. Perceived control would lead to sustained efforts to maintain a high level of cognitive performance despite advancing age, which would predict a positive evolution of cognitive abilities over time. Currently, many studies show that people with higher levels of sense of control have better memory performance than people who believe that events are beyond their control. Nevertheless, there is still a lack of empirical support concerning the hypothesis of a differential preservation of memory abilities as a function of levels of perceived control. Through three experimental studies and the validation of a new scale evaluating memory control beliefs, this thesis aimed to determine whether perceived control could make a positive contribution to memory aging and to identify the mechanisms that may explain the relationship between perceived control and episodic memory at different ages. Overall, our studies do not support the hypothesis that higher perceived control would moderate age-related differences in episodic memory. However, our work suggests that individuals, especially the older ones, who perceive their memory as controllable obtain better performance during memory tasks than those who perceive their memory as uncontrollable through greater and more efficient use of resource-demanding cognitive strategies.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Cette thèse porte sur l'intégrité des processus qui sous-tendent le fonctionnement de la mémoire épisodique chez les adolescents psychotiques. Les deux études rapportées comparent la performance d'adolescents présentant une psychose en début d'évolution à celle d'adolescents non atteints à des tâches sollicitant divers processus impliqués dans le fonctionnement mnésique épisodique. Dans la première étude (Chapitre II), les processus associatifs · en mémoire épisodique sont évalués à l'aide d'une tâche expérimentale impliquant la mémorisation d'une information cible et de son origine, soit la source et le contexte temporel. Les résultats suggèrent principalement une dysfonction des processus associatifs chez les adolescents psychotiques, menant à des représentations mnésiques appauvries et fractionnées. Une perturbation de la capacité à évaluer l'exactitude de l'information récupérée contribue possiblement à la difficulté des patients à identifier l'origine des représentations mnésiques. Dans la deuxième étude (Chapitre III), l'intégrité des processus d'encodage et de récupération en mémoire est évaluée par l'étude des effets d'un indiçage phonologique et sémantique présenté à l'apprentissage et au rappel sur la performance. L'interprétation des données suggère une dysfonction des soustendue en partie par une perturbation des processus exécutifs impliqués dans le fonctionnement mnésique. Des relations entre la production de certains types d'erreurs en mémoire et la symptomatologie psychotique positive sont identifiées dans les deux études. Une perturbation du développement normal de certains processus mnésiques à l'adolescence est également manifeste chez les patients. De façon générale, cette thèse apporte une contribution importante à la compréhension du fonctionnement mnésique des adolescents psychotiques en démontrant que: (a) des atteintes de la mémoire épisodique significatives sont manifestes dès l'apparition de la maladie chez ces jeunes patients, (b) les atteintes mnésiques ne semblent pas spécifiques à la schizophrénie et pourraient plutôt caractériser l'expérience psychotique en général, et (c) l'apparition précoce de l'épisode psychotique pourrait être un facteur déterminant en perturbant la maturation cérébrale et cognitive normalement observée à cette période de la vie. Les connaissances dérivées de ce'tte thèse ont des retombées cliniques importantes, en mettant en lumière des cibles d'intervention psychologique, pharmacologique et cognitive à privilégier auprès de cette clientèle.

La présente thèse vise la caractérisation des processus mnésiques associatifs dans le vieillissement normal et le trouble cognitif léger amnésique (TCLa). Dans la première étude (Chapitre II), les performances de groupes de jeunes adultes (groupe contrôle) et d’adultes âgés en bonne santé sont évaluées à l’aide d’une tâche expérimentale sollicitant la mémoire d’items, de localisations et d’associations spatiales ou temporelles. Les résultats révèlent que les participants âgés obtiennent de moins bonnes performances que les jeunes adultes dans toutes les conditions de la tâche. Une interaction révèle toutefois que dans la condition impliquant des associations spatiales, les participants âgés présentent un déficit accru par rapport aux autres conditions. Des analyses des patrons d’erreurs confirment les difficultés des adultes âgés à mémoriser des associations spatiales. Ces analyses révèlent aussi que malgré leurs difficultés à mémoriser des associations temporelles, les sujets âgés peuvent utiliser l’information sur l’ordre de présentation des items pour reconstruire les associations dont ils se souviennent. Dans la deuxième étude (Chapitre III), les performances de groupes d’adultes âgés en bonne santé (groupe contrôle) et de gens présentant un trouble cognitif léger de type amnésique (TCLa) sont évaluées à l’aide de la même tâche expérimentale. Les participants du groupe TCLa montrent de moins bonnes performances que le groupe contrôle dans les conditions sollicitant la mémoire d’items, de localisations ou d’associations spatiales. Toutefois, lorsque des associations temporelles doivent être mémorisées, les deux groupes sont comparables. Par