La respiration est une activité rythmique motrice bilatéralement synchronisée présente chez le fœtus et vitale à la naissance. Au cours du développement, des interneurones dans le tronc cérébral s'organisent en réseaux qui génèrent et modulent la commande rythmique respiratoire. Ils y forment deux oscillateurs, actifs chez l'embryon et vitaux à la naissance : l'oscillateur parafacial et le complexe preBötzinger. Les mécanismes qui gouvernent l'assemblage et contraignent la fonction de ces réseaux sont étudiés dans le laboratoire avec des outils génétiques, des techniques histologiques, électrophysiologiques et d'imagerie chez la souris. Etudiant le développement du complexe preBötzinger, nous montrons que des progéniteurs neuraux exprimant le gène à homéobox Dbx1 donnent naissance aux interneurones qui constituent le cœur de l'oscillateur. Ces interneurones (i) sont glutamatergiques et nécessaires à la genèse du rythme, (ii) expriment le gène Robo3 requis pour que leurs axones croisent la ligne médiane et conditionnent la synchronisation de l'activité. Cette étude illustre et affine les liens existant entre les schémas de régionalisation du tube neural et l'émergence de modules fonctionnels en permettant de proposer une signature transcriptionnelle des neurones rythmogènes principaux de la respiration.

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Le travail réalisé dans le cadre de cette thèse vise à l'approfondissement des connaissances sur l'impact de l'environnement gestationnel sur le développement de la commande respiratoire chez le nouveau-né. La respiration est une activité rythmique et autonome. La maturation des réseaux neuronaux impliqués dans son contrôle commence au cours de la gestation et persiste pendant la période postnatale. Le contrôle respiratoire est donc particulièrement susceptible à des variations de l'environnement intra-utérin. Nous avons étudié l'effet de deux stress gestationnels chroniques distincts : l'exposition à des cannabinoïdes et l'exposition à une hypoxie prénatale. A l'aide de techniques intégrées telles que la pléthysmographie à corps entier, éléctrophysiologiques comme la préparation de tronc cérébrale isolé ou les tranches de bulbes et immunohisto- et neurochimiques, nous avons pu caractériser l'impact des stress prénataux étudiés sur la plasticité respiratoire développementale. Nous avons pu établir un rôle central de l'anandamide dans la modulation de la commande respiratoire, probablement via des mécanismes noradrénergiques. L'exposition prénatale au WIN 55,212-2 induit une hyperventilation basale chez la souris nouveau-née qui semble relever d'altérations périphériques. Elle induit également une accentuation de la réponse centrale à l'hypoxie aigue et affecte l'apparition d'irrégularités respiratoires telles que les apnées. Quant à l'hypoxie prénatale, elle induit une hyperventilation basale d'origine centrale ainsi qu'une augmentation de l'activité catécholaminergique du tronc cérébrale. / Breathing is an autonomic rhythmic activity. The maturation of the neuronal networks responsible for breathing control begins in early gestation and persists throughout the neonatal period. This renders breathing control particularly susceptible to early insults arising from the intra uterine environment. We have studied the effects of two such gestational stress factors, namely prenatal exposure to cannabinoids and to gestational hypoxia. We use a wide array of in vivo and in vitro techniques in order to characterise the effect of the adverse intra uterine environment on the development of respiratory control. These include integrated techniques such as whole body plethysmography, electrophysiological preparations (en bloc and brainstem slice recordings) as well as immunohisto- and neurochemical approaches. We show that the prenatal stress factors induce developmental respiratory plasticity. This translates as heightened basal ventilation, observed following prenatal exposure to both cannabinoids and hypoxia. Comparisons between in vivo and in vitro techniques reveal a peripheral origin for the alterations observed following prenatal exposure to cannabinoids, suggesting a perturbation of the initiation and/or integration of information from the peripheral carotid bodies. Following prenatal hypoxia, respiratory perturbations have a central origin and can thus be observed in reduced preparations such as brainstem slice recordings. Neurochemical and immunohistochemical assays also reveal alterations in the bioaminergic modulation of the respiratory rhythm generator, perhaps underpinning the observed effects on respiratory control.