Hämangiosarkome, maligne endotheliale Neoplasien, werden bei den Haussäugetieren am häufigsten beim Hund beobachtet und treten bei diesem vor allem in Milz und rechtem Herzohr auf. Anhand ihrer Wachstumsmuster werden sie in kapilläre, kavernöse und solide wachsende Tumoren eingeteilt (PULLEY u. STANNARD 1990, HARRY u. PALEOLOG 2003). Die Prognose kaniner Hämangiosarkome der Milz ist schlecht, wobei in der Literatur nach Splenektomie mediane Überlebenszeiten von 19-240 Tagen angegeben werden (JOHNSON et al. 1989, OGILVIE et al. 1996, SPANGLER u. KASS 1997, WOOD et al. 1998) und auch Praktiker von sehr stark variierenden Überlebenszeiten berichten. Die Eignung verschiedener Parameter (z.B. adjuvante Chemotherapie, klinisches Staging) zur prognostischen Beurteilung wurde bereits von zahlreichen Autoren untersucht (BROWN et al. 1985, SORENMO et al. 1993, WOOD et al. 1998). Studien zum eventuellen Einfluss des Wachstumsmusters auf die Variabilität der Überlebenszeiten existieren bisher jedoch nicht. Darüber hinaus können Hämangiosarkome der Milz auch diagnostisch eine Herausforderung darstellen. Dies ist zum Einen bedingt durch die hohe Anfälligkeit der Milz gegenüber einer raschen Autolyse, zum Anderen erschwert die sehr variable Histomorphologie in einigen Fällen eine sichere Diagnosestellung. Mit dem immunhistologischen Nachweis klassischer Endothelzellmarker wie von Willebrand Faktor und CD31 kann in den meisten Fällen die Diagnose gesichert werden. Besonders bei schlecht differenzierten Hämangiosarkomen, erweisen sich die genannten Marker oftmals als z. T. unzuverlässig (VON BEUST et al. 1988, GAMLEM u. NORDSTOGA 2008). Bei rein solide wachsenden Neoplasien kann der Transkriptionsfaktor Fli-1 hilfreich bei der Diagnose sein (STEIGER et al. 2003). Pro- und anti-angiogene Faktoren steuern in einem streng regulierten, stufenweise ablaufenden Prozess die Entstehung neuer Blutgefäße aus präexistenten Gefäßen – die Angiogenese (KERBEL et al. 1998, CARMELIET et al. 1998, RAK et al. 2000, JOUSSEN et al. 2003, DISTLER et al. 2003). Diese Faktoren konnten u.a. in Neoplasien und deren versorgenden Gefäßen nachgewiesen werden (RESTUCCI et al. 2002, RESTUCCI et al. 2004). Ziel der Studie ist (I) die Untersuchung der Überlebenszeiten von Hunden mit lienalen Hämangiosarkomen unter Berücksichtigung des Wachstumsmusters und weiterer Parameter, (II) wird mittels vergleichender immunhistologischer Untersuchungen die Eignung klassischer Endothelzellmarker sowie angiogener Faktoren und deren Rezeptoren zum Nachweis neoplastischer Endothelzellen überprüft. Der Vergleich des Expressionsverhaltens der genannten Marker zwischen Hämangiosarkomen und nicht-neoplastischen Endothelzellen gibt eventuell Hinweise auf die biologische Wertigkeit der Neoplasien.

Dissertation in der sich mit dem Thema der Selektiven Internen Radiotherapie auseinandergesetzt wurde. Der Titel der Doktorarbeit lautet: Langzeit-Follow-Up von Patienten mit malignen primären und sekundären Lebertumoren nach Selektiver Interner Radiotherapie, Ziel war es das Überleben der Patienten nach Selektiver Interner Radiotherapie zu untersuchen. Hierbei standen insbesondere Patienten mit hepatocellulärem Karzinom im Fokus. Interessant war, dass bei ca. 66% der Patienten mit hepatocellulärem Karzinom keine Vortherapien vor dem Verfahren durchgeführt wurden. Des Weiteren wurde auch das Ansprechen auf die Therapie näher betrachtet. Die Auswertung erfolgte mittels Vergleich von MRT Aufnahmen vor und nach der Selektiven Internen Radiotherapie.:Inhaltsverzeichnis Tabellenverzeichnis 6 Abbildungsverzeichnis 7 Abkürzungsverzeichnis 9 1 Einleitung 11 1.1 Die Selektive Interne Radiotherapie (SIRT) 11 1.1.1 Medizinhistorische Aspekte der SIRT 11 1.1.2 SIRT­Verfahren 12 1.1.2.1 Indikationen 14 1.1.2.2 Kontraindikationen 14 1.1.2.3 Erfordernisse und Vorgehen vor der Therapiedurchführung 14 1.1.2.4 Komplikationen 15 1.2 Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) 16 1.2.1 Epidemiologie in Deutschland 16 1.2.2 Risikofaktoren 16 1.2.3 Therapie 16 1.2.4 Prognose 18 1.3 Das cholangiozelluläre Karzinom (CCC) 18 1.3.1 Epidemiologie 18 1.3.2 Risikofaktoren 19 1.3.3 Therapie 19 1.3.4 Prognose 19 1.4 Das hepatisch metastasierte kolorektale Karzinom (hmCRC) 21 1.4.1 Epidemiologie 21 1.4.2 Therapie 21 1.4.3 Prognose 23 1.5 Zum Forschungsstand der SIRT beim HCC 23 1.6 REILD und Betrachtung von Leberparametern im zeitlichen Verlauf 23 1.7 Fragestellungen und Ziele der vorliegenden Studie 24 2 Material und Methoden 25 2.1 Art, Ort und Zeitraum der Studie 25 2.2 Probanden/ Stichprobe 25 2.3 Durchführung der SIRT 28 2.3.1 Berechnungsmodell für die Therapieaktivität 28 2.4 Analyseparameter 30 3 Ergebnisse 32 3.1 Deskriptive Charakterisierung