ailleurs, aucune interaction n’est obtenue entre les groupes et les conditions de la tâche. Enfin, l’analyse des patrons d’erreurs révèle que les participants contrôles parviennent à utiliser implicitement l’information sur l’ordre de présentation des items pour reconstruire des associations temporelles, mais ce n’est pas le cas dans le groupe TCLa. Dans l’ensemble, les résultats obtenus dans l’Étude 1 suggèrent la non-universalité du déficit associatif attribuable au vieillissement. Dans l’Étude 2, les résultats suggèrent: 1) que le TCLa n’est pas caractérisé par la présence d’un déficit associatif en comparaison au vieillissement normal; mais 2) contrairement aux adultes âgés, les gens avec TCLa n’ont pas la capacité d’associer implicitement des éléments d’information. Autrement dit, l’analyse raffinée des patrons d’erreurs dans les tâches de mémoire associative pourrait représenter une nouvelle façon d’identifier la MA prodromique et cette question mérite d’être investiguée dans le futur. Enfin, cette thèse suggère de nouvelles pistes de recherche pour l’étude raffinée des processus mnésiques associatifs au cours du prodrome de la MA. / The present thesis aims to characterize associative memory processes in normal ageing and in amnestic mild cognitive impairment (aMCI). In the first study (Chapter II), performances of younger (control group) and healthy older adults were compared using an experimental task that measures item memory, location memory, and spatial or temporal associative memory. Results indicate that heatlhy older adults performed worse than young adults in all task conditions. A significant interaction revealed a greater age-related difference regarding spatial associative memory compared to item memory. Analyses of the pattern of errors confirmed the difficulty of older adults to memorize associations with a spatial context. The analyses also revealed that despite their difficulty to memorize associations with a temporal context, older adults can use information regarding the temporal order of items at study phase in order to reconstruct temporal associations. In the second study (Chapter III), performances of healthy older adults (control group) and people with amnestic mild cognitive impairment (aMCI) were compared using the same experimental task described above. Participants from the aMCI group performed worse than healthy older adults in all task conditions except the one measuring temporal associative memory. In addition, no interactions were found, indicating that the magnitude of differences between groups was comparable between task conditions. The analysis of the pattern of errors revealed that healthy older adults can implicitly use temporal information in order to reconstruct associations with a temporal context, but not participants with aMCI. In sum, results from Study 1 suggest that associative deficit hypothesis is not universal. Results from Study 2 suggest 1) that aMCI is not characterized by an associative memory deficit when compared to healthy older adults; but 2) contrary to healthy older adults, aMCI subjects do not have the capacity to implicitly bind pieces of information. In other words, the analysis of the pattern of errors in associative memory tasks might represent a novel way to identify prodromal Alzheimer’s disease (AD) and this question needs to be investigated in future work. To conclude, the present thesis suggests directions for future research on associative memory in the prodromal phase of AD.

La mémoire épisodique permet de se souvenir d’évènements dans leur contexte spatio-temporel. Les données issues de la neuroimagerie fonctionnelle ont mis en évidence que les régions préfrontales gauche et droite sont activées lors de l’encodage et de la récupération en mémoire épisodique, et ceci même lors de tâches mnésiques relativement simples. Sur la base de ces données, il est attendu que des patients présentant une atteinte frontale devraient présenter des déficits mnésiques. Or, de tels patients ont des performances déficitaires spécifiquement lors de tâches mnésiques complexes. Cette divergence quant à l’implication du cortex préfrontal pourrait s’expliquer par le fait que les activations obtenues à partir des techniques de neuroimagerie fonctionnelle sont le reflet de changements hémodynamiques : elles ne signifient pas que les régions activées soient essentielles au fonctionnement mnésique. La technique des Stimulations Magnétiques Transcrâniennes (SMT) permet de contourner certaines de ces limites et permet d’étudier, d’une manière sécuritaire, l’implication d’une région cérébrale donnée dans une fonction cognitive. Selon les paramètres de stimulations appliquées, il est possible d’interférer ou de faciliter les processus neuronaux d’une région donnée. Après une revue de la question et des principaux enjeux théoriques (Chapitre 1), l’objectif principal de la thèse, détaillé au Chapitre 2, était d’étudier le rôle des régions préfrontales dorsolatérales (CPFDL) en encodage et en récupération épisodique selon la nature verbale ou non-verbale du matériel à traiter et ce, à l’aide des effets inhibiteurs et facilitateurs que peuvent induire les SMT. Les bases neuronales de la mémoire épisodique ont donc été étudiées chez de jeunes adultes en santé dans le cadre de deux études originales, présentées aux Chapitres 3 et 4 de la thèse. En induisant des effets d’interférence avec les SMT, la première étude de la thèse a permis de démontrer le rôle essentiel des CPFDL gauche et droit lors de la mise en jeu des processus d’encodage et de récupération de matériel verbal et non-verbal. Les données d’une seconde étude, tablant sur les effets de facilitation des SMT, ont indiqué qu’il est possible d’améliorer le fonctionnement de la mémoire épisodique lorsque des SMT sont appliquées au niveau des CPFDL gauche et droit durant l’encodage ou la récupération. Les résultats des deux études de la thèse sont analysés à la lumière des données issues d’approches complémentaires lors du Chapitre 5. / Data from neuroimaging studies show right and left prefrontal cortex (PFC) activations during episodic encoding and retrieval. However, because functional neuroimaging findings rely on metabolic/hemodynamic indices, even if activations suggest that the activated areas are involved in a cognitive task; this does not necessarily mean that the activated regions are functionally crucial to episodic memory. Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a brain stimulation technique that can transiently and safely interfere with ongoing neuronal activity in a targeted region. Depending on the stimulation parameters, it is possible to interfere with, or facilitate, neuronal activity. The first chapter of this thesis reviews current and past literature about on the prefrontal regions and its relation to episodic memory and different technique. This review lays the ground for the main objective (detailed in Chapter 2): to study the critical role of the dorsolateral PFC (DLPFC) in episodic encoding and retrieval processes, according to the nature of the material (verbal or non-verbal). Two original empirical investigations are included in this thesis. The first article (Chapter 3) highlights how the left and right DLPFC are essential for the encoding and retrieval of verbal and non-verbal information. The second article (Chapter 4) uses the potential facilitation effect of TMS for augmenting memory efficiency in young and healthy adults and actually showed that it is possible to improve the efficiency in episodic memory with TMS. These studies contribute to a better understanding of the role of the DLPFCs in episodic memory and promote TMS as a safe and efficient way to study human memory. Results of both studies are discussed in Chapter 5 in the light of data from other approaches.

Les troubles de la mémoire épisodique sont fréquents à la suite d'un traumatisme cranio-cérébral (TCC). De même, le vieillissement est caractérisé par un déclin de la mémoire épisodique. Conséquemment, l'effet synergique du vieillissement et du TCC pourrait exacerber les atteintes de la mémoire épisodique à la suite d'un TCC chez les personnes âgées. La technique des potentiels évoqués (PE) est une méthode ayant la capacité de mettre en évidence des dysfonctionnements neuronaux subtils pouvant être à l'origine de troubles de la mémoire épisodique. Jusqu'à présent, aucune étude n'a porté sur les corrélats neuronaux de la mémoire épisodique à l'aide de la méthode des potentiels évoqués, lors de l'utilisation de stratégies d'encodage par des personnes âgées ayant subi un TCC. Pour combler cette lacune, la présente thèse comporte des travaux menés sur les PE lors de l'encodage (étude 1) et de la récupération épisodique (étude 2) auprès de personnes âgées saines et ayant subi un TCC lors d'un paradigme de mémoire épisodique dans lequel le niveau d'organisation sémantique est manipulé en encodage. Les résultats comportementaux obtenus au paradigme de mémoire montrent des déficits mnésiques à la suite d'un TCC. Les résultats électrophysiologiques de l'encodage (étude 1) montrent un dysfonctionnement, chez les personnes âgées ayant subi un TCC, des bases neuronales sous-tendant les processus attentionnels et associatifs impliqués dans les stratégies mnésiques. L'altération de ces processus pourrait être attribuable à des déficits des fonctions exécutives. Les résultats suggèrent également qu'un TCC exacerbe les difficultés à auto-initier des stratégies mnésiques. Les résultats électrophysiologiques de la récupération (étude 2) suggèrent que le TCC induit une altération des mécanismes neuronaux de la familiarité et de la remémoration consciente. De plus, la présence d'un old/new effect précoce (P200, 150-300 ms) et d'un late frontal old/new effect uniquement chez le groupe témoin révèle que le TCC induit un déficit d'allocation des ressources attentionnelles et de la mémoire de travail nécessaire à la récupération. Les résultats de ces deux études permettent de décrire les effets couplés du vieillissement et du TCC sur la mémoire épisodique, et montrent que le TCC entraîne des dysfonctionnements neuronaux de l'encodage et de la récupération à l'origine des troubles de la mémoire épisodique. Ces travaux permettent d'amorcer une réflexion sur la prise en charge des patients cérébrolésés âgés et d'orienter des stratégies de récupération qui prennent en considération les sphères de la mémoire épisodique altérées.