der Stichprobe 32 3.1.1 Deskriptive Charakterisierung der Studienteilnehmer 32 3.1.2 Deskriptive Charakterisierung der Tumorentitäten 33 3.1.3 Deskriptive Charakterisierung von Studienteilnehmern ohne SIRT 34 3.2 Tumorgrößen und Therapieaktivitäten 35 3.3 Zeitintervall zwischen der Diagnosestellung des Lebertumors und dem Therapiebeginn 37 3.4 Ansprechen auf SIRT 38 3.5 Überleben 43 3.5.1 Todesursachen 43 3.5.2 Überlebenszeit 45 3.5.3 Einflussfaktoren auf das Überleben (Korrelationen) 48 3.5.3.1 Zusammenhang von Tumorgröße und Überleben 48 3.5.3.2 Zusammenhang von Therapieaktivität und Überleben 52 3.5.3.3 Zusammenhang zwischen SIRT und Überleben bei Studienteilnehmern mit monolobärem und bilobärem Leberbefall 54 3.6 Auswertung der Leberwerte (Leberparameter) 57 4 Diskussion 63 4.1 Deskription der Studienteilnehmer 63 4.2 Diskussion und Interpretation der eigenen Ergebnisse 63 4.2.1 Tumorgrößen und Tumoraktivitäten 63 4.2.2 Zeitintervall zwischen Diagnosestellung des Lebertumors und dem Therapiebeginn 64 4.2.3 Ansprechen auf SIRT 65 4.2.4 Auswertung der Überlebenszeiten 66 4.2.4.1 Vergleich von Studienteilnehmern mit und ohne SIRT in Bezug auf die Überlebenszeit 66 4.2.4.2 Vergleich von Studienteilnehmern mit HCC und der Gruppe „anderer hepatisch metastasierter Tumor“ bezüglich der Ansprechrate nach SIRT und der Überlebenszeit 67 4.2.4.3 Vergleich von Überlebenszeiten bei den unterschiedlichen Tumorentitäten nach SIRT 67 4.2.4.4 Diskussion der Ergebnisse von Patienten mit HCC 69 4.2.4.5 Diskussion über den Einfluss des Tumorvolumens auf die Überlebenszeit 69 4.2.4.6 Zusammenhang zwischen Therapieaktivität und Überleben 69 4.2.4.7 Mono­ oder bilobäre Leberbeteiligung bei Studienteilnehmern mit HCC 70 4.2.4.8 Nähere Betrachtung der Studienteilnehmer mit geringerem Überleben und einem Tumorvolumen >0 bis 500 ml nach SIRT 70 4.2.4.9 Auswertung der Leberparameter 71 4.3 Vergleich der Daten mit anderen Studien 72 4.3.1 SARAH­Studie 72 4.3.2 SIRveNIB­Studie 73 4.3.3 LEGACY­ Studie 74 5 Zusammenfassung 76 6 Summary 79 7 Literaturverzeichnis 83 8 Anhang (Tabelle 2­5) 103 Anlage 1: Erklärungen zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 115 Anlage 2: Erklärung über die Einhaltung der gesetzlichen Vorgaben 116

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1. Ziel Schlaganfall ist mit deutschlandweit jährlich bis zu 200.000 neuen Fällen ein weit verbreitetes Krankheitsbild. Schlaganfall führt häufig zu neurologischen Schädigungen, Pflegebedürftigkeit oder zum Tod. Das Statistische Bundesamt beziffert die Ausgaben für Schlaganfälle (Hirninfarkte, Schlaganfälle, die nicht als Blutung oder Infarkt bezeichnet werden, Subarachnoidalblutungen und intrazerebrale Blutungen) auf 5,875 Milliarden Euro im Jahr (2008). In entwickelten Ländern entfallen ca. 3% der Gesundheitsausgaben auf Schlaganfall. Vor diesem Hintergrund interessiert, welche Faktoren Sterblichkeit und Pflegebedürftigkeit nach Schlaganfall sowie die Versorgungskosten von Schlaganfallpatienten beeinflussen. Die vorliegende Analyse setzte sich zum Ziel, diese Frage anhand einer retrospektiven, empirischen Analyse von fast 13.000 hessischen Schlaganfallpatienten der Jahre 2005 bis 2007 zu beantworten. Im Einzelnen wird analysiert, (1) welche Faktoren schlechtes Outcome nach der akutstationären Versorgung beeinflussen, (2) welche Faktoren hinsichtlich akutstationärer Versorgungsqualität bzw. hinsichtlich der nachstationären Versorgung das Überleben nach Schlaganfall beeinflussen und (3) welche Aspekte die aus Sicht der Kranken- und Pflegeversicherung entstehenden Versorgungskosten von Schlaganfallpatienten determinieren. Eine retrospektive Analyse der Versorgungsrealität für hessische Schlaganfallpatienten wird unter anderem folgende Detailfragen beantworten: Welche (patientenspezifischen) Faktoren begünstigen die Umsetzung von akutstationären Qualitätsindikatoren? Welche Aspekte verkürzen oder verlängern die Zeit zwischen Schlaganfall und Krankenhausaufnahme (Prähospitalisierungszeit)? Welche Patienten werden in Krankenhäusern mit neurologischen Fachabteilungen betreut und welche Patienten erhalten Rehabilitationsmaßnahmen? Darüber hinaus wird aufgezeigt, wie die Umsetzung von Empfehlungen zur medikamentösen Sekundärprophylaxe erfolgt. 2. Forschungsstand Für Deutschland wurden bereits mehrere Studien zum Outcome nach Schlaganfall durchgeführt. In den meisten Studien wurde das Outcome drei Monate nach Krankenhausentlassung analysiert [z. B. Schneider u. a. (2009), Marquart (2009),Weimar und Diener (2003), Audebert u. a. (2006)], wobei dann die untersuchte Stichprobe aufgrund des Erfassungsaufwandes jeweils bei maximal 3.000 Patienten lag. Einige Studien bewerteten dagegen das Outcome bei Krankenhausentlassung [z. B. Heuschmann u. a. (2004)]. Diesen Studien liegen zumeist Daten aus krankenhausbasierten Registern zugrunde, die eine breite Datenbasis bieten. Wenig Aussagen gibt es dagegen zur Umsetzung der Sekundärprophylaxe nach Schlaganfall [vgl. Schneider u. a. (2009)], gar keine zu deren Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit. Verschiedene Qualitätsregister erfassen seit geraumer Zeit Qualitätsindikatoren für die akutstationäre Versorgung des Schlaganfalls. Inwieweit diese Qualitätsindikatoren jedoch Faktoren abbilden, die mittel- und/ oder langfristige Auswirkungen auf Outcome, Überlebenszeit oder Versorgungskosten haben, ist bisher nicht analysiert worden. Auch zu den Versorgungskosten des Schlaganfalls existieren aktuell nur wenige Studien, in denen eine detaillierte Darstellung von Teilkosten etwa für Pflegebedürftigkeit oder Krankhausaufenthalte aufgrund von Folgeerkrankungen fehlt. Eine Studie, in der Daten krankenhausbasierter Schlaganfallregister mit Abrechnungsdaten der Sozialversicherung verknüpft wurden, ist bisher nicht publiziert worden. 3. Vorgehensweise Die in vorliegender Analyse durchgeführte Verknüpfung der zwei genannten Datenquellen (krankenhausbasiertes Schlaganfallregister - Gesellschaft für Qualitätssicherung Hessen (GQH) und Daten eines Kostenträgers - AOK Hessen) ermöglicht neben einer externen Validierung der Daten die Auswertung von Langzeitdaten (hier: bis 2 Jahre) zu Mortalität und Kosten für eine große Stichprobe von Schlaganfallpatienten. Im Einzelnen werden folgende Fragestellungen untersucht: - Sind die zugrunde liegenden Daten valide? - Sind die hier betrachteten, bei der AOK Hessen versicherten Patienten mit den hessischen Schlaganfallpatienten vergleichbar? - Wie hoch ist die Neuerkrankungsrate bezüglich Schlaganfall? - Welche Prognose hat ein Schlaganfallpatient? - Wie teuer ist ein Schlaganfallpatient? - Welche Bedeutung hat Versorgungsqualität (Struktur- und Prozessqualität) in der akutversorgenden Einrichtung für Outcome und Überlebenszeit nach dem Schlaganfall? bzw. Sind die Indikatoren, die die Versorgungsqualität aktuell abbilden, prognoserelevant für Outcome und Überlebenszeit nach dem Schlaganfall? - Welche Kriterien beeinflussen die Prähospitalisierungszeit und die Wahl der akutversorgenden Einrichtung? - Welche Faktoren beeinflussen die Versorgungsqualität im Krankenhaus? - Wie beeinflusst die der akutstationären Versorgung folgende Versorgung (Rehabilitation, medikamentöse Sekundärprophylaxe, Integrierte Versorgung) die Prognose nach dem Schlaganfall? - Wie beeinflussen Versorgungsqualität und die der akutstationären Versorgung folgende Versorgung (Rehabilitation, medikamentöse Sekundärprophylaxe, Integrierte Versorgung) die Versorgungskosten nach dem Schlaganfall? - Welche Empfehlungen können für die Qualitätssicherung in der akutstationären Versorgung und die Nachbetreuung von Schlaganfallpatienten abgeleitet werden? Die Beantwortung der genannten Fragestellungen erfolgt unter Nutzung multivariater Regressionsmodelle zur Prognose nach dem Schlaganfall und zu den Versorgungskosten nach dem Schlaganfall. Ergänzend werden LOGIT-Modelle eingesetzt, mit deren Hilfe Faktoren ermittelt werden, die die Wahrscheinlichkeit schnell in einem Krankenhaus hoher Strukturqualität (d.h. in einem Krankenhaus mit neurologischer Fachabteilung) versorgt zu werden und die Wahrscheinlichkeit einer qualitativ hochwertigen Versorgung (gemessen in Qualitätsindikatoren) beeinflussen. Außerdem erfolgt eine detaillierte Analyse der Umsetzung medikamentöser Sekundärprophylaxe nach einem Schlaganfall oder einer Transitorischen Ischämischen Attacke (TIA). 4. Ergebnisse Die vorliegende Analyse ist geeignet, die Versorgungsrealität für Schlaganfall- und TIA-Patienten anhand einer vergleichsweise großen Teilgesamtheit dieser Patienten und über einen vergleichsweise großen Follow-Up-Zeitraum zu beschreiben und so Empfehlungen für weitergehende Analysen abzuleiten. Über ein Fünftel der hessischen Schlaganfall- und TIA-Patienten im Betrachtungszeitraum wurden im Median 556 Tage nach Schlaganfall, knapp 60% der Patienten wurden über einen Zwei-Jahreszeitraum analysiert. Im Rahmen der Analyse konnte gezeigt werden, dass die aus dem krankenhausbasierten Register stammenden Angaben zur medikamentösen Sekundärprophylaxe sich nur in geringem Ausmaß durch Abrechnungsdaten bestätigen lassen. Die Chance auf eine, gemessen an den erfassten Qualitätsindikatoren, hohe akutstationäre Versorgungsqualität ist deutlich höher, wenn die akutstationäre Versorgung in Krankenhäusern mit neurologischer Fachabteilung erfolgt. Erfolgt die Einlieferung ins Krankenhaus durch den Rettungsdienst, ist die Chance, innerhalb von