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’objectif général de cette thèse était de tester l’efficacité d’un entraînement exécutif ainsi que de tester les transferts des bénéfices de cet entraînement sur d’autres fonctions cognitives notamment la mémoire épisodique au niveau comportemental et électrophysiologique chez des adultes âgés. Pour cela, des effets test-retest ont été observés lors de la passation d’un même test de façon consécutive. Ainsi, la création de nouveaux tests pour confectionner le programme d’entraînement a été nécessaire pour ne pas avoir ces effets tests re-tests lors de la passation des pré-tests et des post-tests. Les entraînements exécutifs ont permis l’amélioration du fonctionnement exécutif mais aussi l’amélioration de la vitesse de traitement, et ces bénéfices ont permis l’annulation des effets d’âge dans le groupe entraîné sur une fonction exécutive : la mise à jour de la mémoire de travail. De plus, des effets de transfert ont été obtenus sur l’utilisation stratégique lors de l’encodage d’information en mémoire épisodique. Plus précisément, les adultes âgés entraînés utilisaient plus de stratégies d’encodages efficaces (encodage profond de type imagerie mentale ou phrase) après l’entraînement exécutif et l’utilisation de ces stratégies était plus efficace. Au niveau cérébral, l’entraînement exécutif semble engendrer des processus de spécialisation cérébrale se traduisant par une diminution de l’activité cérébrale de certaines zones cérébrales. Ce travail de thèse incite le développement de programmes d’entraînement des fonctions exécutives qui semblent permettre des effets de transfert à des tâches non entraînées et ces bénéfices semblent aussi modifier le fonctionnement cérébral, ce qui suppose un effet plus durable. Ceci confirme l’idée qu’un environnement stimulant cognitivement est en lien avec de bonnes capacités cognitives et contribue à un vieillissement réussi / The main objective of this thesis was to test the efficiency of an executive training program and the transfer effects of this program on other cognitive functions, in particular episodic memory strategies and performance. The present work was based on behavioral and electrophysiological data. Practice effects of executive tests have been first tested in young and older adults. Two tests have been practiced across ten practice sessions, and the results showed that the executive functions scores increased after practice, more for the older adults than for the younger ones. In order to develop an executive training program requiring several different tests, we have created new executive tests. The psychometric validity of these tests has been verified and confirmed. These tests have been used for our executive program. Thus, if training effects appeared following this program, they will not be due to the practice of a unique test. Eight sessions of executive stimulation with our new tests have allowed older adults increasing their executive functioning, measured by tests which were different from those employed in the training program (near transfer effects). Other cognitive functions were also improved, as processing speed and episodic memory. For the first time in the literature, far transfer effect have been found memory strategy efficiency and memory performance. More especially, the older adults trained group used more efficient memory strategies (mental imagery or making sentence with the words to be learnt) after the executive training program, and these strategies were more efficient to recall the words. Thus, the memory performance was increased in this group, in comparison the older adults group who did not participate to the training program. At a cerebral level, the executive training seems to decrease the duration of the cerebral activity for the same memory task. However, these results must to be taken with caution and require further analyses to be interpreted correctly. The results of this thesis encourages the development of training programs for executive functions which allows the transfer effects to untrained tasks. These benefits also appear to modify the brain functioning, which implies a longer lasting benefit effect. This work supports the idea that a cognitively stimulating environment is in line with higher cognitive abilities and contributes to successful aging

Les nombreuses études ayant porté sur le vieillissement cognitif ont très tôt permis de distinguer deux composantes clés de la cognition : une composante de « connaissances » définie comme l’ensemble des connaissances générales acquises tout au long de la vie, et une composante de « contrôle exécutif», défini comme l’ensemble des processus de contrôle et de régulation de l’action. Ces modèles permettent d’avancer l’idée selon laquelle le recours à ces deux composantes évolue de manière différentielle au cours de la vie. De ce fait, l’objectif de ce travail de thèse était d’examiner l’implication de ces deux composantes dans la cognition à différentes périodes de vie mais également de déterminer si l’une ou l’autre de ces composantes pouvaient jouer un rôle de protection contre le vieillissement cognitif. L’ensemble des résultats de ce travail suggère que la composante de « contrôle » serait impliquée de manière particulièrement importante dans la cognition chez les adultes âgés, et que cette même composante pourrait jouer un rôle de modération du fonctionnement cognitif au cours du vieillissement normal / Several studies of cognitive aging allow to distinguish two key components of the cognition: « knowledge » defined as the general knowledge acquired throughout the life, and the « executive control », defined as the set of operations that control and regulate cognitive performance. These models suggest that the recourse to these two components evolves in a differential way during the life. Therefore, the objective of this work was to examine the implication of these two components in the cognition at different periods of life but also to determine whether one or the other of these components could play a protective role against the cognitive aging. Results suggest mainly that « control » is more involved in the cognition in older adults, and that this component moderates age-related effect on cognitive functioning