drei Stunden nach dem Schlaganfall in einem solchen Krankenhaus behandelt zu werden, gegenüber Einlieferung durch einen anderen Arzt, ein anderes Krankenhaus oder Selbsteinweisung, deutlich erhöht. Fast alle von der GQH erfassten Qualitätsindikatoren haben hinsichtlich des Outcomes bei Krankenhausentlassung Prognoserelevanz. Einzelne Qualitätsindikatoren haben darüberhinaus direkten Einfluss auf die Überlebenszeit nach Schlaganfall. Innerhalb des ersten Jahres nach Schlaganfall verstirbt fast ein Fünftel der betrachteten Patienten, das sind gegenüber Menschen der gleichen Alters- und Geschlechtsgruppe mehr als dreimal so viele Todesfälle. Auf Basis der in der Analyse ermittelten Werte zur Neuerkrankungsrate bei Versicherten der AOK Hessen kann deutschlandweit von 250.000 neuen Schlaganfällen und TIAs ausgegangen werden. Bei Bewertung mit den in der Analyse ermittelten Ein-Jahres-Versorgungskosten ergeben sich für diese Patienten jährlich Kosten von 4,03 Mrd. EUR. Die Betreuung im Rahmen des hessischen Vertrags zur Integrierten Versorgung führte - das konnte die vorliegende Analyse zeigen - zu einer Verlängerung der Überlebenszeit nach Schlaganfall. Die Effekte der Integrierten Versorgung ergaben sich jedoch im Wesentlichen aus einer besseren Umsetzung der medikamentösen Sekundärprophylaxe und häufigeren rehabilitativen Maßnahmen. Aktuell gibt es insbesondere hinsichtlich der Umsetzung medikamentöser Sekundärprophylaxe Probleme an der Schnittstelle zwischen Krankenhausentlassung und der nachfolgenden Versorgung. Eine bessere Abstimmung an dieser Schnittstelle kann die Überlebenszeit nach Schlaganfall verlängern und zusätzlich zu Kosteneinsparungen (aus Sicht der Sozialversicherung) führen. Die Letalität nach Schlaganfall ist, gegenüber der Allgemeinbevölkerung, insbesondere im ersten halben Jahr nach Schlaganfall deutlich erhöht. In diesem Zeitraum entsteht auch der mit Abstand größte Teil der Versorgungskosten. Daher sollten sich Maßnahmen zur Optimierung der Sekundärprophylaxe auf diesen Zeitraum konzentrieren.

Einleitung: Die Leptospirose ist eine der weltweit bedeutendsten Zoonosen. Durch den häufig asymptomatischen oder unspezifischen Krankheitsverlauf, wird von einer hohen Dunkelziffer ausgegangen. Menschen können sich über direkten Tierkontakt oder indirekten Kontakt mit dem Urin infizierter Tiere, zum Beispiel über kontaminierte Gewässer oder Erde, anstecken. Die Infektion erfolgt dabei über den Eintritt des Erregers in Schleimhäute oder Hautwunden. Ziel der Untersuchungen: Obwohl die Überlebenszeit von Leptospiren in der Umwelt einen entscheidenden Einfluss auf das Infektionsrisiko des Menschen hat, wurden bisher nur sehr wenige Untersuchungen dazu durchgeführt. Diese konzentrierten sich dabei vor allem auf das Überleben der Erreger in Erde oder Wasser. Daher war es Ziel dieser Arbeit die Umweltstabilität eines häufig in Deutschland gefundenen Leptospirenserovars unter verschiedenen Umweltbedingungen zu untersuchen. Zusätzlich zu diesen Untersuchungen war es Ziel dieser Arbeit, durch die Veröffentlichung eines Übersichtsartikels über die Leptospirose Ärzte in Deutschland für diese häufig unerkannt bleibende Erkrankung zu sensibilisieren. Material und Methoden: Ein jahrelang an Kulturmedium adaptierter Labor- und ein erst vor 3 Jahren isolierter Feldstamm von Leptospira kirschneri Serovar Grippotyphosa wurden auf ihr Überleben in der Umwelt untersucht. Es wurde ihre Widerstandsfähigkeit gegenüber verschiedenen Umwelteinflüssen, wie z.B. Tierurin als umgebendes Medium bei verschiedenen Temperaturen oder auch der Einfluss einer Trocknung, untersucht. Nachdem die Leptospiren den Umwelteinflüssen für unterschiedliche Zeitspannen ausgesetzt waren, wurde versucht sie in EMJH-Medium wieder zu kultivieren. Während einer Inkubationszeit von mindestens 28 Tagen bei 29 °C wurden diese Kulturen wöchentlich unter dem Dunkelfeldmikroskop auf das Vorhandensein motiler Leptospiren untersucht. Zusätzlich wurde durch Kultivierungsversuche in EMJH-Medium das Überleben der Leptospiren in einem Wasserstrom mit einer definierten Fließgeschwindigkeit und ihre Verbreitung in diesem Strom mittels real-time PCR untersucht. Alle Versuche wurden im Dreifachansatz durchgeführt. Statistische Untersuchungen wurden mittels eines zweiseitigen Mann-Whitney-U Tests (Fehler 1. Art α = 0,05) durchgeführt. Ergebnisse: Die beiden untersuchten Stämme von L. grippotyphosa überlebten nicht in unverdünntem Tierurin. In verdünntem Tierurin überlebten die Stämme, je nach Temperatur und Verdünnungsmedium, zwischen 1 - 72 Stunden (Laborstamm) und 4 - 24 Stunden (Feldstamm). Beide Stämme überlebten signifikant länger bei 15 °C als bei 37 °C (p < 0,001, bzw. p = 0,041). Der Laborstamm überlebte signifikant länger in verdünntem Rindereurin (max. 72 h bei 15 °C) als in verdünntem Hundeurin (max. 4 h; p = 0,027). Im Gegensatz dazu, überlebte der Feldstamm signifikant länger in Hundeurin (max. 24 h bei 15 °C) als in Rinderurin (max. 4 h; p = 0,028). Das vollständige Trocknen auf einer festen Oberfläche war bei Temperaturen zwischen 15 °C und 37 °C für beide Stämme letal. Jedoch war, unabhängig von der untersuchten Temperatur, eine halbe Stunde vor der vollständigen Trocknung eine Kultivierung der Leptospira spp. noch möglich. In einem Wasserstrom konnten sich die Leptospiren aufgrund ihrer Eigenbewegung schneller und langsamer als die Durchschnittsgeschwindigkeit (0,01 m / s) des Wassers bewegen, überlebten jedoch die mechanischen Schäden während des Schlauchdurchflusses nicht. Schlussfolgerungen: Das Überleben von Leptospira spp. ist offensichtlich von vielen Faktoren abhängig. Eine schnelle Verdünnung nach der Ausscheidung mit dem Urin scheint dabei essentiell zu sein. Niedrigere Temperaturen sowie eine feuchte Umgebung verbessern ihre Widerstandsfähigkeit gegen schädliche Einflüsse, während Trockenheit oder mechanische Schädigung ihr Überleben nicht ermöglichen. Wegen der großen Bedeutung der leptospiralen Überlebenszeit in der Umwelt für das Infektionsrisiko von Mensch und Tier sind weitere Untersuchungen auf diesem Forschungsgebiet in der Zukunft nötig.:1. Einleitung 2. Literaturübersicht 2.1 Die Geschichte der Leptospirose 2.2 Morphologie und Übertragungswege der Erreger 2.3 Taxonomie 2.4 Haupt- und Nebenwirte 2.5 Die Erkrankung beim Menschen 2.5.1 Vorkommen 2.5.2 Klinik und Therapie 2.6 Die Erkrankung beim Tier 2.6.1 Bei Nutztieren 2.6.2 Bei Haustieren 2.6.3 Bei Wildtieren 2.7 Diagnostik 2.8 Die Umweltstabilität der Erreger 2.8.1 In Erde 2.8.2 In Wasser 2.8.3 In Urin 3. Publikationen 3.1 Publikation Nr. 1 3.2 Publikation Nr. 2 4. Diskussion und Schlussfolgerung 5. Zusammenfassung 6. Summary 7. Literaturverzeichnis 8. Danksagung / Introduction: Leptospirosis is one of the most important zoonosis worldwide. Due to the often asymptomatic or non-specific course of the disease, a high number of unreported cases is assumed. Humans can get infected through direct contact with animals or indirect contact with the urine of infected animals, for example through contaminated water or soil. The infection occurs via entry of the pathogen through mucous membranes or skin wounds. Aims of the study: Although the survival time of Leptospira spp. in the environment has a crucial influence on the human infection risk, very few studies have been carried out so far. These studies focused primarily on the survival of the pathogens in soil or water. It was therefore the aim of this study to investigate the environmental stability of a leptospiral serovar that is frequently found in Germany under different environmental conditions. In addition to these investigations, the aim of this work was to raise the awareness of physicians in Germany for this often undetected and neglected disease by publishing a review article on leptospirosis. Material and Methods: The survival in the environment of both a laboratory strain, which has been adapted to culture medium for years and a field strain, which was isolated only 3 years ago, of Leptospira kirschneri Serovar Grippotyphosa was studied. Their resistance to various environmental influences, such as animal urine as surrounding medium at different temperatures or the influence of drying, were examined. After the leptospires were exposed to these influences for various time periods, an attempt was made to cultivate them in EMJH medium. During an incubation period of at least 28 days at 29 °C, the cultures were examined weekly for the presence of motile leptospires under the darkfield microscope. In addition, the survival of the leptospires in a water stream with a defined velocity and their distribution in this stream were examined by real-time PCR and cultivation experiments in EMJH medium. All experiments were carried out in triplicate. The statistical analysis was done using a two-tailed Mann-Whitney U test (type-1-error α = 0.05). Results: Both examined strains of L. grippotyphosa did not survive in undiluted animal urine. In diluted animal urine, the strains survived between 1-72 hours (laboratory strain) and 4-24 hours (field strain), depending on the temperature and dilution medium. Both strains survived significantly longer at 15 °C than at 37 °C (p < 0.001 or p = 0.041). The laboratory strain survived significantly longer in diluted cattle urine (max. 72 h at 15 °C) than in diluted dog urine (max. 4 h) (p = 0.027) while the field strain survived significantly longer in dog urine (max. 24 h at 15 °C) than in cattle urine (max. 4 h) (p = 0.028). Complete drying on a solid surface at temperatures between 15 °C and 37 °C was lethal for both strains. However, regardless of the temperature examined, Leptospira spp. were still cultivatable half an hour before the time point of complete drying. In a water stream, leptospires were able to move faster or slower than the average velocity of the water (0.01 m / s) due to their intrinsic mobility but were not able to survive the mechanical damage caused by running water in the hose system. Conclusions: Overall, it can be concluded that the survival of Leptospira spp. depends on many factors. Rapid dilution after urine excretion appears to be essential. Lower temperatures and a humid environment improve their survival time, while drought or mechanical damage is lethal to them. Because of the great importance of leptospiral survival in the environment for the infection risk of humans and animals, further studies in this research area will be necessary in the future.:1. Einleitung 2. Literaturübersicht 2.1 Die Geschichte der Leptospirose 2.2 Morphologie und Übertragungswege der Erreger 2.3 Taxonomie 2.4 Haupt- und Nebenwirte 2.5 Die Erkrankung beim Menschen 2.5.1 Vorkommen 2.5.2 Klinik und Therapie 2.6 Die Erkrankung beim Tier 2.6.1 Bei Nutztieren 2.6.2 Bei Haustieren 2.6.3 Bei Wildtieren 2.7 Diagnostik 2.8 Die Umweltstabilität der Erreger 2.8.1 In Erde 2.8.2 In Wasser 2.8.3 In Urin 3. Publikationen 3.1 Publikation Nr. 1 3.2 Publikation Nr. 2 4. Diskussion und Schlussfolgerung 5. Zusammenfassung 6. Summary 7. Literaturverzeichnis 8. Danksagung

Über die Abluft aus Tierhaltungsanlagen emittieren große Mengen Mikroorganismen in die Umwelt und können auch in benachbarte Wohngebiete gelangen. Dort stehen sie in Verdacht, die Gesundheit der Anwohner negativ zu beeinflussen. Ziel dieses dreijährigen Forschungsprojektes war es, die Absterberaten (Tenazität) von für Tierhaltungsanlagen spezifischen Bakterien unter Außenluftbedingungen quantitativ zu bestimmen und die wichtigsten meteorologischen Parameter zu identifizieren, die einen Einfluss darauf haben. Es wurde eine spezielle Messkammer entwickelt mit deren Einsatz Absterberaten in Verbindung mit hohen Globalstrahlungswerten von deutlich über 90 % festgestellt werden konnten. Die Veröffentlichung richtet sich an Betreiber landwirtschaftlicher Tierhaltungsanlagen oder anderer Bioaerosol-emittierender Anlagen, an Gutachter im Allgemeinen oder für Ausbreitungsberechnungen im Speziellen sowie an Genehmigungsbehörden, die mit der Thematik der Bioaerosole befasst sind. Die Veröffentlichung kann aber auch für jeden allgemein Interessierten interessant sein, der sich fragt, wie lange Mikroorganismen in der Atmosphäre in einem für sie lebensfeindlichen Umfeld überleben. Redaktionsschluss: 30.10.2021

1. Ziel Schlaganfall ist mit deutschlandweit jährlich bis zu 200.000 neuen Fällen ein weit verbreitetes Krankheitsbild. Schlaganfall führt häufig zu neurologischen Schädigungen, Pflegebedürftigkeit oder zum Tod. Das Statistische Bundesamt beziffert die Ausgaben für Schlaganfälle (Hirninfarkte, Schlaganfälle, die nicht als Blutung oder Infarkt bezeichnet werden, Subarachnoidalblutungen und intrazerebrale Blutungen) auf 5,875 Milliarden Euro im Jahr (2008). In entwickelten Ländern entfallen ca. 3% der Gesundheitsausgaben auf Schlaganfall. Vor diesem Hintergrund interessiert, welche Faktoren Sterblichkeit und Pflegebedürftigkeit nach Schlaganfall sowie die Versorgungskosten von Schlaganfallpatienten beeinflussen. Die vorliegende Analyse setzte sich zum Ziel, diese Frage anhand einer retrospektiven, empirischen Analyse von fast 13.000 hessischen Schlaganfallpatienten der Jahre 2005 bis 2007 zu beantworten. Im Einzelnen wird analysiert, (1) welche Faktoren schlechtes Outcome nach der akutstationären Versorgung beeinflussen, (2) welche Faktoren hinsichtlich akutstationärer Versorgungsqualität bzw. hinsichtlich der nachstationären Versorgung das Überleben nach Schlaganfall beeinflussen und (3) welche Aspekte die aus Sicht der Kranken- und Pflegeversicherung entstehenden Versorgungskosten von Schlaganfallpatienten determinieren. Eine retrospektive Analyse der Versorgungsrealität für hessische Schlaganfallpatienten wird unter anderem folgende Detailfragen beantworten: Welche (patientenspezifischen) Faktoren begünstigen die Umsetzung von akutstationären Qualitätsindikatoren? Welche Aspekte verkürzen oder verlängern die Zeit zwischen Schlaganfall und Krankenhausaufnahme (Prähospitalisierungszeit)? Welche Patienten werden in Krankenhäusern mit neurologischen Fachabteilungen betreut und welche Patienten erhalten Rehabilitationsmaßnahmen? Darüber hinaus wird aufgezeigt, wie die Umsetzung von Empfehlungen zur medikamentösen Sekundärprophylaxe erfolgt. 2. Forschungsstand Für Deutschland wurden bereits mehrere Studien zum Outcome nach Schlaganfall durchgeführt. In den meisten Studien wurde das Outcome drei Monate nach Krankenhausentlassung analysiert [z. B. Schneider u. a. (2009), Marquart (2009),Weimar und Diener (2003), Audebert u. a. (2006)], wobei dann die untersuchte Stichprobe aufgrund des Erfassungsaufwandes jeweils bei maximal 3.000 Patienten lag. Einige Studien bewerteten dagegen das Outcome bei Krankenhausentlassung [z. B. Heuschmann u. a. (2004)]. Diesen Studien liegen zumeist Daten aus krankenhausbasierten Registern zugrunde, die eine breite Datenbasis bieten. Wenig Aussagen gibt es dagegen zur Umsetzung der Sekundärprophylaxe nach Schlaganfall [vgl. Schneider u. a. (2009)], gar keine zu deren Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit. Verschiedene Qualitätsregister erfassen seit geraumer Zeit Qualitätsindikatoren für die akutstationäre Versorgung des Schlaganfalls. Inwieweit diese Qualitätsindikatoren jedoch Faktoren abbilden, die mittel- und/ oder langfristige Auswirkungen auf Outcome, Überlebenszeit oder Versorgungskosten haben, ist bisher nicht analysiert worden. Auch zu den Versorgungskosten des Schlaganfalls existieren aktuell nur wenige Studien, in denen eine detaillierte Darstellung von Teilkosten etwa für Pflegebedürftigkeit oder Krankhausaufenthalte aufgrund von Folgeerkrankungen fehlt. Eine Studie, in der Daten krankenhausbasierter Schlaganfallregister mit Abrechnungsdaten der Sozialversicherung verknüpft wurden, ist bisher nicht publiziert worden. 3. Vorgehensweise Die in vorliegender Analyse durchgeführte Verknüpfung der zwei genannten Datenquellen (krankenhausbasiertes Schlaganfallregister - Gesellschaft für Qualitätssicherung Hessen (GQH) und Daten eines Kostenträgers - AOK Hessen) ermöglicht neben einer externen Validierung der Daten die Auswertung von Langzeitdaten (hier: bis 2 Jahre) zu Mortalität und Kosten für eine große Stichprobe von Schlaganfallpatienten. Im Einzelnen werden folgende Fragestellungen untersucht: - Sind die zugrunde liegenden Daten valide? - Sind die hier betrachteten, bei der AOK Hessen versicherten Patienten mit den hessischen Schlaganfallpatienten vergleichbar? - Wie hoch ist die Neuerkrankungsrate bezüglich Schlaganfall? - Welche Prognose hat ein Schlaganfallpatient? - Wie teuer ist ein Schlaganfallpatient? - Welche Bedeutung hat Versorgungsqualität (Struktur- und Prozessqualität) in der akutversorgenden Einrichtung für Outcome und Überlebenszeit nach dem Schlaganfall? bzw. Sind die Indikatoren, die die Versorgungsqualität aktuell abbilden, prognoserelevant für Outcome und Überlebenszeit nach dem Schlaganfall? - Welche Kriterien beeinflussen die Prähospitalisierungszeit und die Wahl der akutversorgenden Einrichtung? - Welche Faktoren beeinflussen die Versorgungsqualität im Krankenhaus? - Wie beeinflusst die der akutstationären Versorgung folgende Versorgung (Rehabilitation, medikamentöse Sekundärprophylaxe, Integrierte Versorgung) die Prognose nach dem Schlaganfall? - Wie beeinflussen Versorgungsqualität und die der akutstationären Versorgung folgende Versorgung (Rehabilitation, medikamentöse Sekundärprophylaxe, Integrierte Versorgung) die Versorgungskosten nach dem Schlaganfall? - Welche Empfehlungen können für die Qualitätssicherung in der akutstationären Versorgung und die Nachbetreuung von Schlaganfallpatienten abgeleitet werden? Die Beantwortung der genannten Fragestellungen erfolgt unter Nutzung multivariater Regressionsmodelle zur Prognose nach dem Schlaganfall und zu den Versorgungskosten nach dem Schlaganfall. Ergänzend werden LOGIT-Modelle eingesetzt, mit deren Hilfe Faktoren ermittelt werden, die die Wahrscheinlichkeit schnell in einem Krankenhaus hoher Strukturqualität (d.h. in einem Krankenhaus mit neurologischer Fachabteilung) versorgt zu werden und die Wahrscheinlichkeit einer qualitativ hochwertigen Versorgung (gemessen in Qualitätsindikatoren) beeinflussen. Außerdem erfolgt eine detaillierte Analyse der Umsetzung medikamentöser Sekundärprophylaxe nach einem Schlaganfall oder einer Transitorischen Ischämischen Attacke (TIA). 4. Ergebnisse Die vorliegende Analyse ist geeignet, die Versorgungsrealität für Schlaganfall- und TIA-Patienten anhand einer vergleichsweise großen Teilgesamtheit dieser Patienten und über einen vergleichsweise großen Follow-Up-Zeitraum zu beschreiben und so Empfehlungen für weitergehende Analysen abzuleiten. Über ein Fünftel der hessischen Schlaganfall- und TIA-Patienten im Betrachtungszeitraum wurden im Median 556 Tage nach Schlaganfall, knapp 60% der Patienten wurden über einen Zwei-Jahreszeitraum analysiert. Im Rahmen der Analyse konnte gezeigt werden, dass die aus dem krankenhausbasierten Register stammenden Angaben zur medikamentösen Sekundärprophylaxe sich nur in geringem Ausmaß durch Abrechnungsdaten bestätigen lassen. Die Chance auf eine, gemessen an den erfassten Qualitätsindikatoren, hohe akutstationäre Versorgungsqualität ist deutlich höher, wenn die akutstationäre Versorgung in Krankenhäusern mit neurologischer Fachabteilung erfolgt. Erfolgt die Einlieferung ins Krankenhaus durch den Rettungsdienst, ist die Chance, innerhalb von drei Stunden nach dem Schlaganfall in einem solchen Krankenhaus behandelt zu werden, gegenüber Einlieferung durch einen anderen Arzt, ein anderes Krankenhaus oder Selbsteinweisung, deutlich erhöht. Fast alle von der GQH erfassten Qualitätsindikatoren haben hinsichtlich des Outcomes bei Krankenhausentlassung Prognoserelevanz. Einzelne Qualitätsindikatoren haben darüberhinaus direkten Einfluss auf die Überlebenszeit nach Schlaganfall. Innerhalb des ersten Jahres nach Schlaganfall verstirbt fast ein Fünftel der betrachteten Patienten, das sind gegenüber Menschen der gleichen Alters- und Geschlechtsgruppe mehr als dreimal so viele Todesfälle. Auf Basis der in der Analyse ermittelten Werte zur Neuerkrankungsrate bei Versicherten der AOK Hessen kann deutschlandweit von 250.000 neuen Schlaganfällen und TIAs ausgegangen werden. Bei Bewertung mit den in der Analyse ermittelten Ein-Jahres-Versorgungskosten ergeben sich für diese Patienten jährlich Kosten von 4,03 Mrd. EUR. Die Betreuung im Rahmen des hessischen Vertrags zur Integrierten Versorgung führte - das konnte die vorliegende Analyse zeigen - zu einer Verlängerung der Überlebenszeit nach Schlaganfall. Die Effekte der Integrierten Versorgung ergaben sich jedoch im Wesentlichen aus einer besseren Umsetzung der medikamentösen Sekundärprophylaxe und häufigeren rehabilitativen Maßnahmen. Aktuell gibt es insbesondere hinsichtlich der Umsetzung medikamentöser Sekundärprophylaxe Probleme an der Schnittstelle zwischen Krankenhausentlassung und der nachfolgenden Versorgung. Eine bessere Abstimmung an dieser Schnittstelle kann die Überlebenszeit nach Schlaganfall verlängern und zusätzlich zu Kosteneinsparungen (aus Sicht der Sozialversicherung) führen. Die Letalität nach Schlaganfall ist, gegenüber der Allgemeinbevölkerung, insbesondere im ersten halben Jahr nach Schlaganfall deutlich erhöht. In diesem Zeitraum entsteht auch der mit Abstand größte Teil der Versorgungskosten. Daher sollten sich Maßnahmen zur Optimierung der Sekundärprophylaxe auf diesen Zeitraum konzentrieren.:1 Zielstellung 2 Stand der Forschung 2.1 Das Krankheitsbild 2.2 Versorgung des Schlaganfalls in Deutschland 2.3 Epidemiologie des Schlaganfalls 2.4 Outcome nach Schlaganfall 2.5 Kosten des Schlaganfalls 3 Perspektive/ Fragestellungen 4 Daten 4.1 Datengrundlage 4.2 Variablen 4.2.1 Übersicht 4.2.2 Bewusstseinslage 4.2.3 Risikofaktoren 4.2.4 Diagnoseklassen 4.2.5 TOAST-Klassen 4.2.6 Modifizierter Rankin-Scale und Barthel-Index 4.2.7 Qualitätsindikatoren 4.2.8 Pflegebedürftigkeit 4.2.9 Rehabilitation 4.2.10 Sekundärprophylaxe 4.2.11 Teilnahme an der Integrierten Versorgung 4.3 Plausibilisierung der Daten 4.4 Betrachtungszeitraum 5 Statistische Methoden 5.1 Kaplan-Meier-Funktion 5.2 Logit-Modelle 5.3 Accelerated Failure Time - Modelle 5.4 Cox - Modelle 5.5 Multivariate lineare Regressionsmodelle 6 Vorgehensweise 6.1 Übersicht 6.2 Betrachtete Patienten und deren Repräsentativität 6.3 Überlebenszeit nach Schlaganfall, Letalität 6.4 Versorgungskosten nach Schlaganfall 6.5 Modellierung von Einflussgrößen auf Outcome und Überlebenszeit nach Schlaganfall 6.6 Prähospitalisierungszeit und akutstationär versorgende Einrichtung 6.7 Qualitätsindikatoren 6.8 Modellierung von Einflussgrößen auf Überlebenszeit nach akutstationärer Versorgung von Schlaganfall 6.9 Umsetzung der medikamentösen Sekundärprophylaxe 6.10 Modellierung von Einflussgrößen auf Versorgungskosten nach Schlaganfall 7 Ergebnisse 7.1 Plausibilisierung der Daten 7.2 Betrachtete Patienten und deren Repräsentativität 7.3 Überlebenszeit nach Schlaganfall, Letalität 7.4 Versorgungskosten nach Schlaganfall 7.5 Modellierung von Einflussgrößen auf Outcome und Überlebenszeit nach Schlaganfall 7.5.1 Outcome 7.5.2 Einflussgrößen auf Outcome 7.5.3 Einflussgrößen auf Überlebenszeit 7.6 Prähospitalisierungszeit und akutstationär versorgende Einrichtung 7.7 Qualitätsindikatoren 7.8 Modellierung von Einflussgrößen auf Überlebenszeit nach akutstationärer Versorgung von Schlaganfall 7.9 Umsetzung der medikamentösen Sekundärprophylaxe 7.10 Modellierung von Einflussgrößen auf Versorgungskosten nach Schlaganfall 8 Diskussion 8.1 Schlussfolgerungen 8.2 Methodenkritik 8.3 Ausblick A Anhang A.1 Tabellen A.2 Abbildungen